pkpd及其臨床應(yīng)用課件

抗菌藥物的PK/PD理論

及其臨床應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌藥的吸收、分布和清除，這三個(gè)方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

生物利用度(F)峰濃度(Cmax)達(dá)峰時(shí)間(Tmax或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度——時(shí)間曲線下面積(AUC)ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxAUCT1/2Tmax

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時(shí)間（h）抗菌藥藥效動(dòng)力學(xué)-藥敏試驗(yàn)最小抑菌濃度(MIC)

是抗菌藥物對(duì)病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長(zhǎng)的藥物最低濃度。最小殺菌濃度(MBC)

是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，該指標(biāo)亦常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)。需要進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)。藥物敏感試驗(yàn)方法紙片瓊脂擴(kuò)散法

經(jīng)濟(jì)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)使用藥物敏感試驗(yàn)方法稀釋法：肉湯稀釋法

缺點(diǎn)：操作復(fù)雜微量稀釋法瓊脂稀釋法

自動(dòng)化儀器法MIC、MBC參數(shù)的不足

MIC和MBC反映的是抗菌藥的抗菌活性或抗菌潛能，只表明抗菌藥物在某一濃度點(diǎn)的活性，不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過程以及不同濃度抗菌藥物的抗菌過程。例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MIC也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時(shí)間。將受試菌與一定濃度的抗菌藥物一起孵育，不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以菌落對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，所繪制的曲線。通常可用1/4,1/2,1，2，4倍MIC濃度來繪制多條殺菌曲線。藥效學(xué)-殺菌曲線濃度依賴性抗菌藥物30125ForG+ForG-抗生素后效應(yīng)PAE在體內(nèi)是變化的，動(dòng)物感染模型的研究發(fā)現(xiàn)：體外PAE不能預(yù)見體內(nèi)的PAE，多數(shù)情況下，體內(nèi)的PAE長(zhǎng)于體外PAE，在白細(xì)胞存在時(shí)，氨基甙類和喹諾酮類的PAE將更長(zhǎng)；體外鏈球菌對(duì)β-內(nèi)酰胺的PAE延長(zhǎng)，而體內(nèi)未見延長(zhǎng)；體外在長(zhǎng)給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的PAE降低或消失，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果?？咕幩幮?dòng)力學(xué)參數(shù)亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(PASME)是指細(xì)菌暴露于高濃度(10×MIC)抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時(shí)間(與對(duì)照組的差)。PASME的意義與PAE相似，不同的是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥物后，繼續(xù)置于低藥物濃度(<MIC)下，觀察其再生長(zhǎng)的延遲相。PASME較之PAE更符合體內(nèi)情況亞抑濃度下可導(dǎo)致細(xì)菌慢生長(zhǎng)并有形態(tài)改變Sub-MIC的后效應(yīng)在體內(nèi)長(zhǎng)于體外?？咕幏诸怭K/PK參數(shù)藥物時(shí)間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時(shí)間依賴型（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥物的PK/PD分類時(shí)間依賴性：在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時(shí)殺菌活力不再增加濃度依賴性：藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加時(shí)間依賴性藥物T>MIC與療效020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)

內(nèi)酰胺類T>MIC%與中耳炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPPISP-PRSPH.influenzaeCraig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996Daganetalstudies內(nèi)酰胺類T>MIC%與鼻竇炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系Craig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996Gwaltney&Scheldstudies20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPH.influenzae氨基糖苷類濃度依賴性主要PK/PD參數(shù)：Cmax/MICCmax/MIC：8-12，可獲得90%以上臨床有效率。每日一次給藥提供了使血清峰濃度與MIC比值達(dá)到最大的機(jī)會(huì)，從而獲得最佳的殺菌效果和臨床療效。亞致死劑量的應(yīng)用可對(duì)病原菌施加篩選壓力，使得耐藥突變株優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)，Cmax/MIC在10：1以上可防止耐藥菌的出現(xiàn)。氨基糖苷類給藥后細(xì)菌可發(fā)生適應(yīng)性耐藥，6-16小時(shí)耐藥性最高。不應(yīng)12小時(shí)給藥一次。氨基糖苷類的毒性關(guān)鍵是藥物進(jìn)入耳腎細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，耳腎細(xì)胞攝取氨基糖苷類是一個(gè)飽和過程。每日一次有利于藥物從耳腎細(xì)胞內(nèi)排除。MSW敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選擇性增殖用藥后時(shí)間血清或組織藥物濃度MPCMIC突變選擇窗（MSW）的概念MSW是以MPC為上界，MIC為下界的濃度范圍MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小MPC臨床應(yīng)用－如何避免細(xì)菌耐藥對(duì)于氟喹諾酮藥物，濃度處于MSW的時(shí)間依次為左氧氟沙星>莫西沙星

小時(shí)抗生素血藥濃度012345616121824MPC90＝8ug/mlMIC90＝1ug/ml78抗生素血藥濃度MPC90＝2ug/ml小時(shí)MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.左氧氟沙星：血藥濃度>MSW的時(shí)間為0小時(shí)莫西沙星：血藥濃度>MSW的時(shí)間>18小時(shí)大環(huán)內(nèi)酯類時(shí)間依賴性(阿