細(xì)胞分化是發(fā)育建立的基礎(chǔ)

細(xì)胞分化是發(fā)育建立的基礎(chǔ)第一頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.1多細(xì)胞生物細(xì)胞分化建立的條件多細(xì)胞生物細(xì)胞分化的3個重要條件：1.攜帶有豐富的遺傳信息以及他們具有復(fù)雜的表達(dá)調(diào)控機(jī)制是細(xì)胞分化建立的前提。2.細(xì)胞間的復(fù)雜信號系統(tǒng)的存在及由此引導(dǎo)的細(xì)胞間的相互作用是多細(xì)胞生物細(xì)胞分化得以實(shí)施的重要條件。3.細(xì)胞間質(zhì)是細(xì)胞分化的依托并為之提供了必要的微環(huán)境。第二頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.1.1細(xì)胞分化的遺傳信息以及它們的表達(dá)1.基因組是細(xì)胞分化遺傳信息最重要的載體細(xì)胞的分化是通過嚴(yán)格、精密調(diào)控遺傳信息的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的，而基因組是這一信息的最重要的載體。三大類基因：1.管家基因2.調(diào)節(jié)基因3.組織專一性基因第三頁，共六十三頁，2022年，8月28日1.染色體的火化或者基因DNA序列重組影響細(xì)胞的分化。小鼠毛色的基因位于X染色體上。第四頁，共六十三頁，2022年，8月28日基因轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)節(jié)mRNA的加工翻譯水平的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)譯后肽鏈的加工與修飾第五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第六頁，共六十三頁，2022年，8月28日2.細(xì)胞質(zhì)中含有影響分化的遺傳因子第七頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.1.2信號系統(tǒng)與細(xì)胞分化多細(xì)胞生物有一套復(fù)雜的信號系統(tǒng)，大致可以分為6類：1.個體間信息傳遞的外激素（性誘激素）2.神經(jīng)遞質(zhì)操作的神經(jīng)信號工作系統(tǒng)。3.旁泌素4.內(nèi)分泌激素5.神經(jīng)肽信號類6細(xì)胞間直接接觸的信號系統(tǒng)。第八頁，共六十三頁，2022年，8月28日生物信號系統(tǒng)的作用機(jī)制1.信號分子由分泌細(xì)胞產(chǎn)生，它可以擴(kuò)散或遠(yuǎn)程運(yùn)輸?shù)姆绞降竭_(dá)靶細(xì)胞，也可以固著在分泌細(xì)胞的表面，通過細(xì)胞間的接觸作用于靶細(xì)胞。2.信號分子效應(yīng)于靶細(xì)胞可以通過靶細(xì)胞表面受體識別，再轉(zhuǎn)化成細(xì)胞內(nèi)的第二信號系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對靶細(xì)胞的分化誘導(dǎo)，也可以穿膜直接進(jìn)入靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)施展其功效。第九頁，共六十三頁，2022年，8月28日第十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日近年的研究表明，細(xì)胞分化是信號分子通過組合調(diào)控的方式來實(shí)現(xiàn)的，細(xì)胞往往是通過多因子調(diào)控完成，而調(diào)控因子的不同配伍與工作順序的改變會產(chǎn)生完全不同的細(xì)胞分化效果。1.組合調(diào)控使有限因子控制的細(xì)胞分化的種類數(shù)大大增加了。2.細(xì)胞可能因?yàn)楹唵蔚恼{(diào)控因子的更改而發(fā)生分化方向的改變，從而大大提高了細(xì)胞分化的靈活性。第十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.2.1旁泌素（GDF）有稱為生長分化因子，通常是蛋白質(zhì)成分，主要由誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生，通過擴(kuò)散的方式到達(dá)相鄰的靶細(xì)胞。分為四個家族：1.纖維母細(xì)胞生長因子家族2.Hedgehog家族3.Wnt家族4.TGF-β超家族5.Juxtacrine信號第十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日1.纖維母細(xì)胞生長因子家族（FGF）包括9個結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的成員，對應(yīng)于9個基因，而每一個基因在不同的組織中因其表達(dá)過程中采用的起始密碼或者mRNA成熟發(fā)育中剪切方式不同，會產(chǎn)生不同的產(chǎn)物。靶細(xì)胞受體是絡(luò)氨酸激酶功能：FGF2與循環(huán)系統(tǒng)的發(fā)生有密切關(guān)系；體節(jié)形成和椎骨發(fā)育。第十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日2.Hedgehog家族以果蠅研究為主，其蛋白產(chǎn)物在果蠅的正常發(fā)育中起著重要的作用。在脊椎動物中發(fā)現(xiàn)三個同源基因，分別為：sonichedgehog(Shh)，負(fù)責(zé)誘導(dǎo)神經(jīng)底板細(xì)胞、運(yùn)動神經(jīng)的分化體節(jié)中骨骼肌節(jié)的發(fā)生，胚胎左右體軸的形成，肢體前后軸的分化，腸道極性結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)。deserthedgehog(dhh)，精子的發(fā)生indianhedgehog(ihh)，特異表達(dá)在腸和軟骨中。第十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日Wnt家族脊椎動物中，Wnt家族起碼包括15個成員，富含半胱氨酸的糖蛋白。功能：參與肌節(jié)和中腦的發(fā)育，體軸的決定。β-連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)的典型Wnt信號參與前后軸的形成

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β-連環(huán)蛋白敲除的胚胎，可發(fā)生細(xì)胞的錯誤定位，從而不能形成中胚層。

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抑制Wnt信號是脊椎動物體廓形成后期階段的關(guān)鍵因素。

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Wnt拮抗分子能誘導(dǎo)頭的形成。第十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日TGF-β超家族由一類結(jié)構(gòu)、功能相關(guān)的多肽生長因子亞家族組成，其中包括TGF-β、活化素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、生長分化因子(GDF)等。TGF-β除了影響細(xì)胞的增殖、分化，還在胚胎發(fā)育、胞外基質(zhì)形成、骨的形成和重建等方面起著重要作用。TGF-β家族成員廣泛存在于從果蠅到人多種生物的各種組織中，對正常細(xì)胞、癌變細(xì)胞都有著顯著作用。第十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日TGF-β超基因家族成員共同的特征:(1)N-端有1段信號肽序列,可借以跨過內(nèi)質(zhì)網(wǎng);(2)緊挨著生物活性區(qū)有由4個氨基酸(RSRR)組成的蛋白酶加工位點(diǎn);(3)C-末端包含9個保守的半胱氨酸的生物活性區(qū),靠分子間的二硫鍵形成二聚體。但是不同的魚,肌肉生長抑制素的基因結(jié)構(gòu)略有區(qū)別。第十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日5.Juxtacrine信號是細(xì)胞間以直接接觸的方式傳遞信號的工作系統(tǒng)。第二十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.2.2近端誘導(dǎo)細(xì)胞分化的主要特征近端誘導(dǎo)是動物發(fā)育中廣泛存在的一種細(xì)胞分化模式。在近端誘導(dǎo)中，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生和分泌旁泌素，并通過分子擴(kuò)散的方式將信息傳達(dá)給臨近的細(xì)胞并引發(fā)其分化。第二十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日皮膚是由真皮和表皮組成的，來自于不同的胚層。它們在形成過程中相互誘導(dǎo)分化。蛙的視泡與外胚層上皮相互誘導(dǎo)。1.近端誘導(dǎo)過程中普遍存在互為誘導(dǎo)和被誘導(dǎo)者的現(xiàn)象。第二十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日2.近端誘導(dǎo)的區(qū)域特異化和它的遺傳根據(jù)。在相互誘導(dǎo)的過程中，其中一方占據(jù)主導(dǎo)的地位。在皮膚的真皮與表皮的相互誘導(dǎo)過程中，一旦真皮的組織建立后，就會在誘導(dǎo)過程中占據(jù)主要地位。第二十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日3.近端誘導(dǎo)可以是群體細(xì)胞參與的行為也可以精確到單個細(xì)胞的水平近端誘導(dǎo)的精確度，可以是群體細(xì)胞水平也可以是單細(xì)胞水平。免疫系統(tǒng)中，B淋巴細(xì)胞受到異體抗原的作用而獲得接受T幫助細(xì)胞旁泌素誘導(dǎo)的能力，誘發(fā)一系列反應(yīng)。果蠅的發(fā)育也是近端誘導(dǎo)到單細(xì)胞的例子。第二十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日線蟲發(fā)育的產(chǎn)卵器前體細(xì)胞（VPC）第三十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日錨細(xì)胞分泌一種類上皮生長因子—LIN-3蛋白，它被VPC上的LET-23受體識別，并經(jīng)過Ras-MAP激酶的途徑將信號傳入細(xì)胞核，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的分化。VPC誘導(dǎo)分化的機(jī)制假設(shè)：1.VPC3種細(xì)胞的分化來自LIN-3蛋白的濃度梯度，2.LIN-3蛋白僅作用于直接下方的細(xì)胞，使之分化為中央VPC-接著再誘導(dǎo)兩側(cè)細(xì)胞的分化，3.6個VPC接受的分化信號并不相同，而應(yīng)答能力也不相同。第三十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日4.細(xì)胞間質(zhì)對近端誘導(dǎo)的實(shí)現(xiàn)發(fā)揮重要的作用第三十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第三十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.3細(xì)胞分化的遠(yuǎn)程控制14.3.1激素第三十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日第四十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第四十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.32遠(yuǎn)程控制細(xì)胞分化的主要特征1.激素在遠(yuǎn)程控制細(xì)胞分化中的多效能性。第四十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日甲狀腺素對蝌蚪的變態(tài)有重要的影響。昆蟲的變態(tài)來自于蛻皮素。研究表明由激素誘導(dǎo)的遠(yuǎn)程控制細(xì)胞分化具有同一激素可作用于不同的靶細(xì)胞，并誘發(fā)不同的靶細(xì)胞，而產(chǎn)生不同的分化和發(fā)育。生物是如何實(shí)現(xiàn)不同發(fā)育內(nèi)容的區(qū)分和相互間的協(xié)調(diào)？實(shí)驗(yàn)表明不同的組織對同種激素的效應(yīng)作用存在濃度依賴現(xiàn)象，從而具有正確的時空效應(yīng)。第四十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日2.對激素的特異應(yīng)答決定于靶細(xì)胞在發(fā)育中如何確定激素對靶細(xì)胞的選擇？研究表明對激素的特異應(yīng)答來自于靶細(xì)胞本身。通過對蝌蚪的移植試驗(yàn)表明，蝌蚪軀干與尾部的間質(zhì)組織對甲狀腺素的應(yīng)答能力是不一樣的，并進(jìn)而通過近端誘導(dǎo)的方式影響于周邊組織。第四十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日第四十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日3.激素對細(xì)胞的分化誘導(dǎo)過程存在有靶組織細(xì)胞受體表達(dá)的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制在蛙的變態(tài)過程中，靶細(xì)胞對甲狀腺素發(fā)生應(yīng)答的最初成分是甲狀腺受體（TR）。TR屬于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子中的甾醇激素受體超家族成員，包括TRa，TRβ兩種類型。封閉其表達(dá)，也就封閉了甲狀腺素的生物學(xué)功能。甲狀腺素受體濃度的提高引發(fā)靶細(xì)胞TR含量的增加以及其他相關(guān)因子的表達(dá)和活化，并進(jìn)一步促使TR表達(dá)的加強(qiáng)，提高靶細(xì)胞對T3的應(yīng)答靈敏度。第四十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日4.遠(yuǎn)程控制分化過程需與近端誘導(dǎo)協(xié)同工作遠(yuǎn)程調(diào)控可以啟動特定部位細(xì)胞和組織成分的分化，但是這一分化的完成必須要近端誘導(dǎo)的協(xié)同工作。如兩棲類動物的尾巴的退化過程。哺乳動物乳腺的發(fā)育受到兩種類型的調(diào)控。第四十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日5.遠(yuǎn)程控制分化在發(fā)育程序中具有運(yùn)作上的獨(dú)立性第一，在試驗(yàn)或者自然的條件下，由于激素表達(dá)的變更或者異常，生物個體可能出現(xiàn)發(fā)育程序的移位現(xiàn)象，而仍維持發(fā)育的進(jìn)行和生物體的正常生存。第二，盡管遠(yuǎn)程控制分化在動物的發(fā)育過程中普遍存在，并遵循著基本共同的分化誘導(dǎo)機(jī)制，但是有他們指導(dǎo)的發(fā)育表現(xiàn)形式又很可能不同。第四十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.4發(fā)育過程中細(xì)胞分化的類型發(fā)育過程中的細(xì)胞分化有4種基本類型：1.空間區(qū)域性分化2.細(xì)胞性分化3.時相性分化4.細(xì)胞水平的性別分化第四十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日1.細(xì)胞的空間區(qū)域分化同一個區(qū)域內(nèi)的不同細(xì)胞在后繼的發(fā)育中可能有完全不同的命運(yùn)，而不同區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞也會在后繼的發(fā)育中有相同的命運(yùn)。經(jīng)過這一分化過程后，這些細(xì)胞都會被限定在不同的模塊中，而形成一個相對獨(dú)立的發(fā)育環(huán)境?？臻g區(qū)域性的分化決定與它在胚胎中的位置有密切的關(guān)系，有強(qiáng)烈的空間效應(yīng)。第五十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第五十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日2.細(xì)胞性分化主要指細(xì)胞在發(fā)育過程中產(chǎn)生功能、結(jié)構(gòu)上的專一化。有兩個中要特點(diǎn)：1、這一分化往往出現(xiàn)在發(fā)育的后期并有明顯的終末期。2.細(xì)胞性分化產(chǎn)生的細(xì)胞種類數(shù)很大。第五十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日3.細(xì)胞的時相性分化細(xì)胞的分化可以隨著時間或階段的改變而改變。同種類的細(xì)胞在不同的階段表達(dá)不同的基因，出現(xiàn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的相互轉(zhuǎn)化。第五十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日4.細(xì)胞水平的性別分化生殖細(xì)胞的分化。在進(jìn)化上來看，單細(xì)胞生物中同樣存在細(xì)胞的性別現(xiàn)象，這種分化應(yīng)該早于多細(xì)胞生物的建立。在多細(xì)胞生物種，每一個個體只能產(chǎn)生一種性別的生殖細(xì)胞。對于雌雄同體的生物，這一分化具有顯著的區(qū)域決定或者發(fā)育順序更替的性質(zhì)。第五十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日14.5細(xì)胞系與干細(xì)胞細(xì)胞系：發(fā)育過程中存在的分化細(xì)胞間的譜系關(guān)系，以分化遞進(jìn)和分支的方式聯(lián)系在一起，形成一個有方向、層次的路徑結(jié)構(gòu)。第五十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第五十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日干細(xì)胞在發(fā)育的過程中，存在一些特殊類型的細(xì)胞，他們具有自我復(fù)制，并有時總領(lǐng)一個大的后繼分化類群的細(xì)胞。如生殖干細(xì)胞造血干