骨髓增生異常綜合癥的幾個問題

骨髓增生異常綜合癥的幾個問題第1頁/共41頁分類問題(2008年WHO分類)缺乏形態(tài)學(xué)特征可否診斷？新的細胞遺傳學(xué)預(yù)后系統(tǒng)ICUS簡介治療(三個新藥:地西他賓、雷利度胺、5-氮雜胞苷）

51ASH第2頁/共41頁第3頁/共41頁第4頁/共41頁缺乏形態(tài)學(xué)特征可否診斷？

允許又一個關(guān)鍵變化第5頁/共41頁缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時，用于推斷MDS的異常染色體證據(jù)染色體異常發(fā)生率（%）

-7ordel（7q）1050int-MDS-5ordel（5q）1040int-MDSt(17q)ort(17p)3-5-13ordel(13q)3del（11q）3del（12p)ort(12q)3del（9q）1-2

Swerdlowetal2008第6頁/共41頁缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時，用于推斷MDS的異常染色體證據(jù)染色體異常發(fā)生率（%）t(11;16)(q23;p13.3)3int-MDSt(3;21)(q26.2;q22.1)2int-MDSt(1;3)(p36.3;q21.2)＜1t(2;11)(p21;q23)＜1Inv(3)(q21;q26.2)＜1

t(6;9)(p23;q34)＜1Swerdlowetal2008第7頁/共41頁需要注意的是:+8、-Y、del（20q）在MDS中常見，若單獨出現(xiàn)，缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時，不能據(jù)此診斷MDS第8頁/共41頁新的細胞遺傳學(xué)預(yù)后系統(tǒng)

第9頁/共41頁IPSS（1997年）局限性僅用于未治療的原發(fā)MDS2001年WHO將急性白血病原始細胞的標(biāo)準(zhǔn)由30%降至20%，系統(tǒng)顯得過時列舉的染色體異常，數(shù)目少，導(dǎo)致過分依賴骨髓原始細胞數(shù)，低估核型異常第10頁/共41頁第11頁/共41頁意義未明的原發(fā)性血細胞減少癥(ICUS)第12頁/共41頁部分血細胞減少病人，既達不到MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，也無其他繼發(fā)因素參照MGUS、TCCUS的命名ICUS（不一定是克隆性疾?。┑?3頁/共41頁發(fā)病率和自然病程尚不清楚有一點是清楚的：有進展為MDS的危險有人復(fù)習(xí)2899例原發(fā)性血細胞減少(均進行骨髓檢查)，隨訪12年，1716例最終診斷為MDS，69骨髓形態(tài)無異常，但出現(xiàn)了MDS相關(guān)的細胞遺傳學(xué)改變（按2008WHO標(biāo)準(zhǔn)，這部分病人實際就是MDS。有人推測，每診斷3例MDS，就有1例可稱為ICUS。第14頁/共41頁有人分析182例骨髓正常的血細胞減少病人：80例最終是繼發(fā)于其他原因（如脾大、自身免疫性疾病等）或自動恢復(fù)，92例隨訪不足6個月，再有10例長期隨訪，其中6例進展為MDS。第15頁/共41頁ICUS診斷標(biāo)準(zhǔn)1）血細胞減少：Hb＜11g/dl，ANC＜1500/mm3，BPC＜100x109/L，持續(xù)＞6個月2）不符合MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)（見后）3）排除血細胞減少的其他原因（見后）第16頁/共41頁MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)必要標(biāo)準(zhǔn)（Pre-requisitecriteria）

-上述血細胞減少標(biāo)準(zhǔn)

-排除其他血液病或非血液病確定標(biāo)準(zhǔn)（“decisive”criteria）

-一系或多系病態(tài)細胞至少10%，或環(huán)狀鐵粒幼細胞至少15%-骨髓涂片原始細胞5%-19%-典型染色體異常（常規(guī)核型分析或FISH）第17頁/共41頁MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)（Co-criteria）

-流式細胞分析明確顯示：存在單克隆紅細胞或粒細胞。

-出現(xiàn)克隆細胞群的分子征象，基因譜或點突變分析（如RAS突變）

-明顯且持續(xù)的集落形成減少（CFU測定）診斷：2項必要標(biāo)準(zhǔn)+1項確診標(biāo)準(zhǔn)或復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)第18頁/共41頁需要排除引起血細胞減少的其他原因1詳細病史（有毒物、藥物、突變事件等）

2全面體檢，包括X線和脾臟超聲檢查

3血細胞鏡下分類、全生化

4骨髓涂片、組化和免疫組化

5骨髓和外周血細胞的流式分析

6染色體分析（包括FISH）

7適當(dāng)?shù)姆肿由飳W(xué)分析（中性粒細胞減少的T細胞受體重排）

8排除病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV及其他）第19頁/共41頁Therevised2008WHOMDSclassificationrepresentsasmallbutvaluablestepforward，andnewprognostictoolsarealsouseflulforclinicians.第20頁/共41頁治療第21頁/共41頁常規(guī)治療：

-支持治療：造血生長因子、輸血、抗感染等

-小劑量化療：LDAra-C-強化療：三個FDA批準(zhǔn)新藥

-雷利度胺

-地西他賓

-5-氮雜胞苷第22頁/共41頁低危（lower-risk）高危（higher-risk）生存期3-10年,轉(zhuǎn)AML率低存活期＜1.5年,轉(zhuǎn)AML率高

-RA，RARSRAEB（-1，-2）

-RCUD，RCMDIPSSInt-2，high（≥1.5分)-MDS-U，MDSdel（5q）

-IPSSlow，int-1（0-1分）第23頁/共41頁somethingold，somethingnew，somethingborrowed第24頁/共41頁somethingoldHematopoieticgrowthfactors-erythropoiesisstimulatingagents(ESAs)-G-CSFGM-CSF第25頁/共41頁三組臨床研究的結(jié)果Nordic121例ESA組有生存優(yōu)勢（聯(lián)合CSF）GFM200例ESA組有生存優(yōu)勢Cleveland1587例ESA組有生存優(yōu)勢（隨訪2年）第26頁/共41頁哪些病人敏感？2個預(yù)測指標(biāo)：輸血量、基礎(chǔ)血清EPO水平輸血少（＜2單位/月），EPO水平低（＜500IU）反應(yīng)良好（74%有效）輸血多（＞2單位/月），EPO水平高（＞500IU）反應(yīng)差（僅7%有效）其他：反應(yīng)中等（23%有效）

第27頁/共41頁推薦治療符合“反應(yīng)良好”條件者，初始治療應(yīng)用ESA“反應(yīng)中等”、“反應(yīng)差”，初始治療宜采用其他方案第28頁/共41頁somethingnewTPOLenalidomide第29頁/共41頁雷利度胺MDS-003：Ⅱ期148例依賴輸血、低危、del（5q）67%不需要輸血，45%細胞遺傳學(xué)CR，有效維持時間＞2年雷利度胺MDS-002：Ⅱ期148例依賴輸血、低危、non-del（5q）26%不需要輸血，有效維持時間41周第30頁/共41頁TreatmentLOW,INT-1第31頁/共41頁somethingborrowedAzacitidineDecitabine第32頁/共41頁藥物試驗例數(shù)

結(jié)果5-氮雜胞苷CALGB：Ⅲ期隨機治療組99例，對照組（BSC）92例，所有類型16%達CR+PR，至轉(zhuǎn)化為AML或死亡的時間延長5-氮雜胞苷AZA-001：Ⅲ期隨機治療組179例，對照組（常規(guī)）179例CR+PR：29%vs21%MedianOS：25msvs15ms第33頁/共41頁地西他賓EORTC06011Ⅲ期隨機對照研究治療組119例，對照組114例，高危患者結(jié)果：CR+PR23%

平均OS10.1vs8.5ms第34頁/共41頁3-組不同劑量臨床研究介紹:試驗設(shè)計?3個decitabine治療組:–20mg/m2，靜滴，每天大于1小時輸注，X5天–10mg/m2，靜滴，每天大于1小時輸注，X10天–20mg/m2，皮下注射，x5天?隨機化至50個患者?每4-6周重復(fù)?總劑量=100mg/m2/療程(相當(dāng)于3/4III期MDS臨床試驗劑量)?目標(biāo)患者數(shù)n≈130

KantarjianHM,etal.Blood.2005;106:708a(abstr2522).第35頁/共41頁第36頁/共41頁第37頁/共41頁DecitabineinMDSatMDACC129ptswithhigherriskMDSRxwith3differentdecitabineschedules;93Rxwith20mg/m2IVDx5Qmox2yrsPriorRx56%;secondaryMDS20%;blasts>10%in47%;abnCG62%;cytopenias96%IPSS:int126%,int250%,high24%Response:CR39%,OR81%Mediannumberofcourses10;medianCRD14mosMediansurvival20mos(vs12moswithintensivechemotherapy)