緩釋包衣與小丸成型課件

緩釋包衣與小丸成型技術(shù)概述應(yīng)用緩釋技術(shù)獲得長(zhǎng)作用的藥物劑型的研究和實(shí)踐已有40余年歷史?？梢杂枚喾N技術(shù)制備口服緩釋和控釋制劑，而包衣技術(shù)則是最常用和最有效的方法之一。包衣技術(shù)是制劑生產(chǎn)中最古老和最常用的一種方法，迄今已有150余年歷史，長(zhǎng)期以來(lái)人們認(rèn)為包衣只是一種工藝技術(shù)，而不是科學(xué)。自1930年報(bào)道薄膜包衣并于50年代應(yīng)用于制藥工業(yè)后，人們對(duì)包衣有了新的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為它是科學(xué)與技術(shù)的結(jié)合體。隨著高分子科學(xué)的發(fā)展，新的具有各種性能的聚合物材料不斷被引用到藥劑學(xué)領(lǐng)域，新的包衣設(shè)備與技術(shù)的開發(fā)，推動(dòng)了新劑型的研究和發(fā)展。目前固體劑型包衣的目的除達(dá)到悅目、可口和改善藥物穩(wěn)定性外，更重要的是用于改善藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)以及彌補(bǔ)藥物本身存在物理化學(xué)缺陷。應(yīng)用包衣成膜技術(shù)制備緩釋和控釋新劑型則是一個(gè)重要的發(fā)展。近年一些藥劑學(xué)研究工作者對(duì)用包衣技術(shù)制備緩釋和控釋新劑型設(shè)計(jì)及生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行了量化控制的研究，科學(xué)的設(shè)計(jì)出定量化的處方和工藝過(guò)程，以確保包衣制劑特定的釋藥性能和批件的重現(xiàn)性。今后包衣技術(shù)必將演變成為有目的的改變或改善藥物的生物藥劑學(xué)行為的一門科學(xué)。一、緩釋包衣材料緩釋包衣材料都是一些高分子聚合物，大多難溶于水或不溶于水，但水可穿透；無(wú)毒、不受胃腸道內(nèi)液體的干擾，具有良好的成膜性能和機(jī)械性能。（一）醋酸纖維素本品是用棉花或木纖維以少量硫酸為催化劑，與冰醋酸和醋酸混合經(jīng)部分或全部乙?；频谩Ｒ蚍肿又兴Y(jié)合酸量的不同，有一醋酸纖維素、二醋酸纖維素和三醋酸纖維素之分。結(jié)合酸量的多少，會(huì)影響包衣膜的釋藥性能。一醋酸纖維素和二醋酸纖維素常供藥用，緩釋和控釋包衣材料則多用后者。緩釋和控釋制劑所用的二醋酸纖維素的平均相對(duì)分子質(zhì)量(Mav)約為50000，為白色疏松小粒、條狀物或片狀粉末，無(wú)毒，不溶于水、乙醇、酸、堿溶液；溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯和二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑，溶液具好的成膜性能。（二）乙基纖維素本品是用紙漿或棉纖維經(jīng)堿處理所得堿纖維，再用氯乙烷進(jìn)行乙基化而制得。藥用乙基纖維素產(chǎn)品約有7cP（1cP=10-9Pa?s

）、10、20、45和100cP等黏度規(guī)格。乙基纖維素耐堿和鹽溶液，但不耐酸。在陽(yáng)光下易發(fā)生氧化降解，宜貯藏在避光的密閉容器內(nèi)。乙基纖維素可以作為片劑的粘合劑、緩釋骨架材料并廣泛用作薄膜包衣材料。由于乙基纖維素單獨(dú)包衣時(shí)，形成的衣膜滲透性較差，往往與一些水溶性的成膜材料如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、滲透型丙烯酸樹脂等混合應(yīng)用，以獲得適宜釋藥性能的包衣膜。2.甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物國(guó)產(chǎn)品有腸溶型II號(hào)及III號(hào)丙烯酸樹脂兩種，分別相當(dāng)于國(guó)外商品EudragitL100和EudragitS100。兩者混合使用，需提高介質(zhì)的pH值才能溶解。利用這種性質(zhì)可制成結(jié)腸靶向給藥的包衣制劑。3.丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物商品EudragitRL100和EudragitRS100屬此類共聚物。4.丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物商品名為EudragitNE30D。二、包衣膜的處方組成包衣材料不可能單獨(dú)包衣，形成具有一定滲透性和機(jī)械性能的衣膜。包衣材料必須用最適包衣處方配成包衣液，采用一定的工藝包衣，才能形成具有緩控釋作用及釋藥重現(xiàn)性的連續(xù)、均一的膜。衣膜大多是含有樹種組分的混合物。其包衣處方的組成除包衣材料乙基纖維素外，尚含增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯、致孔劑PEG6000等。包衣材料一般都是配成溶液或制成液體分散體使用，處方一般應(yīng)含有如下基本組成：包衣成膜材料、增塑劑和溶劑（或分散介質(zhì)），有時(shí)尚需加致孔劑、著色劑、抗粘劑和粘合劑、避光劑等。（一）溶劑或分散介質(zhì)聚合物的溶解過(guò)程比起小分子物質(zhì)的溶解要復(fù)雜得多，也要緩慢得多，一般需要要一夜、幾天、甚至幾個(gè)星期。為此80年代后以水為分散介質(zhì)的包衣方法受到重視和廣泛的研究，發(fā)展迅速，給包衣工藝帶來(lái)了一場(chǎng)新的技術(shù)革命，被譽(yù)為包衣工藝的第三個(gè)里程碑。乙基纖維素水分散體：1）Aquacoat是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)水性膠態(tài)分散體，收載于USP中，為乙基纖維素（N型，10cP）的偽膠乳，是用直接乳化-溶劑蒸發(fā)方法制備。含25%（g/g）乙基纖維素，總固體含量約30%，內(nèi)含相當(dāng)于乙基纖維素重量2.7%的十二烷基硫酸鈉和5%十六醇作穩(wěn)定劑，有時(shí)還可加少量消泡劑和抗菌劑，用時(shí)尚需加增塑劑如癸二酸二丁酯等。表面活性劑的作用是降低聚合物溶液與水相間的界面張力并防止貯存時(shí)分散的聚合物粒子的凝聚和結(jié)塊。十六醇起輔助乳化劑的作用，同時(shí)對(duì)乙基纖維素可起增塑作用。此水分散體中乙基纖維素分散粒子大小為0.1-0.3μm。用該分散體包衣可制得釋藥效果滿意的緩釋制劑，表面活性劑的選擇十分重要，因?yàn)樗苯佑绊懩さ男纬珊湍さ臐B透性或其它性質(zhì)。2）蘇麗絲除含乙基纖維素外，還含有穩(wěn)定劑油酸、增塑劑癸二酸二丁酯、氨水，有時(shí)尚含有抗粘劑輕質(zhì)硅膠，應(yīng)用時(shí)可用純水稀釋至8%-15%，低速攪拌15分鐘后即可包衣，為保持其均勻的分散狀態(tài)，在包衣全過(guò)程中應(yīng)始終不停的攪拌。目前有三種型號(hào)：蘇麗絲（E-7-7050）稱普通型或標(biāo)準(zhǔn)型；蘇麗絲X（EA-7100）和蘇麗絲XM（E-7-7060）。（二）增塑劑及其選擇原則多數(shù)包衣材料很少能單獨(dú)使用滿足制劑包衣的要求，單獨(dú)應(yīng)用成膜困難而且形成的薄膜包衣往往機(jī)械性能差，較脆易斷裂，不能獲得具良好緩釋或控釋性能的包衣膜。為改進(jìn)衣膜的質(zhì)量，常在包衣處方中添加增塑劑，以提高包衣材料的成膜能力，增加衣膜的柔韌性和強(qiáng)度，改善衣膜對(duì)底物的黏附狀態(tài)，甚至可利用不同性質(zhì)的增塑劑，例如水溶性的、水中難溶或水中不溶的增塑劑來(lái)調(diào)節(jié)包衣膜的釋藥速率。（四）抗粘劑包衣操作時(shí)特別是以有機(jī)溶劑制成的包衣液包制小丸劑、顆粒劑時(shí)，粒子往往易于粘連結(jié)塊，包衣操作困難，耗時(shí)長(zhǎng)，影響成品的外觀、收率以及緩釋或控釋效果?？稍诎乱褐屑尤肷倭炕?、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦等?？拐硠┑挠昧恳话銥榘乱后w積的1%-3%。（五）其他例如EC水膠乳包衣液中加表面活性劑十二烷基硫酸鈉為穩(wěn)定劑。消泡劑常用二甲基硅油。緩釋包衣的形成和影響衣膜性質(zhì)的因素

一、緩釋包衣方法用流化床包衣時(shí)影響包衣膜性質(zhì)的關(guān)鍵因素除聚合物的用量外，主要是包衣溫度和噴槍的壓力，此法是一種很有效的緩釋包衣方法。用空氣懸浮流化床包衣，則可在包衣完成后，再進(jìn)行包衣后的硫化處理，即將流化床溫度升高，使包衣制劑在高于包衣操作溫度的條件下再硫化一定時(shí)間，即能獲得具緩釋作用的包衣，而不經(jīng)硫化的包衣釋藥則非?？?。例如硫化溫度一般高于包衣聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度5℃。硫化溫度和硫化時(shí)間是影響緩釋衣膜性質(zhì)的關(guān)鍵因素。至于硫化操作所需溫度和時(shí)間則取決于聚合物的性質(zhì)和包衣處方。硫化時(shí)包衣制劑間的粘連是個(gè)棘手的問(wèn)題，據(jù)報(bào)道可用其他合適聚合物如羥丙基纖維素在緩釋包衣外再包上一層外層衣膜即可克服粘連，還可促進(jìn)硫化作用。三影響包衣膜形成及衣膜性質(zhì)的因素

㈠處方因素1.

溶劑或分散介質(zhì)的影響同一聚合物因所用有機(jī)溶劑的種類和性質(zhì)不同，形成的包衣膜在性能上亦有差異。不同有機(jī)溶劑因蒸發(fā)潛熱不同，在同一溫度下有顯然不同的蒸發(fā)速率，此外，由于溶劑-聚合物的相互作用控制了聚合物的膨脹程度和鏈松弛延伸的程度，會(huì)嚴(yán)重影響膜的質(zhì)量，從而影響膜的滲透性。

2.

增塑劑的影響一般增塑劑的常用濃度相當(dāng)于聚合物重量的15%-30%。對(duì)特定包衣溶液或分散體中的最適用量，則必須經(jīng)過(guò)細(xì)致的實(shí)驗(yàn)才能確定。用不同類型的增塑劑配制同一聚合物包衣溶液能分別制成具不同釋藥速率的包衣制劑。有人認(rèn)為水溶性增塑劑在濃度較低時(shí)起增塑作用，而在較高濃度時(shí)尚起致孔劑的作用。

㈡包衣方法和制備工藝的影響

1.

包衣方法的影響相同處方組成的包衣液或分散系統(tǒng)用不同方法制備同一藥物的包衣制劑，結(jié)果可能獲得不同釋藥性能的緩釋制劑。用含25%PEG8000的硅酮彈性體分散系統(tǒng)為包衣液，分別采用空氣懸浮包衣法和鍋包法對(duì)氯化鉀片包衣，兩種包衣法制得的包衣膜經(jīng)電鏡掃描顯微照相表明，鍋滾動(dòng)包衣法在片劑上形成連續(xù)而緊密結(jié)構(gòu)的薄膜包衣，而空氣懸浮包衣形成的膜為多孔分層結(jié)構(gòu)，外表成顆粒狀，故此衣膜對(duì)藥物有較高的滲透。

1.

包衣工藝過(guò)程的影響空氣懸浮流床包衣法是制備緩釋包衣制劑最常用的方法。影響包衣膜性質(zhì)的工藝因素主要是：