無菌制劑檢查張華

無菌制劑檢查張華第一頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04提綱無菌藥品及特性無菌藥品GMP管理的基本原則無菌藥品生產管理的要點無菌藥品的GMP檢查要點2第二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌藥品及特性無菌藥品 一般指沒有活體微生物存在的藥品特性無菌無熱原或細菌內毒素無不溶性微粒高純度3第三頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04實施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出合格的藥品適用于預定用途符合注冊批準要求和質量標準最大限度減少藥品生產過程中的風險污染交叉污染混淆和差錯4第四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04確保產品質量與一致性的

控制總策略參考ICHQ6A5產品質量與一致性質量標準研發(fā)過程中確定產品完整特性實施GMP（適合的廠房、經(jīng)驗證的生產工藝和測試方法、原料檢測、中控檢測、穩(wěn)定性檢測等）第五頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產應有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度。質量保證極為重要，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行。產品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。

引自ECGUIDETOGOODMANUFACTURINGPRACTICE,REVISIONTOANNEX1,ManufactureofSterileMedicinalProducts,London,21September20056第六頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌藥品生產管理的要點生產加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預防措施，以盡可能降低污染7第七頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論有哪些方面的因素會對產品的無菌有影響？有哪些方面的因素會對產品的熱原或細菌內毒素有影響？有哪些方面的因素會對產品的可見異物或不溶性微粒有影響？8第八頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌保證系統(tǒng)定義為保證產品無菌狀態(tài)而采取的所有措施引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S9第九頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04最終滅菌產品的無菌保證系統(tǒng)產品設計原輔料和工藝輔助材料的微生物條件的知識，以及可能情況下的控制控制生產過程中的污染，防止微生物進入產品并繁殖，通常需要清潔和消毒與產品接觸的表面，防止操作所處的潔凈區(qū)或隔離器的空氣污染，控制工藝時限，可行時采用過濾工序防止已滅菌和未滅菌產品的混淆保持產品的完整性滅菌工藝包括無菌保證系統(tǒng)在內的質量體系總和，如變更控制、培訓、書面規(guī)程、放行檢查、有計劃的預防性維護、失敗模式分析、預防人為差錯、驗證校驗等引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S10第十頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌藥品的GMP檢查要點應重點圍繞防止微生物、微粒和熱原污染進行檢查現(xiàn)場檢查了解廠房、設備、工藝、關鍵操作核對相關規(guī)程和記錄記錄需要進一步核實的信息文件檢查核查驗證文件抽查相關規(guī)程和記錄11第十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論假如你在檢查一家最終滅菌的小容量注射液生產企業(yè)，在洗安瓿和隧道烘箱干熱處理工序，你會問哪些問題？12第十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論假如你在檢查一家粉針劑的生產企業(yè)，可通過觀察窗看到無菌灌裝間，你會問哪些問題？13第十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論假如你在檢查一家最終滅菌的大容量注射液生產企業(yè)，正在滅菌間檢查，你會問哪些問題？14第十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論15第十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04廠房的檢查要點廠房布局和建造潔凈度級別的標準關鍵操作區(qū)的空氣流向潔凈區(qū)的壓差潔凈區(qū)的清潔和消毒環(huán)境監(jiān)控（包括動態(tài)監(jiān)控）HVAC系統(tǒng)的維護和監(jiān)控16第十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內企業(yè)常見缺陷采用無菌工藝制造的潔凈區(qū)內，無菌的操作區(qū)與有菌的操作區(qū)未完全分開凍干灌裝區(qū)所用工器具滅菌后，經(jīng)事實上的非無菌區(qū)進入無菌區(qū)，帶來微生物污染風險無菌區(qū)設水池及潔具間，或設地漏無菌區(qū)設單獨的廢物區(qū)潔凈區(qū)壓差監(jiān)控不到位采用最終滅菌工藝生產的灌裝間倒壓差廠房有重大變更，不做確認和驗證17第十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04設備的檢查要點適用于產品的生產、清潔、消毒或滅菌盡可能采用密閉系統(tǒng)合理布置和安裝關鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準設備的確認、維護和維修設備的清潔、消毒或滅菌共用設備應有防止交叉污染的措施設備應在確認的范圍內使用18第十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內企業(yè)常見缺陷儲存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認是否符合生產要求滅菌和凍干設備管理不到位溫度探頭或控制儀未校準溫度探頭損壞維修不及時（干熱、濕熱）滅菌、凍干設備無自動記錄裝置（干熱、濕熱）滅菌、凍干設備的自動記錄未歸檔未使用聯(lián)動生產線，采用單機灌封19第十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產用水的檢查要點水處理設施及其分配系統(tǒng)的設計、安裝和維護應能確保供水達到適當?shù)馁|量標準。水系統(tǒng)的運行不應超越其設計能力注射用水的生產、貯存和分配方式應能防止微生物生長水源、水處理設施及水的化學和生物學污染狀況應定期監(jiān)測，必要時還應監(jiān)測細菌內毒素。監(jiān)測結果以及所采取糾偏措施的記錄應予歸檔20第二十頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內企業(yè)常見缺陷注射用水和純化水標準不符合藥典標準工藝用水未做微生物限度的檢測注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過濾法采用薄膜過濾法檢測注射用水和純化水的微生物限度，過濾的樣品量不足注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測點安裝位置不合理，不能反映系統(tǒng)保持65℃以上循環(huán)未監(jiān)測注射用水關鍵使用點的細菌內毒素21第二十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產工藝檢查要點（一）配制工序操作區(qū)的設置和潔凈度級別配制設備的選型配料處方稱量操作稱量記錄防止污染和交叉污染的措施22第二十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內企業(yè)常見缺陷配制工序提高稱量配制區(qū)域的潔凈度級別，使其與灌裝區(qū)域一致，共用同一潔凈區(qū)的更衣設施、走廊和HVAC系統(tǒng)稱量操作位置的正上方安裝高效空氣層流不注意物料稱量的先后順序整包裝的物料不稱量即投料不按照規(guī)定的處方配制稱量記錄不完整操作區(qū)域受到活性炭污染23第二十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產工藝檢查要點（二）過濾工序過濾器的安裝位置過濾器的相關信息過濾器完整性試驗的方法過濾前后的完整性試驗和記錄過濾器的更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理24第二十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內企業(yè)常見缺陷過濾工序過濾器選型不合理過濾器的安裝位置遠離灌裝點采用無菌制造工藝時，除菌過濾的有菌操作區(qū)與無菌操作區(qū)未分隔未記錄所用過濾器的型號、來源、批號不做完整性試驗完整性試驗的合格標準設定不正確完整性試驗的方法錯誤過濾后的溶液存放在開口的容器中過濾器各品種共用或重復使用25第二十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產工藝檢查要點（三）無菌灌裝工序關鍵操作區(qū)和生產設備清潔、消毒或滅菌動態(tài)環(huán)境的監(jiān)控無菌灌裝用各類物料、器具的準備或滅菌處理生產用氣體人員的無菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗證無菌檢驗樣品的取樣檢查時應不能影響正常的生產26第二十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內企業(yè)常見缺陷無菌灌裝工序關鍵操作區(qū)空氣流向為亂流，而不是層流關鍵操作區(qū)不便于在潔凈區(qū)外進行監(jiān)控人員的無菌操作不規(guī)范不做或未定期做培養(yǎng)基模擬灌裝驗證培養(yǎng)模擬灌裝驗證的合格標準設定不正確培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬最差生產條件未對培養(yǎng)基模擬灌裝陽性樣品進行調查培養(yǎng)模擬灌裝驗證數(shù)據(jù)作假27第二十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產工藝檢查要點（四）凍干工序凍干產品的包裝形式、裝量凍干產品的裝載方式和裝載數(shù)量凍干工藝和曲線凍干工藝的驗證凍干產品進出冷凍干燥室的操作凍干機的滅菌凍干機關鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準管路的連接凍干的記錄28第二十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內企業(yè)常見缺陷凍干工序不測共晶點批量不固定不同裝量的產品同時凍干凍干操作人員需在凍干過程中隨時調整參數(shù)設置未對不同裝量、不同批量的產品分別進行凍干工藝驗證凍干工藝未經(jīng)驗證29第二十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產工藝檢查要點（四）滅菌工序生產環(huán)境和待滅菌產品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設備關鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準設備維護和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗證選用的生物指示劑熱分布試驗，找出最冷點位置無菌檢驗樣品的取樣30第三十頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內企業(yè)常見缺陷滅菌工序無包裝規(guī)格無裝載方式未對每一種產品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進行驗證采用留點溫度計監(jiān)測溫度無溫度探頭校準記錄驗證的滅菌工藝與實際工藝不一致未驗證最差滅菌條件設定的驗證合格標準達不到無菌保證水平（SAL）10-6生物指示劑使用不規(guī)范31第三十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論某企業(yè)過濾器完整性試驗采用起泡點法，SOP規(guī)定的起泡點壓力為0.2kg，濾芯生產商提供的質量證明書顯示的起泡點壓力為0.34kg。 現(xiàn)場測試時，操作人員第一次將濾芯潤濕后裝入濾殼，濾殼內沒有充滿注射用水，連接到起泡點測試儀，顯示的起泡點壓力為0.23kg，第二次測試時，濾殼內充滿注射用水，顯示的起泡點壓力為0.41kg。 請問SOP規(guī)定的起泡點壓力是否正確？哪一次測試的壓力是起泡點壓力？為什么？32第三十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論

某企業(yè)采用水浴噴淋式滅菌柜對大容量注射劑進行最終滅菌，請問采用這種滅菌柜進行滅菌操作存在什么風險？蒸汽水位開關探頭探頭熱交換器純化水排氣排水腔室疏水壓縮空氣噴淋頭測溫瓶循環(huán)泵水浴噴淋式滅菌柜工作原理示意排空33第三十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論參見無菌灌裝的案例分析34第三十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04水浴噴淋式滅菌柜工作原理圖蒸汽水位開關探頭探頭熱交換器冷卻水純化水排氣排水腔室疏水壓縮空氣噴淋頭測溫瓶循環(huán)泵水浴噴淋式滅菌柜工作原理示意排空35第三十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌檢驗的檢查要點無菌室及環(huán)境監(jiān)控取樣計劃取樣量和檢驗量培養(yǎng)基和菌種管理無菌檢驗方法樣品表面消毒處理陽性檢驗結果的調查和處理36第三十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內企業(yè)常見缺陷未建立各產品的無菌檢驗方法僅抄錄《中國藥典》“無菌檢查法”附錄成品的檢驗操作規(guī)程中無菌檢查項目無具體操作程序無菌檢驗方法不合理，未考慮產品本身的抑菌作用未對無菌檢驗方法進行驗證未測試培養(yǎng)基的靈敏度未對每柜滅菌產品進行取樣并進行無菌檢驗無菌檢驗記錄作假無菌種分離鑒別的條件出現(xiàn)陽性結果時的調查不完整37第三十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04物料的檢查要點物料的質量標準物料的來源物料的取樣和檢驗物料的供應商審計物料供應商的變更38第三十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內企業(yè)常見缺陷未根據(jù)產品特性、用途、工藝設定質量標準物料質量標準缺少鑒別和安全性指標砷鹽、重金屬、細菌內毒素重成品檢驗，輕物料檢驗未經(jīng)取樣的物料貼有取樣證取樣方法不規(guī)范含量等檢驗未做平行試驗供應商審計流于形式，隨意變更供應商無經(jīng)質量部門批準的合格供應商清單39第三十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04中間產品的質量控制無菌藥品應特別注意監(jiān)控中間產品微生物和細菌內毒素污染情況已配制的中間產品含量檢測極為關鍵澄清度檢查可見異物檢查應100％檢查可制備含有可見異物的標準樣品對操作人員進行培訓40第四十頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04人員的檢查要點人員的培訓人員的衛(wèi)生習慣體檢檔案和匯總潔凈區(qū)內人員的工作服及穿著無菌操作41第四十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌更衣程序驗證42第四十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內企業(yè)常見缺陷無菌工作服穿著不規(guī)范未對無菌更衣進行監(jiān)控無菌操作不規(guī)范43第四十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌藥品檢查要點小結防止微生物、熱原或細菌內毒素、微粒污染廠房設備生產工藝無菌檢查物料和中間產品人員44第四十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04推薦資料國外藥品檢查資料匯編：歐盟藥品GMP指南，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥