藥物制劑處方設(shè)計(jì)周建平

藥物制劑處方設(shè)計(jì)周建平第一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日一、藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作1.處方前工作（簡(jiǎn)稱）1）資料收集（化學(xué)、物理和生物學(xué)性質(zhì)等）2）部分前期研究工作（藥-藥、藥-輔料相互作用等）☆意義：1）為選擇最佳劑型、處方工藝和質(zhì)量控制提供依據(jù)2）是開發(fā)安全、有效、穩(wěn)定的藥物制劑的基礎(chǔ)第二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日2.主要方法文獻(xiàn)檢索：光盤、網(wǎng)絡(luò)、期刊、專利等（關(guān)鍵詞（KeywordSearch）檢索）（特征編號(hào)（Rxlist-ID）檢索）分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、HPLC-MS等理化性質(zhì)的測(cè)定（主要對(duì)全新化合物）第三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日3.網(wǎng)絡(luò)文獻(xiàn)和光盤檢索IPA（國(guó)際藥學(xué)文摘，70年由美國(guó)醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)推出，收集藥理學(xué)、藥劑學(xué)和藥物評(píng)價(jià)等方面的文獻(xiàn)信息Medline由美國(guó)國(guó)立圖書館建立，收集約4000多種期刊，范圍廣、信息量大中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)Rxlist-TheinternetDrugIndex（hett://，免費(fèi)網(wǎng)，收錄大量新上市或即將上市的藥物、產(chǎn)品）第四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日4.分析方法研究☆（與穩(wěn)定性同步，省時(shí)）定性分析：顯色、沉淀、色譜等（一般應(yīng)有2種方法）定量分析：容量、儀器分析（常用）有關(guān)物質(zhì)：TLC、HPLC、GC等晶型（X-衍射、熱分析、IR等）第五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日5.藥物理化性質(zhì)的測(cè)定1）溶解度和pKa（不同溶劑中）在pH1~7范圍內(nèi)，溶解度（水、0.9%氯化鈉、0.1mol/L鹽酸、pH7.4的磷酸鹽緩沖液等）<1%可能出現(xiàn)吸收問題；特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分離子型藥物才能吸收）第六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)弱酸或弱堿性藥物，介質(zhì)pH影響其溶解度以及分子與離子比例（藥物吸收一般以分子型為主）Handerson-Hasselbach公式：pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性藥物）pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱堿性藥物）令：溶液中藥物總濃度為S，分子型藥物濃度為S0則：pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性藥物）

pH=pKa+logS0/(S-S0)（弱堿性藥物）從方程中可大致認(rèn)為，pH每改變1個(gè)單位，藥物溶解度將有10倍的改變。第七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日藥物溶液沉淀pH的計(jì)算：如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07×10-4mol/L，小針濃度為20%（g/ml），通常稀釋成1%（即4.0×10-2mol/L）后靜脈滴注，輸液pH應(yīng)保持在多少才能保持輸液澄明？

pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）因此，調(diào)節(jié)pH可極大地改變?nèi)跛岷腿鯄A型藥物的溶解度，從而影響到藥物劑型和制劑的設(shè)計(jì)和選擇，藥物的吸收，但對(duì)藥物的穩(wěn)定性、刺激性及臨床應(yīng)用（如口味）等應(yīng)同時(shí)考慮第八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日增加溶解度的方法調(diào)節(jié)pH（成鹽）復(fù)合溶劑（潛溶性）助溶（形成絡(luò)合、復(fù)合物）增溶（小分子和聚合物膠束）固體分散物和包合物（環(huán)糊精即CD）等第九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日2）分配系數(shù)☆（P，親水親油特征值）→1（最易透過生物膜吸收）P=油相中藥物濃度/水相中藥物濃度（常見辛醇/水）最方便的測(cè)定方法：用一定量有機(jī)溶劑萃取飽和水溶液的藥物后測(cè)定有機(jī)相中的藥物量，計(jì)算（P=油中藥量/水中藥量）但由于不同文獻(xiàn)中采用的有機(jī)相及測(cè)定方法可能不同，對(duì)分配系數(shù)的數(shù)值影響較大，應(yīng)科學(xué)分析、對(duì)待第十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日3）熔點(diǎn)和多晶型熔點(diǎn)：藥物的特性參數(shù)，有關(guān)其純度，且對(duì)某些劑型和制劑的設(shè)計(jì)具有指導(dǎo)意義（如透皮制劑、低熔點(diǎn)物質(zhì)的制備工藝等）對(duì)一般（有機(jī)）藥物而言：若mp↑，溶解性↓，但有利于藥物的加工和穩(wěn)定性若mp↓，溶解性和透過性↑，加工和穩(wěn)定性↓多晶型（polymorphism）：晶格內(nèi)分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型長(zhǎng)鏈分子至少存在兩種排列

晶癖（或晶形）：外觀形態(tài)第十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日基本分類：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無(wú)定形能態(tài)：從低→高；穩(wěn)定性：高→低溶解度：從低→高；吸收性：從低→高假晶型：溶劑化作用產(chǎn)生的新的晶型，稱之溶解性次序：有機(jī)溶劑化藥物>無(wú)水物>水合物晶型的轉(zhuǎn)變（在一定條件下）鑒于自然界的能量最低原理：高能態(tài)→低能態(tài)物質(zhì)且在一定條件下：低能態(tài)→高能態(tài)物質(zhì)多晶型藥物的轉(zhuǎn)變存在：?jiǎn)巫冃院突プ冃缘谑?yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日無(wú)味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換示意圖第十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日制備多晶型的常用方法：1）藥物用不同溶劑溶解→結(jié)晶（溫度、濃度有影響）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加熱熔融后，控制冷卻速度如：可可豆脂有4種晶型，栓劑制備時(shí)應(yīng)特別注意3）加入晶種總之：理論上，如果某一化合物舊一可以形成晶格結(jié)構(gòu)，在一定條件下，可以制備得到該化合物的任一晶型。但事實(shí)上許多高能態(tài)晶型結(jié)構(gòu)極不穩(wěn)定，在室溫條件下快速轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定晶型，因此，只有那些在室溫下能穩(wěn)定存在的晶型具有臨床使用意義。為什么藥物合成追求穩(wěn)定晶型，而藥劑制劑卻常追求高能態(tài)晶型？第十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日多晶型藥物的理化性質(zhì)晶格能差異→熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性變化

西米替丁不同晶型理化性質(zhì)第十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日表面自由能→結(jié)晶間顆粒的結(jié)合力不同→流動(dòng)性、可壓性差異（見下表）第十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日多晶型對(duì)藥物制劑可能產(chǎn)生一系列問題，可能導(dǎo)致藥物制劑的外觀、穩(wěn)定性、有效性等發(fā)生改變。如：a）軟膏劑中的結(jié)晶的變化和形成b）混懸劑結(jié)晶的長(zhǎng)大和轉(zhuǎn)型c）溶液劑中穩(wěn)定態(tài)結(jié)晶的沉淀析出d）固體制備工藝、條件可影響藥物晶型的改變（研磨、干燥溫度、濕法制粒的溶劑等）無(wú)味氯霉素濕顆粒在80℃以上干燥形成無(wú)效型（A型）胰島素鋅混懸劑（含無(wú)定型和穩(wěn)定型結(jié)晶）→速效和長(zhǎng)效氟氫潑尼松植入劑穩(wěn)態(tài)型吸收速率較低（改變作用速度）無(wú)定型青霉素G穩(wěn)定性較結(jié)晶型差那格列奈不同結(jié)晶→粉體粘性、流動(dòng)性差異→粘沖、可壓性→崩解、溶出第十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日多晶型測(cè)定方法a）溶出速度法：亞穩(wěn)態(tài)>穩(wěn)態(tài)b）差示熱分析法（DTA）和差示掃描量熱法（DSC）

根據(jù)吸（放）熱峰大小、位置的差異分析熱重法：以加熱過程中的重量變化情況分析c）X-衍射法：衍射譜差異（晶格能差異造成）d）IR光譜法：晶格能差異造成e）熱臺(tái)顯微觀察法：外觀、折射的變化第十八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日4）吸濕性（與環(huán)境濕度有關(guān)）大多數(shù)易吸濕性藥物，在30~45%RH條件下貯藏，其含水量較穩(wěn)定，對(duì)極易吸濕的藥物或制劑可采用包裝或包衣等方法加以解決☆臨界相對(duì)濕度（CRH）5）粉體學(xué)性質(zhì)主要包括：外觀形狀、粒度及其分布、密度、流動(dòng)性潤(rùn)、濕性和可壓性等第十九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日6.藥物穩(wěn)定性研究藥物制劑的有效期一般要求2年以上（流通所需），影響穩(wěn)定性的因素主要包括：處方（輔料）、工藝和包裝（條件）、環(huán)境（熱、氧、光、水分、pH等）。常采用加速試驗(yàn)方法（中國(guó)藥典規(guī)定）固體制劑穩(wěn)定性>液體制劑干法制粒>濕法制粒工藝包衣制劑>未包衣制劑可采用包裝改善環(huán)境因素的影響（雙鋁>鋁塑包裝）第二十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日7.藥物配伍研究輔料對(duì)藥物的配伍變化應(yīng)考慮：

物理、化學(xué)和療效等方面固體制劑常采用：混合放置于惡劣環(huán)境中（高濕、高溫、強(qiáng)光等）一段時(shí)間后測(cè)定（DAT、DSC、IR）液體制劑（含不同附加劑）常采用：不同pH、含氧和無(wú)氧、金屬離子、熱等條件下加速試驗(yàn)第二十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日8.藥物的生物學(xué)特征與處方前工作1）藥物的吸收、分布、代謝與排泄大多數(shù)藥物吸收屬于被動(dòng)吸收；代謝一般屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型；主動(dòng)吸收藥物的口服緩控釋如何設(shè)計(jì)（胃內(nèi)滯留）藥物的“首過效應(yīng)”（肝臟、胃腸道等）溶解度大吸收較快，分子型>離子型，油水分配系數(shù)→1（最好）第二十二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日2）藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）T1/2（對(duì)緩控釋制劑的設(shè)計(jì)有指導(dǎo)意義）生物學(xué)影響因素（特別是年齡及不同人群，生理及病理等）3）制劑的初步評(píng)價(jià)體外溶出（介質(zhì)等條件的選擇、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的合理性等）動(dòng)物試驗(yàn)（體外、體內(nèi)等）體內(nèi)外相關(guān)性初步評(píng)價(jià)等第二十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日二、優(yōu)化設(shè)計(jì)1.最佳化程序：

一般采用：適當(dāng)預(yù)試—→優(yōu)化技術(shù)—→優(yōu)化設(shè)計(jì)2.特點(diǎn)：1）省時(shí)、降低成本2）提高最佳產(chǎn)品設(shè)計(jì)的可靠性3）提高和保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量第二十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日3.主要方法：1）優(yōu)化參數(shù)（限制和非限制性）如：崩解（15min，處方）和硬度（>3kgf，工藝）優(yōu)化設(shè)計(jì)目的：相互制約特性的有效協(xié)調(diào)，既能獲得最佳處方設(shè)計(jì)要求又能在一定的限制條件下制成制劑。2）正交設(shè)計(jì)（多因素、多水平）3）均勻設(shè)計(jì)（次數(shù)少、數(shù)據(jù)少）4）單純形優(yōu)化法（多因素優(yōu)化法）第二十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日注意事項(xiàng)☆處方和工藝的重現(xiàn)性（小試→中試→大生產(chǎn)）☆GMP原則：研究處方——生產(chǎn)處方應(yīng)完全一致1）研究處方應(yīng)及時(shí)中試放大（一般>10000個(gè)單位劑量）2）穩(wěn)定性試驗(yàn)和生物利用度應(yīng)采用中試放大樣品3）若處方需微調(diào)（輔料種類不變），原則上應(yīng)備案可能原因：輔料批號(hào)差異；輔料廠家變更；生產(chǎn)機(jī)械、種類不同；環(huán)境條件差異等。第二十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日三、新藥審評(píng)中易出現(xiàn)的問題1.立項(xiàng)依據(jù)劑型依據(jù)（口服、注射、外用等）劑量依據(jù)（緩控釋、透皮貼劑、靶向等）處方依據(jù)（包衣、溶出度、釋放度等）工藝依據(jù)（濕法、干法制粒、直接壓片等）第二十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日2.資料的整理與撰寫格式化要求：處方工藝、成分分析、典型處方篩選、輔料來(lái)源、參考文獻(xiàn)等工藝參數(shù)：溫度、時(shí)間、得率、凍干曲線等配伍試驗(yàn)：水針和粉針（根據(jù)臨床使用要求）活性炭用量、滅菌前后質(zhì)量評(píng)價(jià)等第二十八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日3.原始資料☆（無(wú)適量、應(yīng)定量、數(shù)據(jù)應(yīng)齊全如θ角）試驗(yàn)方案的總體設(shè)計(jì)思路原輔料來(lái)源、批號(hào)、數(shù)量及有關(guān)證明材料時(shí)間→分析、穩(wěn)定性、重復(fù)工藝操作、稱量、簽名等第二十九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日4.穩(wěn)定性☆一旦處方及工藝基本確定，應(yīng)先行搶時(shí)間多晶型（那格列奈等新藥）→處方、工藝指紋圖譜（中藥注射劑等）→技術(shù)壁壘、工藝溶出度、釋放度（固體分散體老化，HPMC吸水等）物理性狀（外觀色澤，沉淀、沉降和破乳，片劑起泡，膠囊吸水或失水等）有關(guān)物質(zhì)（中間體、降解產(chǎn)物、特殊物質(zhì)等）第三十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日5.輔料非藥用（應(yīng)少量、常規(guī)）：SLS、防腐劑、色素等型號(hào)