腫瘤治療新進展科普

腫瘤治療新進展科普第一頁，共五十四頁，2022年，8月28日腫瘤免疫治療-冉冉升起的明星

腫瘤免疫治療很早就開始研究，但在臨床治療中一直是理論上的巨人，行動上的矮子。第二頁，共五十四頁，2022年，8月28日[患者故事]CAR-T細胞治療成功的招牌女孩第三頁，共五十四頁，2022年，8月28日第四頁，共五十四頁，2022年，8月28日

CAR-T細胞治療最成功的一個案例是美國的EmilyWhitehead，5歲時，她被診斷患有急性淋巴細胞白血病。醫(yī)學(xué)上，85%的急性淋巴細胞白血病患兒來說，化療可以治愈，但對于EmilyWhitehead并非如此，在進行首輪化療時發(fā)生感染，差點失去雙腿。后來病情復(fù)發(fā)，她又接受了治療，并排期做骨髓移植手術(shù)。等待治療期間，病情再次惡化，這時醫(yī)生們已經(jīng)無計可施了。第五頁，共五十四頁，2022年，8月28日在此情況下，賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家從6歲大的Emily身體里抽血提取她的白細胞，進行遺傳改造成而成為CAR-T細胞，然后再輸回體內(nèi)，以攻擊癌細胞。但這些細胞在攻擊了癌細胞的同時，艾米麗連續(xù)幾天發(fā)高燒，并戴上了呼吸機。一名醫(yī)生對她的家人說，她活過當(dāng)晚的幾率只有千分之一。第六頁，共五十四頁，2022年，8月28日但是，奇跡出現(xiàn)了——艾米麗在7歲生日那天蘇醒，身體逐漸康復(fù)。兩年后，她依然健康，能彈鋼琴，與狗狗玩耍，后來還上學(xué)了。艾米麗已經(jīng)成為這種全新療法的招牌人物。第七頁，共五十四頁，2022年，8月28日CAR-T

CAR-T，全稱是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這是一個出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種藥。第八頁，共五十四頁，2022年，8月28日CAR-T細胞治療過程

CART細胞技術(shù)應(yīng)用于臨床，包括CAR-T細胞的制備及回輸，具體流程分為5個步驟：(1)從癌癥患者外周血或者單采單個核細胞中分離出T細胞；(2)利用基因工程將能特異識別腫瘤細胞的CAR結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)入T細胞；第九頁，共五十四頁，2022年，8月28日(3)體外培養(yǎng)，大量擴增CAR-T細胞至治療所需劑量，一般需要幾十億到上百億，一般以每公斤體重計算所需劑量；(4)進行回輸之前的清髓治療，一般為化療，一方面可以清除免疫抑制細胞，另外可以減少腫瘤負荷從而起到增強療效的作用；(5)回輸CAR-T細胞，觀察療效并嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)。第十頁，共五十四頁，2022年，8月28日第十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日教會免疫細胞去打擊癌細胞第十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日第十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日CAR-T細胞治療實體腫瘤CAR-T細胞治療應(yīng)用的另一個領(lǐng)域是實體瘤。但治療效果并不理想，根源在于實體瘤具有一系列不同于血液系統(tǒng)腫瘤的特征，不同類型實體瘤具有不同的免疫抑制機制，CAR-T細胞難以進人腫瘤組織而發(fā)揮抗腫瘤作用，而且實體瘤中缺乏像CD19、CD20這樣相對較理想的特異性表面標(biāo)記。實體瘤中很少有表達于腫瘤細胞表面的腫瘤特異性表面抗原，從而能夠避免正常組織或細胞類型受到免疫攻擊。第十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日[患者故事]PD-1免疫治療肺癌成功的真實案例

肺癌每年光是美國就導(dǎo)致了200,000例死亡。DavidGobin,64歲，2008年診斷為肺癌.

DavidGobin是巴爾的摩的退休警察，58歲時被診斷為肺癌。他的右肺被手術(shù)切除。他的精神也被大劑量化療摧毀了，而且化療還失敗了。第十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日2010年晚些時候，他參加了Bristol-Myers的一種叫PD-1的藥物試驗。這種藥能將免疫系統(tǒng)的剎車撤走。整個試驗計劃需要在2年內(nèi)每2周進行一次1小時的輸藥。四個月后，掃描顯示他的瘤體有了明顯的改善。不過，當(dāng)二年后實驗結(jié)束的時候，殘存的瘤子還在掃描上，只不過再也沒有長大?！懊看螔呙瑁覀兛吹侥菆F東西在萎縮”，他在Hopkins醫(yī)院的腫瘤醫(yī)生JulieBrahmer這么說，“按我第一次見他時腫瘤的生長速度，他現(xiàn)在已不在世上了?！?/p>

第十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日Gobin先生的肺動過手術(shù)，氣短，所以他得經(jīng)常休息。不過，他也沒有什么怨言。在他被用一種藥，現(xiàn)叫nivolumab，之前，他被二次告知，他還能活不到一年?？芍两袼麤]有用藥的時間都23個月了。“我仍然還有點癌。它就在那里”，他說，“不過，它啥事也沒做?！倍鄶?shù)科研者相信，要擴大免疫治療的療效需要把幾種處理結(jié)合起來。第十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日PD-1，PD-L1和腫瘤免疫治療第十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日PD-1全稱程序性死亡受體1，英文名字為programmeddeath1，是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。第十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日第二十頁，共五十四頁，2022年，8月28日第二十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日第二十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日PD-L1全稱程序性死亡受體-配體1，英文名字programmedcelldeath-Ligand1，是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會對聚集在淋巴結(jié)或脾臟的外來抗原產(chǎn)生反應(yīng)，促進具有抗原特異性的T細胞增生。而細胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細胞程式死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合，可以傳導(dǎo)抑制性的信號，減低T細胞的增生。第二十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1，當(dāng)免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1后，可以傳導(dǎo)抑制信號，T細胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和向腫瘤細胞發(fā)出攻擊信號。第二十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日PD-1是通過解除腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢復(fù)T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。第二十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日第二十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日

Gobin先生使用的是PD-1單抗，現(xiàn)叫nivolumab。腫瘤免疫治療前景遠大，已經(jīng)在許多腫瘤中進行臨床試驗，并取得療效。第二十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日靶向治療

靶向治療的興起開始于上世紀(jì)末。如淋巴瘤，肺癌、乳腺癌等的治療。靶向治療常見的作用靶點是VEGFR,EGFR,VEGF,酪氨酸激酶，細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路及腫瘤血管等。第二十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日EGFR及信號通路第二十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日抗血管生成藥物的作用機制

貝伐株單抗抗VEGFR2單抗（雷莫蘆單抗）

小分子VEGFRTKIs內(nèi)皮細胞抗VEGFR1單抗可溶性VEGF受體Ferrara&Kerbel,Nature438:967-974,2005阿帕替尼第三十頁，共五十四頁，2022年，8月28日恩度-我國的抗血管生成新藥腫瘤分泌血管生成因子，為自己“拉來”血管，獲得充足的營養(yǎng)，從而生長、轉(zhuǎn)移血中的營養(yǎng)轉(zhuǎn)移擴散小腫瘤血管腫瘤分泌血管生成因子刺激血管生成擁有血管供應(yīng)的腫瘤迅速生長并侵襲、轉(zhuǎn)移第三十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日抗血管生成靶向治療藥物如何控制腫瘤？腫瘤的生長和生存必須要有血液的滋養(yǎng)，為它們提供氧氣和氧分沒有足夠的血供和營養(yǎng)，腫瘤是長不大的腫瘤細胞比正常細胞增殖更快，因而對血供的要求也就更高Cell.2011;144(5):646-74.抗血管生成靶向藥物，通過抑制腫瘤血管生成，“遏制腫瘤”第三十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日靶向治療指針對明確的致癌位點（靶點）而設(shè)計的藥物進行治療的手段靶向治療靶點腫瘤的靶向治療特點靶向抗腫瘤藥物的優(yōu)勢：選擇性高（精確靶向）毒性低（副反應(yīng)??？）NSCLC,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.Version1.2016第三十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日腫瘤靶向治療的普遍適用原則同一種疾病有不同的靶點，患者可以用不同的藥物醫(yī)治同病異治只要患者對某一類藥物敏感，不的疾病也可以用同一種藥物來醫(yī)治異病同治PI3K腫瘤EGFRPD-L1c-METALK肝癌…肺癌胃癌針對特定基因突變的新藥第三十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日目前中國CFDA已批準(zhǔn)的靶向藥物20142005200720132015易瑞沙特羅凱阿帕替尼賽可瑞安維汀不是所有的靶向藥物都需要進行靶點檢測第三十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日阿帕替尼-我國自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向藥阿帕替尼高度選擇性抑制VEGFR-21-21FerraraN,etal.Nature.2005;438(7070):967-74.2.Dataonfile.VEGF/VEGFR2介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路可以調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、存活和通透性改變，促進血管新生。靶向藥高度選擇性結(jié)合VEGFR2，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，強效抗腫瘤血管生成。*VEGFR-2：血管內(nèi)皮生長因子受體-2第三十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日阿帕替尼的適應(yīng)癥

用于治療既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。*VEGFR-2：血管內(nèi)皮生長因子受體-2第三十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日例：阿帕替尼強效抑制腫瘤血管生成實驗證實隨著阿帕替尼?濃度增加，血管芽生減少阿帕替尼濃度增加Dataonfile.實驗證實隨著阿帕替尼濃度增加，血管腔的形成減少阿帕替尼濃度增加第三十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日阿帕替尼對VEGFR-2高度選擇性參考文獻：甲磺酸阿帕替尼片說明書*VEGFR-2：血管內(nèi)皮生長因子受體-2血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是腫瘤生長的重要靶點，其中VEGFR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤周圍血管生成起主要作用，阻斷該信號通路,能夠抑制實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移，同時有關(guān)分析顯示VEGFR2高表達，死亡風(fēng)險顯著升高。阿帕替尼對VEGFR-2具有高度選擇性，Ⅰ期臨床研究中，阿帕替尼治療肺、肝、胃、結(jié)直腸、食管、乳腺、卵巢等多種富血管實體瘤均有明顯獲益。第三十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日阿帕替尼有效控制疾病，顯著降低死亡風(fēng)險阿帕替尼顯著降低患者死亡風(fēng)險死亡風(fēng)險總生存時間

↓40%疾病無進展生存時間

↓55%中心研究者評價委員會評定：阿帕替尼疾病控制率可達42.05%JinLi,etal.ASCO2014.Abstract#4003.對照

艾坦?第四十頁，共五十四頁，2022年，8月28日靶向藥顯著延長患者生存時間靶向藥組中位總生存期*顯著延長靶向藥組無進展生存期*顯著延長JinLi,etal.ASCO2014.Abstract#4003.*總生存期：至因任何原因引起死亡的時間；無進展生存期：至出現(xiàn)腫瘤進展或死亡的時間第四十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日阿帕替尼最佳用藥時機阿帕替尼主要用于二線化療失敗后的患者，三線治療的患者不可耐受化療或不愿意接受化療的患者，可以一、二線使用阿帕替尼不主張三、四線化療失敗后再用阿帕替尼

，過晚使用其療效會受到一定的影響第四十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日如何服用靶向藥？本品應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用！425mg425mg推薦劑量：850mg，每日一次+餐后半小時服用（每日服藥時間應(yīng)盡可能相同）溫開水送服第四十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日抗血管生成治療副反應(yīng)與處理1.高血壓2.蛋白尿3.手足綜合癥4.腹瀉5.骨髓抑制6.出血具體用藥請遵醫(yī)囑第四十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日高血壓發(fā)生機制機制抗VEGFR治療抑制VEGFR本身的血管擴張效應(yīng)減少了具有血管擴張作用的一氧化氮的生成、造成血管收縮由于抗血管生成治療本身的血管退化作用使外周阻力增加，從而引起高血壓高危因素年齡大于65歲生活方式（如抽煙、飲酒、肥胖、鹽分攝入）家族史糖尿病第四十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日高血壓處理預(yù)防與監(jiān)測：

密切監(jiān)測患者高血壓發(fā)展與惡化的情況高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應(yīng)得到適當(dāng)控制，但不推薦使用預(yù)防性降壓治療。高血壓處理：

1，2級積極采用降壓治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上高血壓，則下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼第四十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日蛋白尿發(fā)生機制機制有研究認為VEGF-VEGFR信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細胞和上皮細胞（足細胞）的破壞，產(chǎn)生蛋白尿。腎小球損傷可能會增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。

一般為無癥狀蛋白尿，3級以上較少見高危因素有潛在的腎功能疾病行腎切除術(shù)后不可控制的高血壓糖尿病免疫抑制患者第四十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日蛋白尿處理預(yù)防與監(jiān)測：

密切監(jiān)測尿蛋白

除非已進行24小時尿液收集評價，否則應(yīng)通過尿試紙評價蛋白尿的情況。蛋白尿處理：

出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）治療可能獲益

24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上蛋白尿，則下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼第四十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日手足綜合癥處理預(yù)防與監(jiān)測：

減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不合適的鞋或手套，過度運動和勞動等治療早期，常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀預(yù)防性使用維生素B6和COX?2抑制劑或可減輕手足綜合征手足綜合癥處理：減輕疼痛、預(yù)防感染的支持治療。如過度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑局部或全身使用皮質(zhì)激素是治療化療所致手足綜合征的有效藥物（短期使用）1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼第四十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日腹瀉的處理預(yù)防與監(jiān)測：

應(yīng)評估是否合并了其他危險因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因密切監(jiān)測腹瀉的程度與進展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學(xué)改變腹瀉處理：輕度腹瀉易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調(diào)整劑量去除誘因后，經(jīng)靜脈補液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需要劑量調(diào)整1，2級對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1