培美曲塞介紹課件

培美曲塞介紹1概述

一二臨床研究

三臨床使用

2培美曲塞發(fā)展歷程2004年2月，美國FDA批準(zhǔn)，培美曲塞首個(gè)適應(yīng)癥聯(lián)合順鉑治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤（MPM）的治療。2004年8月，美國FDA批準(zhǔn)，培美曲塞第二個(gè)適應(yīng)癥——非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的二線治療。2008年9月，美國FDA和歐盟批準(zhǔn)培美曲塞對(duì)非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。2009年，美國FDA批準(zhǔn)和歐盟批準(zhǔn)培美曲塞對(duì)非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的維持治療。培美曲塞作用機(jī)理培美曲塞通過對(duì)3個(gè)關(guān)鍵酶活性進(jìn)行多靶點(diǎn)抑制，使得嘌呤和嘧啶生物合成減少，干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。與5-Fu/甲酰四氫葉酸相似與雷替曲塞相似與甲氨蝶呤（MTX）相似獨(dú)特的作用機(jī)理捷佰立?抑制捷佰立?抑制捷佰立?抑制胸苷酸合成酶二氫葉酸還原酶甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶捷佰立?抑制嘧啶合成捷佰立?抑制DNA合成捷佰立?抑制捷佰立?抑制嘌呤合成DNA,RNA合成5培美曲塞作用機(jī)理FPGS——葉酰多谷氨酸合成酶IMP——次黃嘌呤核苷AMP——一磷酸腺苷GMP——一磷酸鳥苷TS——胸苷酸合成酶DHFR——二氫葉酸還原酶GARFT——甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶ShihC,ChenVJ,GossettLS,etal.LY231514,apyrrolo[2,3-d]pyrimidine-baseantifolatethatinhibitsmultiplefolate-requiringenzymes[J].CancerRes,1997,57(6)1116-1123細(xì)胞膜DHFR還原型葉酸載體（RFC）培美曲塞-GIUndUMP+FPGSTSGARFT5,10-CH2-FH410-CHO-FH4IMPRNA&DNAPRPP+Gln磷酸核糖焦磷酸dTMPDNA合成FH2FH4AMPGMP培美曲塞培美曲塞作用機(jī)理示意圖6培美曲塞作用特性TS胸苷酸合成酶DHFR二氫葉酸還原酶特性1—疊加協(xié)同作用GARFT甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶7培美曲塞作用特性多谷氨酸化過程發(fā)生在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在正常組織濃度中水平很低所以培美曲塞抗葉酸代謝的活性具有一定腫瘤特異性。培美曲塞與其它抗葉酸代謝藥沒有交叉耐藥，多靶點(diǎn)作用而不易產(chǎn)生耐藥性。特性3—抑瘤特異性、不易耐藥9概述

一二臨床研究

三臨床使用

10非小細(xì)胞肺癌11培美曲塞一線治療NSCLC的Ⅲ期臨床研究ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.1725例初始治療NSCLCⅢB、Ⅳ患者，ECOGPS:0～1試驗(yàn)組862例對(duì)照組863例隨機(jī)分組培美曲塞500mg/m2d1，順鉑75mg/m2，d1吉西他濱1250mg/m2,d1d8，順鉑75mg/m2，d1試驗(yàn)設(shè)計(jì)：前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、非劣效、多中心臨床研究試驗(yàn)地區(qū)：26個(gè)國家，177個(gè)醫(yī)療單位入組時(shí)間：2004.07-2005.12給藥周期：每3周為一周期，共六周期。兩組均合并使用葉酸、維生素B12、地塞米松。JMDB研究13Studyefficacy－Results比較項(xiàng)目PC方案（n＝862）GC方案（n＝863）結(jié)果比較中位總生存期10.3月10.3月兩組無差別無進(jìn)展生存期4.8月5.1月12個(gè)月生存率43.5％41.9％24個(gè)月生存率18.9％14.0％有效率30.6％28.2％JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s306培美曲塞一線治療NSCLC的Ⅲ期臨床研究顯著延長非鱗癌患者生存期非鱗癌PC方案n=618GC方案n=634結(jié)果比較MedianOS/月11.010.1p=0.011MedianPFS/月5.264.96緩解率（RR）/%28.622.2培美曲塞順鉑（PC）和吉西他濱順鉑（GC）一線治療晚期NSCLC的總生存期相似，PC方案在治療非鱗癌生存期有優(yōu)勢(shì)（p=0.011）。ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.Studyefficacy－Results15非鱗癌亞組生存曲線腺癌大細(xì)胞癌ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.17更低血液學(xué)毒性Studysafety－Results18內(nèi)部資料注意保密基線水平分析19內(nèi)部資料注意保密培美曲塞國際臨床研究1、ScagliottiG,TheOncologist.2009,P253-63.2、NasserHanna,JournalofClinicalOncology,.2004,P1589-97.3、TudorCiuleanu,Lancet.2009,P1430-40.安全性培美曲塞在不同組織學(xué)類型的肺癌患者中，沒有出現(xiàn)安全性方面的差異。比吉西他濱、多西他賽毒性更小，安全性更高3/4級(jí)化療毒性乳腺癌編號(hào)時(shí)間試驗(yàn)類型患者類型/例數(shù)治療方案療效12011Ⅱ期進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌37例（35例可評(píng)價(jià)）培美曲塞RR26%(1CR,8PR),SD14%,中位PFS4.1月，OS18.9月22011Ⅱ期早期乳腺癌257例AP-D組：阿霉素+培美曲塞+多西他賽AC-D組：阿霉素+環(huán)磷酰胺+多西他賽AP-D組：pCR16.5%,臨床緩解率59.5%AC-D組：pCR20.2%，臨床緩解率68.1%32010Ⅱ期轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展性乳腺癌73例A組：培美曲塞+吉西他濱（21天）B組：培美曲塞+吉西他濱（14天）A組和B組：RR23.8%和19.2%；中位OS16.2月和13.4月42007Ⅱ期局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌50例培美曲塞+卡鉑PR27(54%),RR54%,中位緩解持續(xù)時(shí)間11.1月，TTP10.3月52001Ⅱ期局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展期乳腺癌38例培美曲塞RR28%(CR1，PR9),中位OS13月，腫瘤緩解持續(xù)時(shí)間8月62010Ⅱ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌16例（14例可評(píng)價(jià)）培美曲塞+吉西他濱CR0，PR0，SD7，PD6,1未知本研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)無臨床療效72007Ⅱ期進(jìn)展期或局部復(fù)發(fā)乳腺癌92例培美曲塞600mg/m2，P600組47例培美曲塞900mg/m2，P900組45例RR17%和15.6%，SD50%和50%，中位PFS4.2月和4.1月，TTP4.2月和4.6月82005Ⅱ期進(jìn)展期乳腺癌80例培美曲塞RR36%,中位TTP2.9月，OS8.2月92005Ⅱ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌59例培美曲塞+吉西他濱PR14(24%),SD9(15%),中位緩解持續(xù)時(shí)間8.3月,OS10.3月，TTP3.7月，1年生存率49%，102003Ⅱ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌77例（可評(píng)價(jià)72例）培美曲塞CR3，PR12，RR21%,中位緩解持續(xù)時(shí)間5.5月，OS10.7月112009Ⅱ期進(jìn)展期乳腺癌79例培美曲塞+阿霉素CR2(2.5%),PR42(53.2%),SD24(30.4%),PD7(8.9%),4(5.1%)未知，RR55.7%,中位TTP8.8月，2年生存率61.7%122006Ⅱ期進(jìn)展期乳腺癌61例培美曲塞PR19(31.1%)、SD34(55.7%)、PD6（9.8%），未知2（3.3%）23內(nèi)部資料注意保密腫瘤緩解率培美曲塞單藥治療的RR為26%，CBR為40%。Studyefficacy－Results25內(nèi)部資料注意保密生存曲線患者的中位PFS是4.1個(gè)月，中位OS18.9個(gè)月。MedianPFSMedianOSStudyefficacy－Results26內(nèi)部資料注意保密治療多種腫瘤疾病作者治療方案病例有效率中位生存期主要不良反應(yīng)及毒性頭頸部癌PivotX,2001培美曲塞35例SD=44.1%5.6月貧血、中性粒細(xì)胞減少胃癌KimYH，Ⅱ期2008培美曲塞/順鉑50例RR=26%6.6月49%中性粒細(xì)胞減少、厭食10%、毒性可耐受胰腺癌SeitzJF,Ⅱ期2004吉西他濱/培美曲塞一年生存率29%6.5月中性粒細(xì)胞減少、毒性可耐受腸癌AtkinsJN,Ⅱ期，2005培美曲塞/奧沙利鉑54例RR=29.6%12.3月中性粒細(xì)胞減少、血小板減少%膀胱癌Paz2AresL,Ⅱ期，1998培美曲塞31例RR=30%11個(gè)月中性粒細(xì)胞減少、貧血宮頸癌GoedhalsL,Ⅱ期，2006培美曲塞35例PR=18%SD=71%15.2月中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少29權(quán)威指南推薦歐洲呼吸學(xué)會(huì)和歐洲胸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)惡性胸膜間皮瘤診療指南

非小細(xì)胞肺癌膀胱癌卵巢癌宮頸癌30內(nèi)部資料注意保密概述

一二臨床研究

三臨床使用31培美曲塞的早期Ⅰ臨床研究:該臨床研究表明:最大耐受劑量（MTD）是培美曲塞600mg/m2，順鉑100mg/m2，培美曲塞劑量限制性毒性主要是白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、延遲性疲勞。推薦用法用量—21天方案捷佰立（第一天）500mg/m2，用0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至100毫升，10分鐘以上靜脈滴注，21天為一周期。30分鐘后順鉑（第一天）75mg/m2，按其標(biāo)準(zhǔn)滴注，21天為一周期葉酸350ug-1000ug/次（最常用劑量是400ug），首次捷佰立給藥前7天開始口服（至少服用5次日用劑量），服用整個(gè)治療周期，每日一次，至末次捷佰立給藥后21天停服。維生素B121000ug/次，首次捷佰立給藥前7天內(nèi)肌肉注射一次；以后每3個(gè)周期（9個(gè)星期）肌注一次，可與捷佰立用藥在同一天進(jìn)行。地塞米松4mg/次或相近劑量，每日2次，捷佰立用藥前日、當(dāng)日和次日，連服三天，以防皮疹。總共化療4-6個(gè)周期33補(bǔ)充葉酸和維生素B12意義意義

1、控制毒副反應(yīng)

2、提高患者耐受性

3、提高治療依從補(bǔ)充葉酸和維生素B121、血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)增加與同型半胱氨酸的高濃度相關(guān)2、葉酸和維生素B12可降低同型半胱氨酸的濃度34有效控制毒副反應(yīng)毒性反應(yīng)培美曲塞+順鉑足量補(bǔ)充（n=168）/%部分或未補(bǔ)充（n=58）/%血液學(xué)毒性血紅蛋白減少4.26.9白細(xì)胞減少14.925.9中性粒細(xì)胞減少23.241.4血小板減少5.46.9非血液學(xué)毒性惡心11.922.4嘔吐10.720.7腹瀉3.66.9口腔炎3.06.9厭食1.25.2中性粒細(xì)胞減少引起的發(fā)熱0.65.2皮疹0.63.4VogelzangNJ,RusthovenJJ,SymanowskiJ,etal.PhaseIIIstudyofpem