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文檔簡介
抗生素基礎知識一第一頁,共五十三頁,2022年,8月28日抗菌藥物基礎知識抗生素概述抗生素作用機制抗菌藥物介紹第二頁,共五十三頁,2022年,8月28日學習目的了解抗菌藥物的主要分類了解抗菌藥物的主要作用機制了解主要類別抗菌藥物的特點和代表品種了解細菌主要耐藥機制了解抗菌藥物藥代動力學/藥效學的基本概念,主要參數(shù),分類及臨床意義了解抗菌藥物的主要不良反應第三頁,共五十三頁,2022年,8月28日抗菌藥物概述相關概念歷史抗菌藥物分類第四頁,共五十三頁,2022年,8月28日相關概念抗感染藥物/抗菌藥物/抗生素抗感染藥物用于治療感染性疾病的藥物統(tǒng)稱為抗感染藥物。包括用于治療各種病原體(細菌、真菌、病毒、寄生蟲等)所致感染的各種藥物抗菌藥物指具有殺菌或抑菌活性,防治細菌感染性疾病的一類藥物。包括抗生素和喹諾酮類及磺胺類等化學藥物??股刂赣杉毦?、霉菌或其它微生物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抑制或殺滅其他微生物作用的一類物質(zhì),包括抗生素的半合成衍生物第五頁,共五十三頁,2022年,8月28日抗菌藥物的歷史1928弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素1935合成第一個磺胺藥40年代:發(fā)現(xiàn)鏈霉素、氯霉素50年代:發(fā)現(xiàn)紅霉素、土霉素、四環(huán)素、兩性霉素B、萬古霉素、異煙肼1959-1961:分離出青霉素母核和頭孢菌素母核,為半合成β-內(nèi)酰胺類的開發(fā)提供了基礎60年代:慶大霉素、磺胺增效劑甲氧芐啶、磷霉素、開始研制β內(nèi)酰胺酶的抑制劑80年代:碳青霉烯類上市,喹諾酮類在80年代后期迅速發(fā)展2000:利奈唑胺上市第六頁,共五十三頁,2022年,8月28日抗菌藥物分類?內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類?內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類氟喹諾酮類磺胺類林可霉素
大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素類肽類噁唑烷酮類利福霉素類
抗菌藥物分類?內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類?內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類喹諾酮類磺胺類抗菌藥物林可霉素
大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素類糖肽類噁唑烷酮類利福霉素類
青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類?內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類?內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類?內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類第七頁,共五十三頁,2022年,8月28日抗菌藥物作用機制第八頁,共五十三頁,2022年,8月28日抗菌藥物作用機制干擾細菌細胞壁的合成損傷細胞膜影響細菌細胞的蛋白質(zhì)合成影響核酸代謝其它(如影響葉酸代謝)第九頁,共五十三頁,2022年,8月28日抗菌藥物作用機制第十頁,共五十三頁,2022年,8月28日
作用部位抗菌藥物抑制細胞壁合成青霉素、頭孢菌素類,碳青霉烯類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑、萬古霉素、磷霉素損傷細胞膜多粘菌素、兩性霉素B、制霉菌素、咪唑類:如 酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質(zhì)合成四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、林可霉素、克林霉素、氟胞嘧啶、甲硝唑類抑制核酸合成喹諾酮類、利福平、抗病毒藥
影響葉酸代謝磺胺類、對氨基水楊酸、乙胺丁醇
抗菌藥物作用機制第十一頁,共五十三頁,2022年,8月28日要點回顧細菌對抗菌藥物有哪些耐藥機制?每種耐藥機制的代表藥物有哪些?第十二頁,共五十三頁,2022年,8月28日抗菌藥物介紹β-內(nèi)酰胺類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類利福霉素類氯霉素類克林霉素糖肽類氟喹諾酮類磺胺類第十三頁,共五十三頁,2022年,8月28日β-內(nèi)酰胺類第十四頁,共五十三頁,2022年,8月28日β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類β-內(nèi)酰胺類抗生素的特點第十五頁,共五十三頁,2022年,8月28日β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)肽酶受抑制交叉聯(lián)接阻斷細胞壁缺損水分進入細菌膨脹、變形破裂死亡+與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合,PBPs與細胞壁合成有關。從而阻斷細胞壁的合成,導致細菌細胞壁缺損。細菌破裂溶解而死亡。第十六頁,共五十三頁,2022年,8月28日β-內(nèi)酰胺類分類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類β內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復合劑型單環(huán)類頭霉素類第十七頁,共五十三頁,2022年,8月28日Β-內(nèi)酰胺抗生素的化學結(jié)構(gòu)第十八頁,共五十三頁,2022年,8月28日青霉素類抗革蘭氏陽性球菌(對革蘭氏陰性桿菌效果差)
-不耐酶:青霉素G、芐星青霉素及青霉素V等;
-耐酶:甲氧西林(新青Ⅰ)、苯唑西林(新青Ⅱ)抗革蘭氏陰性桿菌活性增強(廣譜青霉素)
-氨基青霉素:氨芐西林、阿莫西林等;
-抗假單胞菌青霉素:哌拉西林、替卡西林、羧芐西林等。第十九頁,共五十三頁,2022年,8月28日頭孢菌素類概述
-頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素,具有抗菌作用強,耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應較青霉素類少見等優(yōu)點。
-根據(jù)抗菌譜、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及對G-桿菌的抗菌活性不同,頭孢菌素分為四代。第二十頁,共五十三頁,2022年,8月28日頭孢菌素的分類頭孢菌素第一代第二代第三代第四代頭孢唑啉(先鋒Ⅴ)頭孢拉定(先鋒Ⅵ、泛捷復)頭孢呋辛(西力欣、力復樂)頭孢丙烯(施復捷)頭孢克羅(??虅冢╊^孢噻肟(凱復?。╊^孢曲松(羅氏芬、菌必治)頭孢哌酮(先鋒必)頭孢他啶(復達欣、凱復定)頭孢吡肟(馬斯平)頭孢匹羅第二十一頁,共五十三頁,2022年,8月28日頭孢菌素類第一代:雖對青霉素酶穩(wěn)定,但仍為許多革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶所破壞,因此主要用于對革蘭氏陽性球菌的治療,對革蘭氏陰性桿菌效果差。頭孢氨芐(先鋒Ⅳ),頭孢唑啉(先鋒Ⅴ),頭孢拉定(先鋒Ⅵ)第二代:對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,其抗菌譜較第一代為廣。對革蘭氏陰性菌的作用較第一代增強,但對某些腸桿菌科細菌和綠膿桿菌等的抗菌活性仍差。-頭孢呋辛,頭孢克羅,頭孢丙烯等。第二十二頁,共五十三頁,2022年,8月28日頭孢菌素類第三代:對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,對革蘭氏陰性菌的抗菌活性甚強,其中某些品種(頭孢他啶)對綠膿桿菌有良好作用。IV:頭孢噻肟,頭孢曲松,(抗銅綠)頭孢哌酮,頭孢他定口服:頭孢布烯,頭孢地尼,頭孢妥侖酯等。第四代:同第三代頭孢菌素,但對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和染色體介導的BushⅠ類酶的穩(wěn)定性優(yōu)于第三代頭孢菌素-頭孢吡肟,頭孢匹羅等。第二十三頁,共五十三頁,2022年,8月28日碳青霉烯類廣譜-抗菌譜包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌。對產(chǎn)ESBL菌株活性好上市產(chǎn)品:亞胺培南/西司他丁(泰能)美羅培南(美平、倍能)帕尼培南/倍他米?。吮秾帲┒蛩嗄希ㄢf之)第二十四頁,共五十三頁,2022年,8月28日β-內(nèi)酰胺酶抑制劑細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是對β-內(nèi)酰胺類抗生素最常見也是最重要的耐藥機制。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身抗菌作用弱,但可以和青霉素或頭孢菌素類抗生素聯(lián)合使用,可以和細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合,使酶失活,從而保護青霉素或頭孢菌素類抗生素不倍細菌產(chǎn)的滅活酶水解,擴大抗菌譜,增強抗菌活性。目前使用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑包括:克拉維酸舒巴坦他唑巴坦第二十五頁,共五十三頁,2022年,8月28日β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方β-內(nèi)酰胺酶抑制劑+青霉素類阿莫西林+克拉維酸(力百?。┌逼S西林+舒巴坦(優(yōu)力新)哌拉西林+他唑巴坦(特治星)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑+頭孢菌素頭孢哌酮+舒巴坦(舒普深)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方對多種G+,G-及厭氧菌均有良好抗菌作用第二十六頁,共五十三頁,2022年,8月28日其它β內(nèi)酰胺類單環(huán)類氨曲南(君刻單)頭霉素類(頭孢美唑、頭孢西丁等)。亦有將其歸為頭孢二代,對ESBL穩(wěn)定,有抗厭氧菌活性。頭孢西丁、頭孢美唑第二十七頁,共五十三頁,2022年,8月28日β-內(nèi)酰胺類的特點抗菌譜多樣,藥物品種繁多,選擇范圍大抑制細胞壁合成殺菌劑;時間依賴型藥物大部分為靜脈劑型大部分半衰期較短,一日內(nèi)多次用藥大部分為腎排泄(除外頭孢曲松、頭孢哌酮等)交叉過敏毒性較低第二十八頁,共五十三頁,2022年,8月28日要點回顧β-內(nèi)酰胺類的作用機制及分類青霉素類的代表藥物頭孢菌素類藥物的分代依據(jù)是什么,各代藥物有什么特點?各代有哪些代表藥物β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機制是什么?有哪些種類?常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合劑型有哪些?碳青霉烯類有什么特點?代表藥物有哪些?β-內(nèi)酰胺類藥物有哪些特點?第二十九頁,共五十三頁,2022年,8月28日大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第三十頁,共五十三頁,2022年,8月28日
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類和分代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的優(yōu)點傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點第三十一頁,共五十三頁,2022年,8月28日
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與細菌核糖體蛋白的50s亞基結(jié)合,阻止肽基tRNA從受點向供點轉(zhuǎn)運,從而阻止轉(zhuǎn)肽作用和信使核糖核酸(mRNA)移位,從而抑制蛋白質(zhì)的合成第三十二頁,共五十三頁,2022年,8月28日
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類分代分類第一代第二代第三代14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉內(nèi)酯類紅霉素琥乙紅霉素克拉霉素羅紅霉素氟紅霉素地紅霉素酮內(nèi)酯類泰利霉素15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類氮環(huán)內(nèi)酯阿齊霉素16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類白霉素類吉他霉素羅他霉素交沙霉素類交沙霉素麥迪霉素類麥迪霉素乙酰麥迪霉素螺旋霉素類螺旋霉素乙酰螺旋霉素第三十三頁,共五十三頁,2022年,8月28日大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的優(yōu)點對G+球菌、G–
球菌、支原體及軍團菌衣原體等非典型病原體有效,個別新品種對G–
桿菌亦有效;組織穿透力極強,組織中濃度往往是血中的數(shù)倍甚至幾十倍,彌補了血漿濃度不高的缺點;新的大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學得到改善,半衰期延長,組織穿透力進一步增強,口服吸收好,減少了副作用及不良藥物相互作用的發(fā)生。細胞內(nèi)濃度大于細胞外濃度,有利于殺滅在細胞內(nèi)繁殖的病原體(如軍團菌)。某些大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用(十四、十五元環(huán))第三十四頁,共五十三頁,2022年,8月28日新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特點傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯如紅霉素、交沙霉素對葡萄球菌、鏈球菌和非典型致病菌等抗菌活性強,但對臨床上越來越常見的流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌作用較弱不良反應發(fā)生率高(如胃腸道反應),限制了在臨床上的應用新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如阿奇霉素【希舒美】)藥代動力學改善,半衰期延長組織穿透力增強,口服吸收好減少不良反應,提高病人順應性增加對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的抗菌活性第三十五頁,共五十三頁,2022年,8月28日新大環(huán)內(nèi)酯類與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯比較傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素)
新大環(huán)內(nèi)酯類(阿齊霉素)抗微生物活性對需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、厭氧菌、支原體屬、衣原體屬及軍團菌屬有良好抗菌活性。在保留傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類優(yōu)點的同時,對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟球菌的抗菌活性明顯增強;對支原體屬、衣原體屬等抗菌活性明顯增強。藥代動力學對胃酸不穩(wěn)定,口服吸收少,生物利用度不高不易為胃酸破壞,生物利用度提高,血藥濃度、組織內(nèi)藥物濃度提高;半衰期長,給藥次數(shù)減少,副作用小,依從性好。臨床適應癥對社區(qū)獲得性呼吸道感染的常見細菌如流感嗜血桿菌的抗菌活性較差。臨床適應癥較傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類擴大,對流感嗜血桿菌等抗菌活性明顯增強,是治療社區(qū)獲得性呼吸道感染更為適合的抗菌素。不良反應主要引起胃腸道及肝臟等不良反應。口服吸收良好,給藥次數(shù)和劑量減少,因此不良反應相應減少。第三十六頁,共五十三頁,2022年,8月28日要點回顧大環(huán)內(nèi)酯類的作用機制是什么?大環(huán)內(nèi)酯類具有哪些顯著特點?新大環(huán)內(nèi)酯類與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類相比有哪些改進?第三十七頁,共五十三頁,2022年,8月28日喹諾酮類喹諾酮類藥物的作用機制喹諾酮類藥物的分類喹諾酮類藥物的特點第三十八頁,共五十三頁,2022年,8月28日喹諾酮類藥物的分類根據(jù)研發(fā)的時間順序和抗菌譜特點,將喹諾酮類分為4代第一代喹諾酮類僅對部分G-菌有活性,血清和組織濃度差,不適于系統(tǒng)感染,目前在臨床上已很少應用;第二代:血清和組織濃度改善,對銅綠假單胞菌有活性,對G+活性差第三代:改善藥代動力學,可以每日一次給藥。增強對肺炎鏈球菌活性第四代:增強厭氧菌活性第三十九頁,共五十三頁,2022年,8月28日喹諾酮類的新分類方法
第一代第二代第三代第四代代表藥物萘啶酸氧氟沙星左氧氟沙星曲伐沙星吡哌酸環(huán)丙沙星加替沙星莫西沙星司巴沙星 格帕沙星 吉米沙星抗菌譜G–桿菌G–桿菌G–桿菌G–桿菌為主G+球菌G+球菌厭氧菌應用范圍尿路感染各系統(tǒng)各系統(tǒng)各系統(tǒng)腸道感染感染感染感染第四十頁,共五十三頁,2022年,8月28日常用氟喹諾酮類目前主要應用的是第二~四代喹諾酮類藥物---氟喹諾酮類,常用品種為:
-諾氟沙星(氟哌酸)
-環(huán)丙沙星(悉復歡)
-氧氟沙星(氟嗪酸)-左氧氟沙星(可樂必妥、來立信、左克)
-莫西沙星(拜復樂)第四十一頁,共五十三頁,2022年,8月28日氟喹諾酮類藥物的特點作用機制:作用于細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶,抑制DNA合成抗菌譜廣:G+,G-,對非典型病原體、結(jié)核菌有活性半衰期長,服藥次數(shù)減少組織分布廣,組織穿透力強口服吸收好,多數(shù)有口服和注射劑型過敏反應少患者易耐受,但某些新品種出現(xiàn)嚴重不良反應已撤市中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應多;對骨骼有損害,兒童不宜使用耐藥上升快,交叉耐藥第四十二頁,共五十三頁,2022年,8月28日要點回顧?quán)Z酮類分代的依據(jù)是什么?各有哪些代表藥物?喹諾酮類藥物有哪些優(yōu)缺點?第四十三頁,共五十三頁,2022年,8月28日氨基糖苷類作用機制
-阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成目前常用的氨基糖苷類抗生素
-慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星抗菌譜主要針對需氧革蘭陰性桿菌耳、腎毒性較大服吸收差,多為腎排泄典型的濃度依賴型抗生素酸性環(huán)境中作用減弱
第四十四頁,共五十三頁,2022年,8月28日
四環(huán)素類藥物:四環(huán)素、多西環(huán)素(強力霉素)、米諾環(huán)素作用機制為抑制細菌蛋白質(zhì)合成抗G+優(yōu)于G-菌,非典型病原體有活性;對常見的細菌耐藥率高,基本趨于淘汰新開發(fā)的新四環(huán)素類-甘氨酰四環(huán)素類(替加環(huán)素)抗菌活性增強,對耐甲氧西林金葡菌(MRSA),耐萬古霉素腸球菌(VRE)有活性。不良反應有胃腸道反應、肝毒性、兒童使用可影響牙齒和骨骼第四十五頁,共五十三頁,2022年,8月28日利福霉素類常用藥物
-利福平、利福噴汀、利福定作用機制
-抑制細菌依賴于DNA的RNA多聚酶,阻礙mRNA的合成。抗菌譜:分支桿菌(結(jié)核),G+球菌,少數(shù)G-菌單用易耐藥目前主要用作抗結(jié)核福第四十六頁,共五十三頁,2022年,8月28日林可霉素和克林霉素作用機制與紅霉素類似,抑制細菌蛋白質(zhì)合成抗菌譜與紅霉素類似,抗G+為主克林霉素抗菌作用強于林可霉素,對厭氧菌活性好不良反應以胃腸道反應為主,腹瀉發(fā)生率高,可發(fā)生偽膜性腸炎第四十七頁,共五十三頁,2022年
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