第二章毒理學(xué)基本概念

第二章毒理學(xué)基本概念第一頁，共九十二頁，2022年，8月28日第一節(jié)毒物、毒性和毒作用

1.毒物（toxicant、poison、toxicagent

）：是指在一定條件下，較小劑量就能引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損傷的化學(xué)物質(zhì)；或劑量雖微，但積累到一定的量，就能干擾或破壞機(jī)體的正常的生理功能，引起暫時(shí)或持久性的病理變化，甚至危及生命的物質(zhì)。在日常接觸途徑和劑量下即能對機(jī)體產(chǎn)生損害作用的化學(xué)物第二頁，共九十二頁，2022年，8月28日毒物和藥物的區(qū)別Thedosemakesthepoison。三氧化二砷肉毒梭狀芽孢桿菌毒素毒物與非毒物之間并無絕對界限，這是一個(gè)相對的概念。

第三頁，共九十二頁，2022年，8月28日

有機(jī)硒硒是人體必需的微量元素。硒參與合成人體內(nèi)多種含硒酶和含硒蛋白硒：每日安全攝入量50~200μg.小于50μg：導(dǎo)致心肌炎、克山病，免疫低下。200~1000μg導(dǎo)致中毒。大于1000μg導(dǎo)致死亡。單氟磷酸鈉

含氟牙膏能有效預(yù)防齲齒，成年人長期使用氟含量超標(biāo)牙膏，輕則影響牙齒和骨骼發(fā)育，使骨骼發(fā)生氟性骨硬化重則引起惡心、嘔吐、心律不齊等則有可能。成人含氟牙膏的氟含量應(yīng)為0.05%到0.15%，兒童含氟牙膏中氟含量則應(yīng)控制在0.05%到0.11%之間。

第四頁，共九十二頁，2022年，8月28日2.毒性（toxicity）毒性：指毒物能引起機(jī)體損害的能力。所引起的損害作用總稱為毒作用或毒效應(yīng)。劑量相同時(shí)，對機(jī)體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。相對于同一損害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)物質(zhì)，其毒性越大。傳統(tǒng)上，人們習(xí)慣按照毒性大小將毒物分為劇毒、高毒、低毒等。毒性的高低是相對的，因?yàn)閹缀跛械奈镔|(zhì)都具有毒性，只有在一定劑量和一定接觸條件下，才能引起機(jī)體損傷。第五頁，共九十二頁，2022年，8月28日影響毒性的因素：劑量是影響化學(xué)毒物毒性的關(guān)鍵因素。除此之外，還要考慮到：⑴與機(jī)體接觸數(shù)量是決定因素。⑵與機(jī)體接觸的方式、途徑。⑶接觸時(shí)間、速率和頻率⑷物質(zhì)本身的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)。第六頁，共九十二頁，2022年，8月28日（2）.接觸途徑：多數(shù)情況下，化學(xué)毒物需要進(jìn)入血液并達(dá)到作用部位后才能發(fā)揮毒性。而接觸途徑不同直接影響它們的入血數(shù)量。同一種化學(xué)毒物經(jīng)由不同途徑(經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道等)與機(jī)體接觸時(shí)，其吸收系數(shù)(即進(jìn)入血量與接觸量之比)是不同的。毒性大小順序：靜脈注射>腹腔注射>肌肉內(nèi)注射>經(jīng)口>經(jīng)皮第七頁，共九十二頁，2022年，8月28日（3）.接觸時(shí)間、速率和頻率：從動(dòng)力學(xué)的角度出發(fā)，化學(xué)毒物在機(jī)體內(nèi)的數(shù)量始終隨時(shí)間而變化，即劑量為時(shí)間的函數(shù)。在毒理學(xué)研究中，通常按給動(dòng)物染毒的時(shí)間長短分為急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)。急性毒性試驗(yàn)為一次或24小時(shí)內(nèi)對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多次染毒，而亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)則為較長時(shí)間(至少1個(gè)月以上)內(nèi)第八頁，共九十二頁，2022年，8月28日對動(dòng)物反復(fù)多次低劑量染毒。許多化學(xué)毒物，急性染毒與較長時(shí)間染毒的毒性表現(xiàn)不同，一般前者迅速而劇烈，后者則相對平緩。除了強(qiáng)度差別外，有時(shí)還有性質(zhì)差別。不同化學(xué)毒物即使染毒劑量相同，如吸收速率不同則中毒表現(xiàn)也將不同。吸收速率快者可在短時(shí)間內(nèi)到達(dá)作用部位并形成較高濃度，從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒性。第九頁，共九十二頁，2022年，8月28日與時(shí)間相關(guān)的另一影響因素是接觸頻率。對于具體的化學(xué)毒物而言，接觸的間隔時(shí)間如短于其生物半減期(t1/2)時(shí)，進(jìn)入機(jī)體的量大于排出量，易于積累至一個(gè)高水平，從而引起中毒。反之，如接觸的間隔時(shí)間長于t1/2時(shí)，就不易引起中毒。第十頁，共九十二頁，2022年，8月28日⑷物質(zhì)本身的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)。

溶解度、解離度、pH值、旋光度、表面張力等第十一頁，共九十二頁，2022年，8月28日選擇性毒性一種外源性化合物只對一種生物有損害，而對其他種類的生物不具損害作用，或者只對生物體內(nèi)某一組織器官產(chǎn)生毒性，而對其他組織器官?zèng)]有毒性作用。在一定條件下，外源性化合物對機(jī)體的毒性具有一定的選擇性。第十二頁，共九十二頁，2022年，8月28日甲醇對視神經(jīng)和視網(wǎng)膜有特殊的選擇作用，在眼房水和玻璃體液內(nèi)的甲醇經(jīng)過醇脫氫酶的作用，轉(zhuǎn)化為甲醛，抑制視網(wǎng)膜氧化磷酸化過程，使不能合成ATP，細(xì)胞發(fā)生變性,致使視網(wǎng)膜和視神經(jīng)病變，引起視神經(jīng)萎縮，最終導(dǎo)致雙目失明。選擇性毒性的原因物種和細(xì)胞學(xué)的差異不同生物或組織器官對外源性化合物或其代謝產(chǎn)物的蓄積能力不同不同生物或組織器官對外源性化合物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化能力不同磺胺對細(xì)菌有選擇毒性小鼠對黃曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力甲醇致盲不同生物或組織器官對外源性化合物所造成損害的修復(fù)能力不同第十三頁，共九十二頁，2022年，8月28日

3.中毒（toxication，poisoning）中毒：指機(jī)體受到毒物的作用而引起功能性或器質(zhì)性的病變。毒物毒性的大小，通過生物體所產(chǎn)生的損害性質(zhì)和程度而表現(xiàn)出來，可用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或其他方法檢測。食物中毒（foodpoisoning）的定義

指攝入了還有生物性、化學(xué)性有毒有害物質(zhì)的食品或把有毒有害物質(zhì)當(dāng)作食品攝入后所出現(xiàn)的非傳染性（不屬于傳染?。┘毙?、亞急性疾病。摘自：食品衛(wèi)生國家標(biāo)準(zhǔn)《食物中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)處理總則》第十四頁，共九十二頁，2022年，8月28日中毒的類型

根據(jù)病變發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒（acutetoxicity）：指短時(shí)間內(nèi)一次或多次接觸化學(xué)物后，在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)亞慢性中毒:慢性中毒（chronictoxicity）指長期、甚至終生接觸小劑量化學(xué)物緩慢產(chǎn)生的毒作用第十五頁，共九十二頁，2022年，8月28日接觸期限

急性毒性試驗(yàn)24h內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月或短于1個(gè)月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月至3個(gè)月的重復(fù)染毒 慢性毒性試驗(yàn)在6個(gè)月以上的重復(fù)染毒第十六頁，共九十二頁，2022年，8月28日毒作用及其分類毒作用的分類：速發(fā)或遲發(fā)性作用局部與全身作用可逆與不可逆作用過敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)第十七頁，共九十二頁，2022年，8月28日毒作用及其分類速發(fā)或遲發(fā)性作用：速發(fā)性毒作用(immediateeffect)是指某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。氰化物、CO遲發(fā)性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。如以三鄰甲苯磷酸酯(TOCOP)為代表的某些有機(jī)磷類物質(zhì)具有遲發(fā)神經(jīng)毒，在急性中毒恢復(fù)后10天左右，可出現(xiàn)肢體麻痹、共濟(jì)失調(diào)等病變。第十八頁，共九十二頁，2022年，8月28日按毒作用發(fā)生的部位分類局部毒性作用(localtoxiceffect)是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。如接觸具有腐蝕性的酸堿所造成的皮膚損傷，吸入刺激性氣體引起的呼吸道損傷等。全身毒性作用(systemictoxiceffect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收通過血液循環(huán)分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用，例如一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧。第十九頁，共九十二頁，2022年，8月28日按毒作用損傷的恢復(fù)情況分類可逆毒性（reversibletoxicity）：指停止接觸毒物后，毒性作用可逐漸消退。機(jī)體接觸外源化學(xué)物的濃度愈低，時(shí)間愈短，造成的損傷愈輕，則脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快。不可逆毒性（irreversibletoxicity）：指停止接觸毒物后，毒性作用繼續(xù)存在，甚至損害可進(jìn)一步發(fā)展。高劑量、長時(shí)間接觸引起，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、致畸、致癌作用一般為不可逆損傷例如，外源化學(xué)物引起的肝硬化、腫瘤等就是不可逆的第二十頁，共九十二頁，2022年，8月28日毒作用及其分類過敏性反應(yīng)：

過敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergicreaction)，是機(jī)體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)：

特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學(xué)毒物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。第二十一頁，共九十二頁，2022年，8月28日按毒作用的性質(zhì)分類一般毒性（generaltoxicity)：指化學(xué)物在一定的劑量范圍內(nèi)經(jīng)一定的接觸時(shí)間，按照一定的接觸方式可能產(chǎn)生的某些毒作用特殊毒性（specifictoxicity)指接觸化學(xué)物質(zhì)后引起的不同于一般毒作用規(guī)律或引起特殊病理改變的毒作用。第二十二頁，共九十二頁，2022年，8月28日過敏反應(yīng)（hypersensitivity)指某些化學(xué)物可以作為辦抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合成抗原，從而激發(fā)抗體生成，反復(fù)接觸該物質(zhì)后，產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，引起典型的、與一般毒性表現(xiàn)明顯不同的過敏癥狀，也稱為變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction)第二十三頁，共九十二頁，2022年，8月28日特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學(xué)毒物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。如肌肉松弛劑琥珀酰膽堿正常時(shí)可為血清中的擬膽堿酯酶迅速分解，故作用時(shí)間很短。而某些病人由于先天缺乏這種酶，不能將該藥物分解，當(dāng)被給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的琥珀酰膽堿時(shí)，呈現(xiàn)持續(xù)性的肌肉松弛甚至窒息。第二十四頁，共九十二頁，2022年，8月28日

表化學(xué)物質(zhì)的急性毒性分級級別大鼠口服LD50/mg/kg體重相當(dāng)于人的致死量mg/kgg/人極毒＜10.050.05劇毒1~50500~40000.5中毒51~5004000~300005低毒501~500030000~25000050實(shí)際無毒5001500000500無毒＞15000＞5000002500第二十五頁，共九十二頁，2022年，8月28日

有害作用與非有害作用的區(qū)分確定是一件重要而復(fù)雜的工作，需要大量的知識，需要從整個(gè)機(jī)體的全部生命過程、機(jī)體適應(yīng)其他應(yīng)急狀態(tài)的能力和環(huán)境因素可能對壽命的影響來全面綜合考慮。

對從理論上闡述什么是有害效應(yīng)，尚無明確一致意見。有害作用與非有害作用第二十六頁，共九十二頁，2022年，8月28日非有害作用(non-adverseeffect)1)不引起形態(tài)、生長、發(fā)育和壽命的改變2)不引起機(jī)體功能的損傷3)不損害機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力4)接觸停止后，發(fā)生的改變可逆，且不能檢出機(jī)體維持自穩(wěn)態(tài)(homeostasis)能力的損害5)不增加機(jī)體對其它有害作用的敏感性第二十七頁，共九十二頁，2022年，8月28日代償能力通俗地講代償即是身體器官對某些損傷能夠自身調(diào)節(jié)，有自動(dòng)修復(fù)或恢復(fù)的可能，在代償期一般不必必須通過藥藥等治療手段。正常機(jī)體器官或組織為了適應(yīng)非正常的生理狀況而發(fā)生功能和結(jié)構(gòu)增強(qiáng)的變化。如：人有兩個(gè)腎臟，切除一個(gè)，另外一個(gè)要擔(dān)負(fù)起原來兩個(gè)的工作，就變大了，這就是代償作用。第二十八頁，共九十二頁，2022年，8月28日第二十九頁，共九十二頁，2022年，8月28日有害作用(adverseeffect)

使機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命縮短。機(jī)體的生物學(xué)改變是持久的，可逆或不可逆的，造成機(jī)體功能容量，體力勞動(dòng)負(fù)荷能力等涉及解剖、生理、生化和行為等方面的指標(biāo)的改變，維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降，對額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低以及對其他環(huán)境有害因素的易感性增高。第三十頁，共九十二頁，2022年，8月28日

有害作用（WHO）1)

能反映早期臨床疾病的效應(yīng)2)不易恢復(fù)并使機(jī)體維持自穩(wěn)態(tài)能力降低效應(yīng)3)使個(gè)體對其它有害因素不良作用易感性增加的效應(yīng)4)反映機(jī)體功能水平偏離“正?！狈秶男?yīng)5)反映引起了某些重要的代謝和生化改變的效應(yīng)第三十一頁，共九十二頁，2022年，8月28日1.與正常值或參比值(referenceeffect)比較，超過x2s（平均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）可判定為有害作用。如何判別有害作用和非有害作用2.處理組與對照組比較，如有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(如p0.05或p0.01)則判斷為有害作用。第三十二頁，共九十二頁，2022年，8月28日毒效應(yīng)譜

（spectrumoftoxiceffect)

毒效應(yīng)譜：是指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，引起機(jī)體多種變化。毒效應(yīng)表現(xiàn)：機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加→意義不明的生理和生化改變→亞臨床改變→臨床中毒（致癌、致突變和致畸胎作用）→死亡。第三十三頁，共九十二頁，2022年，8月28日外源性化學(xué)物的毒效應(yīng)譜死亡臨床中毒亞臨床改變意義不明的生理生化改變機(jī)體對外源性化合物的負(fù)荷增加損害作用第三十四頁，共九十二頁，2022年，8月28日反映毒作用終點(diǎn)的觀察指標(biāo)特異指標(biāo)：指標(biāo)的出現(xiàn)與特定化學(xué)物質(zhì)之間有著明確的因果關(guān)系，常有助于中毒機(jī)制的闡明是其優(yōu)點(diǎn)。死亡指標(biāo)：簡單、客觀、易于觀察，雖然比較粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)，但可作為衡量不同作用部位和作用機(jī)制的化學(xué)物質(zhì)毒性大小的標(biāo)準(zhǔn)。第三十五頁，共九十二頁，2022年，8月28日靶器官(targetorgan)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。靶器官第三十六頁，共九十二頁，2022年，8月28日

生物標(biāo)志指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)即其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo).接觸生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志易感生物學(xué)標(biāo)志生物標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)

生物標(biāo)志物動(dòng)態(tài)觀察可及時(shí)發(fā)現(xiàn)有毒作業(yè)者的不良反應(yīng)，已廣泛用作健康監(jiān)護(hù)指標(biāo)

第三十七頁，共九十二頁，2022年，8月28日接觸標(biāo)志（biomarkerofexposure)是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源性化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)的產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源性化學(xué)物的信息，用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平。測定人體生物材料中化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物效應(yīng)標(biāo)志（biomarkerofeffect)

是可以測出機(jī)體生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反應(yīng)與不同劑量外源性化學(xué)物或其代謝物有關(guān)的對健康有害效應(yīng)的信息鉛接觸者出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，低濃度苯可改變紅細(xì)胞膜脂流動(dòng)性等

第三十八頁，共九十二頁，2022年，8月28日易感性標(biāo)志

（biomarkerofsusceptibility)

機(jī)體暴露于某種特定的外源化合物時(shí)，由于其先天遺傳性或后天獲得性缺陷而反映出其反應(yīng)能力的一類生物標(biāo)志物。藥物或毒物代謝酶多態(tài)性、DNA修復(fù)酶缺陷、其他遺傳易感性素質(zhì)。是反映機(jī)體對外源性化學(xué)物的生物敏感性的指標(biāo)第三十九頁，共九十二頁，2022年，8月28日生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系第四十頁，共九十二頁，2022年，8月28日通過動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)研究生物學(xué)標(biāo)志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價(jià)外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。生物學(xué)標(biāo)志第四十一頁，共九十二頁，2022年，8月28日第二節(jié)

劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系第四十二頁，共九十二頁，2022年，8月28日一、劑量

機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的量（外劑量）；化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）；到達(dá)靶器官并與其相互作用的量(靶劑量、生物有效劑量)由于后兩種劑量難以準(zhǔn)確測定，所以通常劑量是指機(jī)體接觸化學(xué)毒物的量或給予機(jī)體化學(xué)毒物的量（外劑量），單位為mg／kg體重。劑量是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的關(guān)鍵因素第四十三頁，共九十二頁，2022年，8月28日大多數(shù)毒物的毒性作用強(qiáng)度取決于作用部位，或受體部位的毒物濃度。但是，一種化學(xué)物質(zhì)由于染毒的途徑不同，其吸收系數(shù)和吸收率相差很大，因此在論述劑量時(shí)必須同時(shí)注明染毒途徑。第四十四頁，共九十二頁，2022年，8月28日二、效應(yīng)和反應(yīng)效應(yīng)(effect)：是量反應(yīng)，指接觸一定劑量外來化學(xué)物后所引起的一個(gè)生物、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度可用計(jì)量單位來表示，例如毫克、單位等。反應(yīng)(response)：是質(zhì)反應(yīng)，指接觸某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，其觀察結(jié)果只能以“有”或“無”、“異?！被颉罢！钡扔?jì)數(shù)資料來表示。第四十五頁，共九十二頁，2022年，8月28日二、反應(yīng)

反應(yīng)(response)指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變，可分為兩類：一類屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。如有機(jī)磷農(nóng)藥抑制血中膽堿酯酶活性，其程度可用酶活性單位的測定值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)(gradedresponse)。另一類效應(yīng)屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)。量反應(yīng)通常用于表示外源化學(xué)物在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化，質(zhì)反應(yīng)則用于表示外源化學(xué)物在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。第四十六頁，共九十二頁，2022年，8月28日三、劑量反應(yīng)關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)：

劑量—量反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-responserelationship)：

劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系外源化學(xué)物的劑量越大，所致的量反應(yīng)強(qiáng)度應(yīng)該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)該越高。在毒理學(xué)研究中，劑量-反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。

第四十七頁，共九十二頁，2022年，8月28日劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線劑量-反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表示，即以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，可得到一條曲線。第四十八頁，共九十二頁，2022年，8月28日劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線：反映了人體或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物對外源化學(xué)物毒作用易感性的分布，一般可呈現(xiàn)上升或下降的不同類型的曲線，劑量-效應(yīng)曲線主要有三種類型。（1）對數(shù)曲線（A）（2）S形曲線（B）（3）直線關(guān)系（C）（4）“U”形曲線（5）“全或無”反應(yīng)劑量效應(yīng)強(qiáng)度或反應(yīng)率ABC圖2劑量-效應(yīng)曲線的三種類型第四十九頁，共九十二頁，2022年，8月28日

第五十頁，共九十二頁，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體對外源化學(xué)物的易感性分布和劑量-反應(yīng)關(guān)系的模式圖

個(gè)體易感性：A.完全相同；B.成正態(tài)分布；C.成偏態(tài)分布第五十一頁，共九十二頁，2022年，8月28日劑量反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換對稱S型曲線的轉(zhuǎn)換：反應(yīng)率換為概率單位作為縱坐標(biāo)、劑量為橫坐標(biāo)，即可變成直線。不對稱S型曲線：反應(yīng)率變換為概率單位、劑量變?yōu)閷?shù)劑量作橫坐標(biāo)，即可變成直線。第五十二頁，共九十二頁，2022年，8月28日劑量反應(yīng)曲線轉(zhuǎn)換圖如把使一半受試個(gè)體出現(xiàn)反應(yīng)的劑量作為中位數(shù)劑量，并以此為準(zhǔn)劃分若干個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，則在其兩側(cè)1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)分別包括了受試總體的68.3％、95.5％和99.7％。將各標(biāo)準(zhǔn)差的數(shù)值均加上5(-3～+3變?yōu)?～8)即為概率單位。第五十三頁，共九十二頁，2022年，8月28日

劑量-反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換為通過數(shù)學(xué)的方法更加準(zhǔn)確地計(jì)算某些重要的毒理學(xué)參數(shù),如LD50、TD50、ED50等，并得出曲線的斜率，有必要將S形曲線轉(zhuǎn)換成直線。當(dāng)把縱坐標(biāo)的標(biāo)示單位反應(yīng)率改為反應(yīng)頻數(shù)時(shí)，對稱S形曲線轉(zhuǎn)換為呈鐘形的高斯分布(Gaussiandistribution)曲線。由圖可以看到，只有少數(shù)個(gè)體在低劑量或高劑量下發(fā)生效應(yīng)，而大多數(shù)個(gè)體在中間劑量第五十四頁，共九十二頁，2022年，8月28日發(fā)生效應(yīng)，表現(xiàn)為正態(tài)分布。在該分布曲線下，如以使一半受試個(gè)體出現(xiàn)效應(yīng)的劑量為中位數(shù)劑量，并以此為準(zhǔn)劃分為若干個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，則在其兩側(cè)1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)分別包括了受試總體的68.3％、95.5％和99.7％。將各標(biāo)準(zhǔn)差的數(shù)值均加上5(-3～+3變?yōu)?～8)，即為概率單位。每個(gè)概率單位相當(dāng)于一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差面積下的反應(yīng)頻數(shù)所代表的反應(yīng)率。第五十五頁，共九十二頁，2022年，8月28日（4）“U”形曲線把外源物接觸或給予的劑量作為橫坐標(biāo)（自變量），以生物體的毒性效應(yīng)位縱坐標(biāo)（因變量）作圖，即為劑量-效應(yīng)曲線。如某些機(jī)體生理功能需要的外源物，如多種維生素、微量元素（鈷、硒、鉻）等，接觸或給予劑量與個(gè)體效應(yīng)間的關(guān)系呈“U”形曲線。第五十六頁，共九十二頁，2022年，8月28日圖1個(gè)體接觸必需營養(yǎng)物或非必需營養(yǎng)物的劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線第五十七頁，共九十二頁，2022年，8月28日5.“全或無”反應(yīng)(allornone

response)在毒性試驗(yàn)中有時(shí)可見到“全或無”的劑量反應(yīng)關(guān)系現(xiàn)象。這種現(xiàn)象僅在一個(gè)狹窄的劑量范圍內(nèi)才能觀察到，為坡度極陡的線性劑量反應(yīng)關(guān)系。例如，致畸試驗(yàn)中的劑量反應(yīng)關(guān)系，在低劑量時(shí)，由于只有極個(gè)別的動(dòng)物易感，因此致畸率的增長并不明顯，當(dāng)劑量增加到一定程度時(shí)，致畸率迅速增高，隨后劑量稍有增加，即可引起胎仔或母鼠的死亡，因此在高劑量范圍內(nèi)致畸率增高的曲線就無法被觀察和描述。產(chǎn)生“全或無”反應(yīng)的原因應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行分析和解釋。第五十八頁，共九十二頁，2022年，8月28日

無論是對稱還是非對稱S形曲線，在其中間部分，即反應(yīng)率50％左右，斜率最大，劑量的改變最易引起反應(yīng)率的改變，即劑量與反應(yīng)率的關(guān)系相對恒定。因此，常用引起50％反應(yīng)率的劑量來表示化學(xué)物質(zhì)的毒性大小。如半數(shù)致死劑量(LD50)、半數(shù)中毒劑量(TD50)、半數(shù)效應(yīng)劑量(ED50)等。第五十九頁，共九十二頁，2022年，8月28日

四、時(shí)間-劑量-反應(yīng)關(guān)系時(shí)間-劑量-反應(yīng)關(guān)系(time-dose-responserelationship，TDRR)是用時(shí)間生物學(xué)的方法來闡明化學(xué)毒物對于機(jī)體的影響。因?yàn)闄C(jī)體對于化學(xué)毒物具有處理能力，即生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化的能力。在此過程中，化學(xué)毒物的數(shù)量始終隨時(shí)間的進(jìn)程而發(fā)生變化。第六十頁，共九十二頁，2022年，8月28日這種時(shí)-量之間的密切關(guān)系可以直接影響到毒性作用的性質(zhì)、強(qiáng)度以及發(fā)生時(shí)間，從而決定了化學(xué)毒物的毒性特點(diǎn)。例如，接觸化學(xué)毒物后機(jī)體迅速出現(xiàn)中毒反應(yīng)，說明該物質(zhì)吸收和分布過程快速，作用直接；反之，則說明吸收或分布過程緩慢，或需經(jīng)代謝活化后才能發(fā)揮作用。第六十一頁，共九十二頁，2022年，8月28日確定劑量反應(yīng)關(guān)系的意義更好地了解毒作用的性質(zhì)和特點(diǎn)便于選擇直線化方法，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理便于進(jìn)行內(nèi)插和外推第六十二頁，共九十二頁，2022年，8月28日第三節(jié)

毒性參數(shù)和安全限值第六十三頁，共九十二頁，2022年，8月28日

毒性上限參數(shù)致死劑量：①絕對致死量（LD100）②半數(shù)致死劑量或濃度（LD50或LC50）③最小致死量（MLD，LD01）最大耐受劑量（MTD，LD0）毒性下限參數(shù)（1）觀察到有害作用劑量（LOAEL）（2）有害作用閾（threshold）（3）末觀察到有害作用劑量（NOAEL）非有害作用（1）最小有作用劑量（2）閾（threshold）（3）最大無作用劑量第六十四頁，共九十二頁，2022年，8月28日

一、致死劑量

(一)絕對致死劑量(absolutelethaldose，LD100)化學(xué)毒物引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量。如再降低劑量，即有存活者。但由于個(gè)體差異的存在，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個(gè)體，故LD100常有很大的波動(dòng)性。因此，一般不把LD100作為評價(jià)化學(xué)毒物毒性大小或?qū)Σ煌瘜W(xué)毒物的毒性進(jìn)行比較的指標(biāo)。第六十五頁，共九十二頁，2022年，8月28日

(二)最小致死劑量(minimallethaldose，LD01)指化學(xué)毒物引起受試對象中的個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的劑量。從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡。

(三)最大耐受劑量(maximaltolerancedose，MTD，LD0或MTC，LC0)

指化學(xué)毒物不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量。若高于該劑量即可出現(xiàn)死亡。與LD100的情況相似，LD0也受個(gè)體差異的影響，存在很大的波動(dòng)性。第六十六頁，共九十二頁，2022年，8月28日

上述LD0和LD100常作為急性毒性試驗(yàn)中選擇劑量范圍的依據(jù)。

(四)半數(shù)致死劑量(medianlethaldose，LD50)

指化學(xué)毒物引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評價(jià)化學(xué)毒物急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學(xué)毒物進(jìn)行急性毒性分級的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)毒物的急性毒性與LD50呈反比，即急性毒性越大，LD50的數(shù)值越小。第六十七頁，共九十二頁，2022年，8月28日

LD50是一個(gè)生物學(xué)參數(shù)，受多種因素影響。對于同一種化學(xué)毒物，不同種屬的動(dòng)物敏感性不同。如異氰酸甲酯對大鼠的LD50為69mg/kg，對小鼠則為120mg／kg。接觸途徑不同也可影響LD50的值。如內(nèi)吸磷對大鼠經(jīng)口染毒的LD50為2.5mg／kg，經(jīng)皮染毒時(shí)LD50為8.2mg／kg。

第六十八頁，共九十二頁，2022年，8月28日

對于某些化學(xué)毒物，同種不同性別的動(dòng)物敏感性不同。如有機(jī)磷農(nóng)藥馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性動(dòng)物毒性大，而對硫磷和苯硫磷對雌性動(dòng)物毒性大。因此，在表示LD50時(shí)，必須注明動(dòng)物種屬、接觸途徑和動(dòng)物的性別。此外，實(shí)驗(yàn)室環(huán)境、喂飼條件、染毒時(shí)間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)和實(shí)驗(yàn)者操作技術(shù)的熟練程度等均可對LD50產(chǎn)生影響。第六十九頁，共九十二頁，2022年，8月28日物質(zhì)名稱動(dòng)物途徑LD50(mg/kg)乙醇氯化鈉硫酸鈉硫酸嗎啡苯巴比妥鈉DDT硫酸番木鱉堿尼古丁筒箭毒素河豚毒素二惡英肉毒毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠大鼠經(jīng)口腹腔注射經(jīng)口經(jīng)口經(jīng)口經(jīng)口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射1000040001500900150100210.50.10.0010.00001不同化學(xué)物半數(shù)致死量的比較

第七十頁，共九十二頁，2022年，8月28日

品名LD50mg/kgGB2760規(guī)定最大使用量g/kg主要用途過氧化苯甲酰77100.06面粉處理劑苯甲酸25300.2-0.8食品防腐劑丁基羥基茴香醚(BHA)2000-50000.2抗氧化劑二丁羥基甲苯(BHT)8900.2抗氧化劑氧化鋅240

營養(yǎng)強(qiáng)化劑亞硝酸鈉2200.15殘留0.05肉制品著色劑亞硝酸鉀2000.15殘留0.05肉制品著色劑LD50數(shù)值越小，表示外源化學(xué)物的毒性越強(qiáng)，反之LD50數(shù)值越大，則毒性越低。第七十一頁，共九十二頁，2022年，8月28日

二、閾劑量

閾劑量(thresholddose)指化學(xué)毒物引起受試對象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量。在此劑量下的任何劑量都不應(yīng)產(chǎn)生損害作用，故又常稱為最小有作用劑量(minimaleffectlevel，MEL)。第七十二頁，共九十二頁，2022年，8月28日閾劑量（thresholdlevel）為一種物質(zhì)使機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)剛開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即稍低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到或稍高于閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。又稱最小有作用劑量就目前科學(xué)發(fā)展程度，對于某些化學(xué)物和某些毒效應(yīng)還不能證實(shí)存在閾劑量(如遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物)。稍高于最大無作用劑量，閾劑量應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)測定的NOEL和LOEL之間。急性閾劑量慢性閾劑量第七十三頁，共九十二頁，2022年，8月28日

閾劑量又分為急性和慢性兩種。急性閾劑量(acutethresholddose，Limac)為與化學(xué)毒物一次接觸所得，慢性閾劑量(chronicthresholddose，Limch)則為長期反復(fù)多次接觸所得。通常情況下，一種化學(xué)毒物的急性閾劑量比慢性閾劑量為高，受試對象表現(xiàn)出的中毒癥狀也較為明顯。第七十四頁，共九十二頁，2022年，8月28日一種化學(xué)物對每種效應(yīng)都有一個(gè)閾值，因此，一種化學(xué)物有多個(gè)閾值閾劑量略大于最大無作用劑量，因其并不是在實(shí)驗(yàn)中所能夠確定的，所以在進(jìn)行危險(xiǎn)性評價(jià)時(shí)通常用最大無作用劑量作為閾值的近似值第七十五頁，共九十二頁，2022年，8月28日最小有作用劑量

（minimaleffectdose,MED）觀察到的有害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)

最低毒劑量（(lowesttoxicitydose，LTD)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最低劑量或濃度，第七十六頁，共九十二頁，2022年，8月28日

三、最大無作用劑量

最大無作用劑量(maximalno-effectdose，MNEL，ED0)指化學(xué)毒物在一定時(shí)間內(nèi)按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用或異常反應(yīng)的最高劑量。與閾劑量的情況類似，損害作用能否檢出主要與檢測方法及樣本大小有關(guān),故稱未觀察到作用的劑量(no-observedeffectlevel，NOEL)或未觀察到損害作用的劑量(no-observedadverseeffectlevel,NOAEL)顯得更為妥當(dāng)。第七十七頁，共九十二頁，2022年，8月28日第七十八頁，共九十二頁，2022年，8月28日NOEL是制定食品安全性風(fēng)險(xiǎn)評估中最重要的基本參數(shù)，它得之于食品安全性評價(jià)程序所限定的動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)。通過將對試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)獲得的NOEL數(shù)據(jù)外推到人，可計(jì)算出人的每日容許攝入量（Acceptabledailyintake，ADI）。ADI實(shí)際上是人的最大無作用劑量。NOEL與LD50是食品安全性毒理學(xué)評價(jià)中最重要的兩個(gè)指標(biāo)。NOEL代表食品或化學(xué)物的長期遲發(fā)毒性，LD50代表急性毒性。化學(xué)物的LD50與NOEL之間沒有必然的聯(lián)系，例如有的致癌化學(xué)物的急性毒性可以很小。第七十九頁，共九十二頁，2022年，8月28日A、B兩外源化學(xué)物的LD50相同，但其曲線斜率不同。A物質(zhì)的曲線斜率小，需要有較大的劑量變化才能引起明顯的死亡率改變；而B物質(zhì)的曲線斜率大，相對小的劑量變化即可引起明顯的死亡率改變。在較低劑量時(shí)，A物質(zhì)的危險(xiǎn)性大，而在較高劑量時(shí)，B物質(zhì)的危險(xiǎn)性較大。第八十頁，共九十二頁，2022年，8月28日3個(gè)化學(xué)物有相同的LD50的劑量反應(yīng)曲線3個(gè)化學(xué)物有不同的LD50但相同NOEL的劑量反應(yīng)曲線3個(gè)化學(xué)物有不同的LD50，NOEL的劑量反應(yīng)曲線第八十一頁，共九十二頁，2022年，8月28日

四、毒作用帶

毒作用帶(toxiceffectzone)也是表示化學(xué)毒物毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，又分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。

急性毒作用帶(acutetoxiceffectzone，Zac)為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：

第八十二頁，共九十二頁，2022年，8月28日

Zac=LD50/LimacZac值小，說明化學(xué)毒物從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。某些化學(xué)毒物，因具有顏色或特殊氣味，易于引起警覺而采取有效措施避免死亡發(fā)生，致使Zac值變大。第八十三頁，共九十二頁，2022年，8月28日

慢性毒作用帶(chronictoxiceffectzone，Zch)為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：

Zch=Limac/LimchZch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。

第八十四頁，共九十二頁，2022年，8月28日

當(dāng)受試物質(zhì)存在于空氣中或水中時(shí)，上述各毒性指標(biāo)稱之濃度(concentration)，如半數(shù)致死濃度(LC50)和閾濃度(thresholdconcentration)等。

第八十五頁，共九十二頁，2022年，8月28日

毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸毒作用帶

低