北京科技研發(fā)管理中心及產(chǎn)品研發(fā)進展簡介

北京科技研發(fā)管理中心及產(chǎn)品研發(fā)進展簡介2014年9月25日第一頁，共五十七頁。主要內(nèi)容一、科技研發(fā)管理中心簡介二、新藥項目介紹三、國際級創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺的構(gòu)建四、制劑國際化以及美國FDA的ANDA第二頁，共五十七頁。一、科技研發(fā)管理中心簡介1.研發(fā)戰(zhàn)略、目標

（1）科技創(chuàng)新戰(zhàn)略：大研發(fā)、大健康、大品種；

（2）目標：建立適應(yīng)企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的完善的產(chǎn)品線（3）研發(fā)模式：對外委托研發(fā)和聯(lián)合研發(fā)為主，同時通過引進、參股、控股獲得優(yōu)勢品種或企業(yè)。

（4）策略：全面整合專家、研發(fā)機構(gòu)、注冊資源；

鞏固中藥領(lǐng)域的優(yōu)勢，積極發(fā)展化學藥、食品保健食品，適時介入生物技術(shù)藥領(lǐng)域。第三頁，共五十七頁。一、科技研發(fā)管理中心簡介2.組織架構(gòu)第四頁，共五十七頁。二、新藥項目介紹1.大株紅景天片2.氨氯地平阿托伐他汀鈣片3.伊魯替尼原料及膠囊4.色瑞替尼原料及膠囊5.帕泊希力原料及片 6.阿普斯特原料及片7.索非布韋原料及膠囊8.維格列汀原料及維格列汀二甲雙胍片第五頁，共五十七頁。9.銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液10.羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A11.穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿第六頁，共五十七頁。項目名稱:大株紅景天片

獨家品種、處方藥項目階段:已獲生產(chǎn)批文適應(yīng)癥:活血化瘀，通脈止痛。用于心血瘀阻引起的冠心病、心絞痛。大株紅景天片項目簡介第七頁，共五十七頁。大株紅景天注射液（銷售7個億）；口服制劑在治療冠心病心絞痛顯效率為85%，能減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，改善心電圖缺血。口服制劑治療慢性腦供血不足總有效率為92%。心腦同治大株紅景天片產(chǎn)品特點；第八頁，共五十七頁。大株紅景天片市場分析心腦血管疾病是嚴重威脅人類身體健康的一類疾病，有世界第一大病種之稱。2008年至2011年我國心腦血管口服中成藥在市場中所占的比例在四成左右。銷售過5億的心腦血管口服藥比比皆是，如復方丹參滴丸、歩長腦心通、地奧心血康膠囊等。第九頁，共五十七頁。氨氯地平阿托伐他汀鈣片項目簡介項目名稱:氨氯地平阿托伐他汀鈣片適應(yīng)癥:高血壓、慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛（或稱變異性心絞痛）、各種家族性或非家族性血脂異常。第十頁，共五十七頁。氨氯地平阿托伐他汀鈣片立題依據(jù)估計有6000萬的患者被診斷有這兩種高發(fā)因素，只有不到10%的患者同時使用降壓及降脂藥。汀類藥物可以降低心腦血管病人的死亡率。據(jù)估計，有55%的高血壓患者患有高血脂，43%的高血脂患者患有高血壓。方便服藥，大大提高了患者的服藥順應(yīng)性。第十一頁，共五十七頁。氨氯地平阿托伐他汀鈣片注冊狀況六類化藥研發(fā)進度中排名第一位。第十二頁，共五十七頁。氨氯地平阿托伐他汀鈣片市場前景“地平”類藥物是最常用的降血壓藥物，2013年市場規(guī)模達到188億元，其中市場規(guī)模在10億以上的品牌有4家。輝瑞的阿托伐他汀上市以來，總計銷售額超過1000億美元，最高峰的時候年銷售額曾經(jīng)達到128.86億美元。。2013年，阿托伐他汀在中國的銷售高達45.39億元，相比2012年增長34.29%。第十三頁，共五十七頁。獲得FDA突破性療法認定（應(yīng)對現(xiàn)有危急和未滿足醫(yī)療需求）；國外銷售額為17.01億美元。伊魯替尼（ibrutinib）是harmacyclics/Johnson&Johnson共同開發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑。用于治療套細胞淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病。伊魯替尼原料及膠囊產(chǎn)品特點第十四頁，共五十七頁。淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。套細胞淋巴瘤（MCL）占全部NHL的4-6%。預后差，是淋巴瘤中長期存活率最低的一種，中位存活期僅3-5年。MCL對治療反應(yīng)較差，目前尚無標準的、有效治愈方案。產(chǎn)品特點伊魯替尼原料及膠囊第十五頁，共五十七頁。慢性淋巴細胞白血?。–LL）到目前還沒有一種治療方法能夠治愈該病或者能夠提高總體生存期。采用現(xiàn)代治療方案，緩解率能達到95%，持續(xù)緩解達4-5年。手段主要為化療，單克隆抗體免疫療法、骨髓移植和一些新靶點藥物如伊魯替尼。產(chǎn)品特點伊魯替尼原料及膠囊第十六頁，共五十七頁。伊魯替尼中位緩解持續(xù)時間為17.5個月。其聯(lián)合治療整體應(yīng)答率高達71％，并且26個月后約有75％患者仍處于無進展狀況，很少有新藥能夠獲得如此成功。伊魯替尼是一種口服藥物，每天一次，副作用并不嚴重，但療效優(yōu)于以往的聯(lián)合化療方案，是迄今治療套細胞淋巴瘤的最重要的突破。產(chǎn)品特點伊魯替尼原料及膠囊第十七頁，共五十七頁。獲得FDA突破性療法認定。在所有癌癥中，肺癌死亡率最高。肺癌主要分為兩類：非小細胞肺癌（85%）和小細胞肺癌（15%）。非小細胞肺癌的治療要根據(jù)肺癌的臨床分期來進行。III期能做手術(shù)或不能手術(shù)化放療聯(lián)合治療者5年生存率15-30%，而單純放療則為5-9%。有四種分子靶向藥物被批準用于治療肺癌：吉非替尼、厄洛替尼、貝伐珠單抗和克唑替尼。產(chǎn)品特點色瑞替尼原料及膠囊第十八頁，共五十七頁。個體化、基因型導向治療是轉(zhuǎn)移性NSCLC的基本治療原則。EGFR、ALK基因的酪氨酸激酶的小分子抑制物（TKI）臨床療效顯著、毒性較小，已取代細胞毒化學藥物治療成為一線治療方法。產(chǎn)品特點色瑞替尼原料及膠囊分析師預測ceritinib年銷售額在為4.23億美元。市場預測第十九頁，共五十七頁。上市情況輝瑞原研，是一種口服的細胞周期蛋白依賴性激酶4、6（CDK4/6）的抑制物，獲得FDA”突破性藥物”資格，。項目簡介帕泊希力原料及片第二十頁，共五十七頁。1.適應(yīng)癥用藥現(xiàn)狀分析乳腺癌女性排名第一的常見惡性腫瘤。

來曲唑聯(lián)合用藥比單藥顯著延長ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位無進展生存期，聯(lián)合用藥為20.2個月，來曲唑單藥單藥為10.2個月。產(chǎn)品特點帕泊希力原料及片

根據(jù)分析師預測其銷售峰值在10億至60億美元，2020年銷售額為20億美元。市場預測第二十一頁，共五十七頁。上市情況FDA批準Celgene的Otezla(apremilast)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。是FDA批準的首個PDE4抑制劑，臨床開發(fā)類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎等多個適應(yīng)癥。項目簡介阿普斯特原料及片第二十二頁，共五十七頁。1.適應(yīng)癥用藥現(xiàn)狀分析PsA在中國患者中并非少見，且多數(shù)患者處于漏診狀態(tài)。2.臨床研究接受apremilast的患者病情獲顯著改善。藥物耐受性有所提高。產(chǎn)品特點阿普斯特原料及片第二十三頁，共五十七頁。阿普斯特是一個全新作用機制的口服抗風濕藥物，與目前臨床常用的anti-TNF單抗有區(qū)別，國外年銷售額為12.19億美元。目前銀屑病性關(guān)節(jié)炎市場上的藥物一般是抗TNF類藥物，例如艾博維生產(chǎn)的Humira，這種藥物具有很大的副作用會導致患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。擴大阿普斯特的適用人群，其銷售額預計最高將達到20億美元。市場預測阿普斯特原料及片第二十四頁，共五十七頁。1、由Pharmasset公司研制后被吉利德以110億美元收購。2、重磅炸彈藥物，是全球首個純口服抗丙肝藥物，也是近年罕見的具備超級重磅炸彈潛力的小分子，獲得FDA授予的優(yōu)先審查資格及突破性療法認定。全球銷售額為73.52億美元。3、合成難度大，有技術(shù)壁壘項目簡介索非布韋原料及片第二十五頁，共五十七頁。聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林一直是慢性丙肝的標準治療方案。標準治療方案往往引發(fā)很多副作用。

標志著HCV治療領(lǐng)域的突破。不會讓另五個基因型逍遙法外。而且蛋白酶抑制劑能促使抗藥性的產(chǎn)生。索非布韋的上市，只需口服用藥，并且擁有高治愈率，為丙肝患者帶來新的希望。產(chǎn)品特點索非布韋原料及片第二十六頁，共五十七頁。索非布韋是全球首個純口服抗丙肝藥物。全球銷售額為73.52億美元。中國擁有世界上最多的慢性丙型病毒性肝炎（HCV）感染者，大約有4000萬。2009年報告的發(fā)病人數(shù)是2001年的10.56倍。由丙肝所造成的疾病負擔和死亡人數(shù)正成倍增長。慢性丙肝是我國肝硬化和肝癌的主要原因之一。市場前景索非布韋原料及片第二十七頁，共五十七頁。上市情況單方：維格列汀片諾華的佳維樂(維格列汀片)在2007年獲歐盟批準。佳維樂是同類藥物中唯一能與其他降糖藥廣泛聯(lián)合使用的藥物。佳維樂作為全新的DPP-IV抑制劑獲得了批準。復方：維格列汀二甲雙胍片項目簡介維格列汀原料及維格列汀二甲雙胍片第二十八頁，共五十七頁。1.適應(yīng)癥用藥現(xiàn)狀分析糖尿病是一種困擾全球的慢性病，目前全世界約有2.3億病人，估計到2025年糖尿病病人數(shù)目將增加到3億。II型糖尿病多在35～40歲之后發(fā)病，占糖尿病病人90％以上。全球用藥人群廣泛，有巨大的市場。2.臨床研究①二甲雙胍有效性二甲雙胍已經(jīng)上市超過40年，被認為是治療T2DM的首選藥物。產(chǎn)品特點維格列汀原料及維格列汀二甲雙胍片第二十九頁，共五十七頁。據(jù)IMS統(tǒng)計2011年糖尿病用藥達到392億美元，增長13.95%。在全球藥品市場中排第用3位。2011年我國糖尿病臨床用藥市場規(guī)模達到了134.2億元。維格列汀及其與二甲雙胍復方制劑在全球ＤＰＰ－４抑制劑市場中所占份額超過１０％。市場預測維格列汀原料及維格列汀二甲雙胍片第三十頁，共五十七頁。項目名稱：銀杏內(nèi)酯B原料、注射液以及氯化鈉注射液申報類型：化學藥1.2類新藥適應(yīng)癥：缺血性腦血管疾病的治療項目簡介銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液第三十一頁，共五十七頁。銀杏葉注射液系列（包括舒血寧注射液、銀杏葉提取物注射劑）屬心腦血管擴張藥。臨床用于心腦血管疾病，冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣等。隨著臨床應(yīng)用的不斷擴大，銀杏葉注射液系列中藥注射劑不良反應(yīng)時有報道。目前研究表明中藥注射劑的不良反應(yīng)主要來源于，中藥注射劑的致敏物質(zhì)和（或）配伍禁忌。銀杏內(nèi)酯注射液2012年上市，主要成分為銀杏內(nèi)酯A、B、C，藥理學研究證明銀杏內(nèi)酯B活性最強，而普通銀杏提取物注射液中銀杏內(nèi)酯類含量約6%，黃酮類含量在30%左右。立題依據(jù)銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液第三十二頁，共五十七頁。由于銀杏內(nèi)酯B幾乎不溶于水，口服吸收效果極差，故將其開發(fā)成注射液。從藥理活性上來看，銀杏內(nèi)酯B注射液較銀杏葉提取物注射液和銀杏內(nèi)酯注射液高；從安全性上來說，銀杏內(nèi)酯B注射液為化藥1.2類，成分單一，安全性高，質(zhì)量可控。立題依據(jù)銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液第三十三頁，共五十七頁。項目優(yōu)勢療效更確切、給藥方式更合理、使用更安全、質(zhì)量更可控銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液第三十四頁，共五十七頁。市場分析各種銀杏葉制劑2010年的國內(nèi)銷售總額達到80億元人民幣，其中注射劑占到了70%的市場份額。銀杏葉制劑已成為治療心腦血管疾病的領(lǐng)先品種。市場預測上市三年目標：20億（標桿產(chǎn)品“丹參多酚酸鹽2013年銷售24.8億）市場分析與預測銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液第三十五頁，共五十七頁。品名：羥基紅花黃色素A以及注射用羥基紅花黃色素A

申報類型：中藥1類適應(yīng)癥：冠心病心絞痛

項目簡介羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A第三十六頁，共五十七頁。冠心病由于其發(fā)病率高，死亡率高，嚴重危害著人類的身體健康，而被稱作“人類的第一殺手”。冠心病目前的治療方法包括：藥物治療是所有治療的基礎(chǔ)。立題依據(jù)羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A第三十七頁，共五十七頁。羥基紅花黃色素A由紅花中提取純化而來，紅花為傳統(tǒng)的活血化瘀藥。其中黃酮類包括紅花黃色素，紅花黃色素是一種混合物，羥基紅花黃色素A是紅花黃色素中主要的藥理活性成分，也是含量最高的成分。目前市場上有與羥基紅花黃色素A相關(guān)品種在使用，如：紅花黃色素注射液、紅花注射液及丹紅注射液等，均為中藥注射劑，主要用于治療心腦血管疾病，如冠心病心絞痛，腦血栓等，療效確切。立題依據(jù)羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A第三十八頁，共五十七頁。由紅花中提取純化而來，原料的純度在98%以上，雜質(zhì)部分已研究清楚。制劑選擇的合理性：鑒于羥基紅花黃色素A極性大，在胃腸道中不易被吸收，口服生物利用度低，臨床上不宜將制成口服制劑；羥基紅花黃色素A具有熱不穩(wěn)定性，在空氣中易氧化，而冷凍干燥工藝是在低溫、真空下進行的，因凍干粉針劑是非常合適的劑型。產(chǎn)品特點羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A第三十九頁，共五十七頁。以羥基紅花黃色素A為原料，純度在98%以上，且化學結(jié)構(gòu)明確、純度高、工藝成熟、質(zhì)量穩(wěn)定、可控性強；該項目藥效物質(zhì)基礎(chǔ)明確；該項目為粉針劑，具有穩(wěn)定性好、速溶、澄明好、易于保存及運輸方便等優(yōu)點，擁有較高的技術(shù)壁壘。項目優(yōu)勢羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A第四十頁，共五十七頁。知識產(chǎn)權(quán)狀況擁有自主開發(fā)知識產(chǎn)權(quán)。市場前景分析1、復方紅花注射劑產(chǎn)品：步長“丹紅注射液”，2010年，銷售過27億。2、單方紅花注射劑產(chǎn)品——紅花注射液，年銷售5億元以上。3、紅花有效部位產(chǎn)品——注射用紅花黃色素，浙江永寧銷售額達10億元以上。羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A第四十一頁，共五十七頁。羥基紅花黃色素A上市三年銷售10億，十年30億。市場預測羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A第四十二頁，共五十七頁。項目名稱:穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D1申報類型:化藥1類適應(yīng)癥:本品抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。項目簡介穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D1第四十三頁，共五十七頁。穿心蓮內(nèi)酯，是天然植物穿心蓮的主要有效成份，具有祛熱解毒，消炎止痛之功效，對細菌性與病毒性上呼吸道感染、病毒性肺炎等疾病有特殊療效，被譽為天然抗生素藥物。穿心蓮內(nèi)酯為二萜類內(nèi)酯化合物，均難溶于水，針對臨床上病毒感染急癥的需求，將本品內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中引入不同的親水基團，增強其水溶性，提高療效。

目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的穿琥寧針、炎琥寧針、蓮必治針、喜炎平針是本類的代表性藥物，均是穿心蓮內(nèi)酯衍生物，已被衛(wèi)生部及國家中醫(yī)藥管理局列為急診科必備藥品。

立題依據(jù)穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D1第四十四頁，共五十七頁。穿琥寧注射劑的不良反應(yīng)報道逐漸增多，已被淘汰。而穿心蓮堿D1是脫水穿心蓮內(nèi)酯和甘氨酸成酯后再和鹽酸成鹽來提高其水溶性，顯弱酸性，對酯鍵的穩(wěn)定性影響較小，而且重結(jié)晶效果好，容易純化，雜質(zhì)少，從而降低不良反應(yīng)。。穿琥寧或炎琥寧由于結(jié)構(gòu)的特點，本身化學活性高，穩(wěn)定性較差，另外由于是強堿弱酸鹽，酯鍵在堿性環(huán)境下更加不穩(wěn)定，長期放置容易開環(huán)產(chǎn)生雜質(zhì)、還有可能發(fā)生聚合反應(yīng)生成聚合物。立題依據(jù)穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D1第四十五頁，共五十七頁。知識產(chǎn)權(quán)狀況

擁有自主知識產(chǎn)權(quán)

穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D1第四十六頁，共五十七頁。市場分析2005年重點城市樣本醫(yī)院穿心蓮內(nèi)酯已進入前10位。重慶藥友制藥有限公司的炎琥寧粉針劑、江西清峰制藥廠的喜炎平注射液兩大品種占據(jù)了65%以上的份額，另外近三十家企業(yè)僅占據(jù)了35%。穿心蓮堿D1為一種新型穿心蓮內(nèi)酯前藥，相較于穿琥寧、炎琥寧的穩(wěn)定性增強，并且純度更高（99%以上），進而使產(chǎn)品的安全性大大提高，因此可作為穿琥寧、炎琥寧的換代產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于細菌病毒的感染，具有廣闊的市場前景。市場分析預測穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D1第四十七頁，共五十七頁。市場預測穿心蓮堿D1上市后三年銷售為15-20億（標桿產(chǎn)品2013年銷售額為25.4億）市場分析預測穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D1第四十八頁，共五十七頁。三、創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺的構(gòu)建與上海藥明康德公司共建創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺

創(chuàng)新藥的開發(fā)是提升公司競爭優(yōu)勢的必然選擇。與國內(nèi)一流的研發(fā)公司合作，進行創(chuàng)新藥的研發(fā)是比較可行的模式。第四十九頁，共五十七頁。關(guān)于藥明康德公司藥明康德公司是擁有研發(fā)人員8000余人，資深海歸400人，合作伙伴近3000家，包括輝瑞、諾華等最知名的20家大型跨國公司以及國內(nèi)恒瑞、揚子江藥業(yè)、天士力、歩長等領(lǐng)先的國內(nèi)企業(yè)。實驗室以及生產(chǎn)均通過FDA的認證。擁有參與國際重磅炸彈藥研發(fā)的成功經(jīng)驗，如索非布韋以及特拉匹韋。第五十頁，共五十七頁。關(guān)于靶標的選擇以及候選化合物的篩選國外二期臨床結(jié)束并獲得FDA突破療法認證，或國外三期臨床驗證療效好、安全性高的潛力品種。適應(yīng)癥：涉及類風濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤、乙肝、心腦血管（抗