復旦細胞課件10.的分化

2023/2/191第十章細胞分化CellBiology雙語教材2023/2/192

內(nèi)容1.序論2.有分化潛能的細胞3.干細胞4.細胞分化的表觀遺傳機制5.主要的細胞分化體系6.癌癥干細胞2023/2/1931.序論▲

細胞獲得特異性功能，使它們成為多細胞動物組織和器官的過程?！?/p>

基因選擇性表達的過程。在這一過程中，通過調(diào)控基因表達使不同的細胞表達不同的蛋白，行使不同的功能。什么是細胞分化?2023/2/194植物細胞分化人類受精卵分裂和分化2023/2/195實驗12023/2/196實驗22023/2/197實驗3Thefactthatplantsandanimalscanbeclonedindicatesthatcellsedifferentbytheirdifferentuseofacommongeneticblueprint(differentialgeneexpression).2023/2/198.早期的胚胎發(fā)育過程中，細胞分裂并接受某種指令，使它們分化成某種特定的細胞類型，這一過程被稱為細胞決擇（決定）。在發(fā)育過程中，細胞的分化命運在形態(tài)、結構與功能等分化特征尚未顯現(xiàn)之前就已確定（例如，它們只能分化為一種類型的細胞）。這時，我們就說這個細胞已被決定。細胞決擇2023/2/199細胞決擇2023/2/1910細胞決定和分化全能干細胞決定多能干細胞/專能干細胞決定分化的細胞2023/2/1911一種類型的分化細胞轉變?yōu)榱硪环N類型的分化細胞的現(xiàn)象，不一定伴隨細胞分裂發(fā)生。FromNIHBulletinonStemCellBiology()轉分化2023/2/1912發(fā)育過程中的細胞分化2023/2/1913大多數(shù)多細胞生物包括多種類型的細胞多細胞生物有許許多多特化的細胞。(2)分化后的細胞效率更高。(3)同一生物的細胞基因型一致，盡管它們的表型可能不一致。水螅有七種細胞類型

(淡水種)人類有大約五十億細胞，超過400種細胞類型。2023/2/1914

分化的分子遺傳學(遺傳和表觀遺傳調(diào)控);

發(fā)育生物學;□

細胞（尤其癌細胞）的生長和分裂；體內(nèi)和體外培養(yǎng)的細胞和組織的相互作用；發(fā)育和分化過程中的信號轉導通路;致癌機理;構造轉基因和目標基因突變的分化模型;器官形成和植物細胞分化.細胞分化在各門學科中都有涉及2023/2/1915最后，基因通過不同的信號通路實現(xiàn)差異性表達，分化和決定由基因差異性表達來實現(xiàn)。同一個生物的不同細胞包含的DNA相同，但是可表達的基因不同。例如，在腦細胞中表達的基因和在皮膚細胞中表達的基因不同。它們包含不同的蛋白質(zhì)。細胞分化過程中的基因表達變化2023/2/1916中心概念–主要調(diào)控因子誘導遺傳調(diào)控級鏈反應2023/2/1917在脊椎動物發(fā)育過程中，一些細胞被信號因子誘導表達MyoD基因。.MyoD

導致肌肉分化2023/2/1918?細胞間相互作用及細胞與環(huán)境相互作用。?這種相互作用使特殊的信號通路ON或

OFF。?這些信號通路調(diào)控細胞的增殖，分化和凋亡。以上三步是細胞分化的關鍵步驟。分化的胞外信號2023/2/1919胞外因子生長激素細胞因子化學小分子胞間相互作用依據(jù)信號分子類型的不同，細胞可在膜表面和胞質(zhì)中與之結合。這個結合和反應的過程被稱為信號轉導。2023/2/1920

細胞因子引起細胞分化EB—embryoidbody胚狀體,MESODERM中胚層,ECTODERM外胚層,ENDODERM內(nèi)胚層2023/2/1921?Hedgehog(HH)信號通路,?骨成形素蛋白(BMP)信號通路,?生長轉化因子-(TGF-)信號通路,?纖維原細胞生長因子(FGF)信號通路,?表皮生長因子(EGF)信號通路,?視黃酸信號通路,?Wingless(Wnt/Wg)信號通路,?Notch信號通路,?G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)信號通路.細胞分化包含的信號通路2023/2/1922化學小分子(ligands配體)與膜外受全或胞質(zhì)中受體結合.值得注意的是，配體—受體反應具有特異性.細胞受體Modelofsignalpathway2023/2/1923結合配體后，受體蛋白的構象發(fā)生變化，導致：

1)信號因子與膜受體結合并被膜蛋白轉移到胞內(nèi)(或與胞質(zhì)受體結合)2)受體蛋白的形狀/活性改變

3)受體蛋白激活胞質(zhì)中其它分子

4)激活的分子導致相應的反應

-開/關離子通道

-激活其它酶

-進入核中激活或抑制一些基因的轉錄2023/2/1924各種信號通路通過胞間相互作用調(diào)控細胞自我更新和細胞分化的過程。2023/2/1925Wnt蛋白組成一個高度保守的旁分泌蛋白家族，在胚胎發(fā)育過程中調(diào)控細胞間相互作用。Wnt基因在各種生物中的分布細胞和組織特異性2023/2/1926Wnt蛋白結合到細胞表面的Frizzled

家族的受體蛋白上。通過很多的胞質(zhì)傳遞組分，信號傳遞到β-連環(huán)蛋白，β-連環(huán)蛋白進入核內(nèi)，與TCF形成復合體，激活Wnt靶基因的轉錄。Wnt信號通路細胞-細胞相互作用2023/2/1927shh從轉錄到分泌的過程都在脊索細胞中完成。Shh信號通路細胞-細胞相互作用2023/2/19282.具有分化潛能的細胞多細胞生物都由一個全能的干細胞發(fā)育而成——一個受精卵或接合子。?全能細胞,?多能細胞.?專能細胞?終末分化細胞2023/2/1929全能細胞全能細胞有產(chǎn)生完整有機體的潛能或特性，沒有被決定或特化.人類中，受精卵和卵裂期形成的四分體或細胞（哺乳動物可產(chǎn)生雙胞胎，多胞胎等等）是全能細胞。全能細胞本身可產(chǎn)生一個完整的胚胎。2023/2/1930全能細胞可分化為多能細胞.多能細胞有分化為機體中各種類型細胞的潛力。但它不能形成獨立的個體。用核移植的方法可使多能細胞變回全能細胞.

多能細胞2023/2/1931多能細胞進一步特化為專能細胞，專能細胞可進一步分化為有特定功能的細胞。一個專能細胞可分化為多種細胞類型，但不是在所有的器官中都如此。專能細胞有時被稱為成體干細胞，例如臍帶干細胞。專能細胞2023/2/1932它們有以下特征:?沒有增殖潛能

?不能分裂

?不可相互取代

?有一個較長的生長期，生活在相對穩(wěn)定的環(huán)境中但也有例外，它們可能經(jīng)歷:?不穩(wěn)定地自我更新

?因細胞大量損耗而回到分裂期

?分裂與自身類型相同的姐妹細胞終末分化細胞2023/2/19333.干細胞干細胞與機體其它類型的細胞不一樣。所有的干細胞都有以下三種基本特性:

?在很長的一段時間內(nèi)干細胞都可以分裂和自我更新;

?干細胞是沒有分化的細胞;

?干細胞可以分化為特化的細胞.2023/2/1934●胚胎干細胞(EScells)●

成體干細胞

2023/2/1935多能干細胞—

造血干細胞FromNIHBulletinonStemCellBiology(2023/2/1936胚胎干細胞胚胎干細胞來源于內(nèi)細胞群，內(nèi)細胞群是早期胚胎（5-6天）——囊胚的一部分。將內(nèi)細胞群的細胞取下培養(yǎng)即為胚胎干細胞。2023/2/1937胚胎干細胞的體外分化實驗2023/2/19382023/2/1939成體干細胞屬于專能細胞，是在成體組織或器官已分化的細胞中發(fā)現(xiàn)的未分化細胞，能自我更新，能分化為該組織或器官中的各種主要的特化細胞。.成體干細胞骨髓造血干細胞(HSC)外周血干細胞(PBSC)肝臟干細胞臍帶血干細胞神經(jīng)干細胞小腸上皮細胞肌肉干細胞皮膚干細胞胰腺中β-小島2023/2/19404.細胞分化的表觀遺傳機制什么是表觀遺傳學?對DNA序列沒有改變時，基因功能發(fā)生可遺傳性改變的研究.2.對胚胎發(fā)育機制的研究.3.表觀遺傳研究的重點是染色質(zhì)的轉錄后調(diào)控.2023/2/1941基因轉錄調(diào)控染色質(zhì)水平DNACpG島甲基化

組蛋白乙酰化組蛋白甲基化染色質(zhì)重構

轉錄調(diào)控2023/2/1942通常發(fā)生在CpG島，即胞嘧啶和鳥嘌呤相鄰排列處。CpG島通常位于基因的啟動子附近。CpG島的甲基化水平制約基因的活性狀態(tài)，并與基因的表達水平直接相關。DNA甲基化2023/2/1943可逆的DNA胞嘧啶甲基化是染色質(zhì)凝聚的信號CpG島上胞嘧啶被甲基化后，甲基化的胞嘧啶使引起染色質(zhì)凝聚的蛋白結合在它周圍。胞嘧啶甲基化使轉錄下調(diào)。2023/2/1944

基因組中一些控制域的DNA甲基化使基因轉錄沉默。OFF2023/2/1945甲基化可通過復制保留，因此可遺傳。有一些蛋白特異地與甲基化DNA相互作用。2023/2/1946一旦甲基化模式確定，維持性甲基化酶確保它代代傳遞不同的甲基化酶分別用于創(chuàng)建和維持甲基化模式。2023/2/1947組蛋白修飾細胞中所有的染色體都位于細胞核中。每條染色體是由一個DNA分子和許多蛋白質(zhì)構成。染色體核小體2023/2/1948染色質(zhì)的結構核小體串珠2023/2/1949Nucleosome核小體2023/2/1950HistonecoreH1H2AH2AH2BH2BH3H3H4H411nm6nmHistoneoctamer組蛋白八聚體2023/2/1951組蛋白尾的共價修飾是調(diào)控染色質(zhì)凝聚的一種方式2023/2/1952組蛋白修飾的效應2023/2/1953染色質(zhì)重構染色質(zhì)重構是一種重要的表觀調(diào)控機制。對組蛋白尾的化學修飾——加上乙?；?，甲基或磷酸基團——-能改變?nèi)旧|(zhì)的結構，從而導致相關基因活性的改變。2023/2/1954染色質(zhì)重構能使轉錄因子更好地它們的同源DNA位點結合。染色質(zhì)重構復合體:

●SWI2/SNF2家族.

●

ISWI家族

●

Mi-2家族:染色質(zhì)重構和去乙?；笍秃象w染色質(zhì)2023/2/1955組蛋白尾的共價修飾和DNA對染色質(zhì)凝聚的調(diào)控組蛋白尾被一些功能基團修飾DNA可能被甲基化.2023/2/1956結合在甲基化DNA上的蛋白與修飾過的組蛋白調(diào)控染色質(zhì)凝聚FromLi(2002)Nat.Rev.Genet.3:662-673.2023/2/1957組蛋白和DNA修飾是相互聯(lián)系的調(diào)控系統(tǒng)2023/2/1958在細胞分化過程中基因穩(wěn)定表達的模式怎樣維持？—最主要的途徑是將染色質(zhì)結構的變化穩(wěn)定傳遞。2023/2/19595.主要的細胞分化體系骨髓造血干細胞(HSC)外周血干細胞(PBSC)肝臟干細胞臍帶血干細胞神經(jīng)干細胞小腸上皮細胞肌肉干細胞皮膚干細胞胰腺中β-小島2023/2/1960成血-血管干細胞有兩種主要的分化途徑（分化為血細胞）：1.淋巴途徑

2.骨髓途徑

造血干細胞2023/2/1961

骨髓干細胞2023/2/1962IsolationofPrimaryandImmortalizedCD34–HematopoieticandMesenchymal(骨髓間質(zhì))StemCellsfromVariousSourcesStemCells,Vol.18,No.1,1-9,January20002023/2/1963肝臟一直保有其緩慢但持續(xù)地分裂為它幾種細胞類型的能力

-肝實質(zhì)細胞可生存相當長的時間

-外科手術切除肝臟2/3可引起它快速增殖肝臟干細胞

比較兩只老鼠的循環(huán)系統(tǒng)

-對一只作部分肝切除

結果: -切除的肝再生

-未做切除的“正?！备误w積增大了

-影響因子在血液中

-肝實質(zhì)細胞生長因子

-EGF家族

-TGF家族

2023/2/1964纖維母細胞分化2023/2/1965一個可以增殖，在生物體的整個生命周期都可以自我更新，并能產(chǎn)生許多相關的子代細胞的神經(jīng)細胞，我們把它叫做神經(jīng)系統(tǒng)干細胞(NSC)。神經(jīng)系統(tǒng)干細胞2023/2/1966干細胞位于胚基片的特殊區(qū)域這些特殊區(qū)域即為干細胞的生態(tài)位.干細胞分裂2023/2/19676.癌癥干細胞癌細胞是生長和分裂失去控制的細胞。這些細胞可以暫停分裂，侵襲到其它位點，然后繼續(xù)增殖，這個過程被稱為轉移。盡管組成腫瘤的癌癥干細胞和癌癥細胞形態(tài)相似，但它們功能不同。202