卵巢功能與免疫

卵巢功能與免疫第1頁/共44頁卵巢功能與免疫第2頁/共44頁卵巢卵巢為女性的性腺，其主要功能為產(chǎn)生卵子并排卵和分泌女性激素，分別稱為卵巢的生殖功能和內(nèi)分泌功能。

產(chǎn)生卵子并排卵

分泌女性激素分泌甾體激素和多肽激素。第3頁/共44頁第4頁/共44頁卵巢產(chǎn)生卵子并排卵卵子是女性的生殖細(xì)胞，每個(gè)月由一側(cè)的卵巢產(chǎn)生一個(gè)卵子。卵子必須成熟以后才能從卵巢中排出。卵子在一個(gè)充滿液體的囊泡中成熟，用水母的形象來形容卵子非常貼切。一個(gè)婦女一生約排出400個(gè)卵子，最多也不過500個(gè)卵子。卵子一般的存活時(shí)間為12——24小時(shí)，也有報(bào)道稱卵子可以存活36小時(shí)，這應(yīng)該是比較“強(qiáng)壯”的卵子。成熟的卵子直徑可以為1毫米，卵子作為人體中最大的一種細(xì)胞，承擔(dān)著人類繁衍生命的作用。在排卵（ovulation）前，初級卵母細(xì)胞完成第1次減數(shù)分裂，產(chǎn)生次級卵母細(xì)胞和第1極體。次級卵母細(xì)胞隨即進(jìn)入第2次減數(shù)分裂，停止在分裂中期。一般每28～35d排卵1次，兩個(gè)卵巢輪流排卵，正常排卵出現(xiàn)在下次月經(jīng)前的第14天。第5頁/共44頁第6頁/共44頁卵巢的內(nèi)分泌功能

甾體激素雌激素、孕激素、雄激素

多肽多肽激素、生長因子第7頁/共44頁卵巢分泌的甾體激素（—）卵巢分泌的甾體激素主要有：雌激素：雌二醇E2、雌酮E1孕激素：孕烷醇酮、孕酮P、17—α羥孕酮雄激素：脫氫表雄酮、雄烯二酮和睪酮。E2和P主要在肝講解，雌三醇是E2主要代謝產(chǎn)物，而孕二醇是P的主要降解產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，經(jīng)腎隨尿排出體外。第8頁/共44頁雌激素卵巢是分泌雌激素的主要器官，此外，睪丸、胎盤和腎上腺也能分泌少量雌激素。卵巢分泌的雌激素主要是雌二醇。分泌入血液中的雌二醇在肝內(nèi)被滅活成為活性較小的雌酮和雌三醇。雌激素主要作用是促進(jìn)女性生殖器官的發(fā)育和副性征的出現(xiàn)，并維持在正常狀態(tài)。此外，雌激素對代謝也有明顯的影響。第9頁/共44頁雌激素的生理作用1）子宮?。捍龠M(jìn)子宮肌細(xì)胞增生和肥大，使肌層增厚；增進(jìn)血運(yùn)，促使和維持子宮發(fā)育；增加子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。2）子宮內(nèi)膜：使子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)增生、修復(fù)。3）宮頸：使宮頸口松弛、擴(kuò)張，宮頸粘液分泌增加，性狀變稀薄，富有彈性，易拉成絲狀。4）輸卵管：促進(jìn)輸卵管肌層發(fā)育及上皮的分泌活動，并可加強(qiáng)輸卵管肌節(jié)律性收縮的振幅。5）陰道上皮：使陰道上皮細(xì)胞增生和角化，粘膜變厚，并增加細(xì)胞內(nèi)糖原含量，使陰道維持酸性環(huán)境。6）外生殖器：使陰唇發(fā)育、豐滿、色素加深。第10頁/共44頁7）第二性征：促使乳腺管增生，乳頭、乳暈著色，促進(jìn)其它第二性征的發(fā)育。8）卵巢：協(xié)同F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡發(fā)育。9）下丘腦、垂體：通過對下丘腦和垂體的正負(fù)反饋調(diào)節(jié)，控制促性腺激素的分泌。10）代謝作用：促進(jìn)水鈉潴留；促進(jìn)肝臟高密度脂蛋白合成，抑制低密度脂蛋白合成，降低循環(huán)中膽固醇水平；維持和促進(jìn)骨基質(zhì)代謝。第11頁/共44頁孕激素孕激素主要作用于子宮內(nèi)膜和子宮肌，適應(yīng)孕卵著床和維持妊娠。由于孕酮受體含量受雌激素調(diào)節(jié)，因此孕酮的絕大部分作用都必須在雌激素作用的基礎(chǔ)上才能發(fā)揮。第12頁/共44頁孕激素的生理作用1）子宮?。航档妥訉m平滑肌興奮性及其對縮宮素的敏感性，抑制子宮收縮，有利于胚胎及胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育。2）子宮內(nèi)膜：使增生期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期內(nèi)膜，為受精卵著床做好準(zhǔn)備。3）宮頸：使宮口閉合，粘液分泌減少，性狀變粘稠。4）輸卵管：抑制輸卵管肌節(jié)律性的振幅。5）陰道上皮：加快陰道上皮細(xì)胞脫落。6）乳房：促進(jìn)乳腺腺泡發(fā)育。第13頁/共44頁7）下丘腦、垂體：孕激素在月經(jīng)中期具有增強(qiáng)雌激素對垂體LH排卵峰釋放的正反饋?zhàn)饔?；在黃體期對下丘腦、垂體有負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制促性腺激素分泌?）體溫：興奮下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，可使基礎(chǔ)體溫在排卵后升高0.3~0.5℃.9）代謝作用：促進(jìn)水鈉排泄。第14頁/共44頁雄激素女子體內(nèi)有少量的雄激素，是由卵泡膜細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生。適量的雄激素配合雌激素可刺激陰毛及腋毛的生長，雄激素能增強(qiáng)女子的性欲，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及骨髓造血。1）對女性生殖系統(tǒng)的影響：自青春期開始，雄激素分泌增加，促使陰蒂、陰唇和陰阜的發(fā)育，促進(jìn)陰毛、腋毛的生長。但雄激素過多會對雌激素產(chǎn)生拮抗作用，如減緩子宮及其內(nèi)膜的生長和增殖，抑制陰道上皮的增生和角化。長期使用雄激素，可出現(xiàn)男性化的表現(xiàn)。雄激素還與性欲有關(guān)。2）對機(jī)體代謝功能的影響：雄激素能促進(jìn)蛋白合成，促進(jìn)肌肉生長，并刺激骨髓中紅細(xì)胞的增生。在性成熟期前，促使長骨骨基質(zhì)生長和鈣的保留；性成熟后可導(dǎo)致骨骺的關(guān)閉，使生長停止?？纱龠M(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管對水、鈉的重吸收并保留鈣。第15頁/共44頁卵巢甾體生物合成的雙細(xì)胞—雙促性腺激素理論雙細(xì)胞—雙促性腺激素理論已得到公認(rèn)，是卵巢生殖內(nèi)分泌功能討論的基本。雙細(xì)胞是卵泡的卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞，所指的雙促性腺激素是指FSH和LH。其基本要點(diǎn)是LH作用于卵泡膜細(xì)胞的LH受體，促卵泡膜細(xì)胞合成分泌雄激素（雄烯二酮和睪酮），后者擴(kuò)散并通過基底膜進(jìn)入顆粒細(xì)胞。FSH作用于顆粒細(xì)胞的FSH受體，誘導(dǎo)芳香化酶系統(tǒng)，使進(jìn)入顆粒細(xì)胞的雄激素芳香化而轉(zhuǎn)化為雌激素。即卵巢雌激素的合成分泌有賴于雙細(xì)胞—雙促性腺激素系統(tǒng)。因而這個(gè)理論又可稱雌激素合成的雙細(xì)胞—雙促性腺激素學(xué)說。第16頁/共44頁卵巢分泌的多肽激素、生長因子及功能卵巢除分泌甾體激素外，還分泌一些多肽激素和生長因子。1.抑制素、激活素和卵泡抑制素卵巢顆粒細(xì)胞分泌2種抑制素（抑制素A和抑制B）、3種激活素（激活A(yù)、激活素B和激活素AB）。這些多肽激素對垂體FSH的合成和分泌具有反饋調(diào)節(jié)作用，并在卵巢局部調(diào)節(jié)卵泡膜細(xì)胞對促性腺激素的反應(yīng)性。2.生長因子生長因子是調(diào)節(jié)細(xì)胞增生和分化的多肽物質(zhì)，與靶細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合后發(fā)揮生物效應(yīng)。胰島素樣生長因子、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子等生長因子通過自分泌或旁分泌形式參與卵泡生長發(fā)育的調(diào)節(jié)。第17頁/共44頁卵巢儲備功能與卵巢功能卵巢儲備功能：指卵巢內(nèi)還具有多少有正常生長發(fā)育潛能的卵泡存量。實(shí)質(zhì)上：卵巢儲備功能是婦女在某個(gè)階段與卵巢完全功能的時(shí)機(jī)相比較而言。卵巢儲備功能（靜態(tài)）卵巢功能（動態(tài)）卵巢儲備功能可以指某個(gè)階段的卵巢功能第18頁/共44頁年齡年齡與卵巢功能是最直接也是關(guān)系最密切的因素。隨著年齡的增長，卵巢內(nèi)的卵泡逐漸耗竭，卵巢功能不可逆的衰退。隨著年齡增長生育能力的下降不是線性，而是到某一年齡點(diǎn)之后下降明顯加速，呈“拐角征”，如下圖：第19頁/共44頁生殖能力第20頁/共44頁影響卵巢功能的因素年齡手術(shù)藥物疾病超促排卵其他原因第21頁/共44頁手術(shù)卵巢的手術(shù)子宮手術(shù)輸卵管手術(shù)流產(chǎn)第22頁/共44頁卵巢手術(shù)卵巢切除術(shù)：研究表明一側(cè)卵巢切除術(shù)，對停經(jīng)年齡沒有影響。卵巢囊腫剝除術(shù)：剝除囊腫時(shí)帶走正常卵巢組織，手術(shù)中電熱損傷，以及卵巢的縫合影響卵巢血供，可能影響卵巢儲備功能。多囊卵巢不當(dāng)?shù)拇蚩讬C(jī)楔切可能導(dǎo)致卵巢功能減退或永久喪失但單側(cè)操作未發(fā)現(xiàn)卵巢儲備功能下降。第23頁/共44頁輸卵管手術(shù)輸卵管手術(shù)包括絕育手術(shù)，宮外孕手術(shù)，輸卵管積水切除術(shù)手術(shù)中切除過多的系膜和縫扎周圍過多租住影響卵巢的血供，并對促排卵藥物反應(yīng)降低。有報(bào)告腹腔鏡輸卵管手術(shù)后行IVF，結(jié)果顯示卵巢反應(yīng)無影響第24頁/共44頁子宮切除手術(shù)卵巢的血液供應(yīng)來自于卵巢動脈和子宮動脈的上行支，無論通過何種途徑進(jìn)行傳統(tǒng)的子宮切除術(shù)，均須切除子宮動脈，使術(shù)后卵巢的血液供應(yīng)減少，術(shù)后粘連引起卵巢及卵巢懸韌帶扭曲、變形，卵巢血供進(jìn)一步減少，可能導(dǎo)致卵巢功能衰退現(xiàn)在的研究認(rèn)為子宮也有一定的內(nèi)分泌功能，可能參與卵巢功能的調(diào)控。第25頁/共44頁流產(chǎn)既往大多數(shù)人認(rèn)為流產(chǎn)不會對卵巢功能造成影響，但是目前流產(chǎn)對卵巢功能的影響已經(jīng)受到關(guān)注。妊娠時(shí)，由于體內(nèi)雌孕激素處于高水平，對垂體及整個(gè)生殖內(nèi)分泌處于抑制狀態(tài)，突然人為地終止妊娠，體內(nèi)激素急劇下降，但垂體依然處于抑制狀態(tài)，段時(shí)內(nèi)還未回復(fù)對卵巢的調(diào)控，卵巢處于抑制狀態(tài)，出現(xiàn)卵泡發(fā)育及排卵的障礙。第26頁/共44頁卵巢功能調(diào)控涉及免疫系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用。

免疫系統(tǒng)對調(diào)控卵巢功能發(fā)揮重要作用。存在于卵巢的免疫細(xì)胞是調(diào)控卵巢功能的重要組分，它們分泌可溶性調(diào)節(jié)因子，通過旁分泌途徑而調(diào)節(jié)卵巢功能。調(diào)節(jié)因子單獨(dú)或聯(lián)合調(diào)節(jié)卵泡發(fā)生、排卵和黃體形成。第27頁/共44頁卵巢功能除受垂體促性腺激素和催乳素等內(nèi)分泌因素調(diào)節(jié)外，免疫系統(tǒng)對調(diào)控卵巢功能發(fā)揮重要作用。存在于卵巢的免疫細(xì)胞是調(diào)控卵巢功能的重要組分，它們分泌可溶性調(diào)節(jié)因子，通過旁分泌途徑而調(diào)節(jié)卵巢功能。傳統(tǒng)概念中，性激素和前列腺素是調(diào)節(jié)卵巢功能的主要效應(yīng)物質(zhì)，目前免疫細(xì)胞及其分泌的生長因子和細(xì)胞因子作為卵巢功能的局部調(diào)節(jié)物質(zhì)已受到重視。此外，許多卵巢細(xì)胞也能產(chǎn)生不同細(xì)胞因子。上述調(diào)節(jié)因子單獨(dú)或聯(lián)合調(diào)節(jié)卵泡發(fā)生、排卵和黃體形成。第28頁/共44頁卵巢功能調(diào)控涉及免疫系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用。內(nèi)分泌系統(tǒng)可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，例如：①許多免疫細(xì)胞表達(dá)甾體性激素、LH和GnRH受體；②人類IL-1的活性部分受甾體激素調(diào)節(jié)；③女性血清TNF-α、GM-CSF濃度呈周期性變化；④GnRH與受體結(jié)合，能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞表達(dá)

IL-2mRNA；第29頁/共44頁⑤卵巢功能改變能影響動物和人的免疫系統(tǒng)，出生后閹割的動物比對照動物有更大的胸腺；⑥拮抗劑可抑制胸腺細(xì)胞增殖、減少輔助T細(xì)胞數(shù)量；⑦出生后注射雌激素可導(dǎo)致雌性小鼠不排卵，此與脾臟和胸腺CD8+淋巴細(xì)胞減少相關(guān)；⑧雌激素缺陷的婦女，體內(nèi)CD8+淋巴細(xì)胞增多。第30頁/共44頁另一方面，免疫系統(tǒng)也能影響卵巣功能①完整的胸腺功能是維持小鼠正常卵巢功能所必需的；②先天性無胸腺小鼠或出生后切除胸腺的小鼠出現(xiàn)不孕，其卵巢功能異常，對這些小鼠進(jìn)行胸腺移植可恢復(fù)卵巢功能；③給成年大鼠注射抗胸腺細(xì)胞抗血清可抑制排卵。第31頁/共44頁卵巢中存在巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞。它們主要定位于卵巢髓質(zhì)、卵泡膜、卵泡液和黃體。卵巢的免疫細(xì)胞第32頁/共44頁其中，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞是人類卵巢的主要免疫細(xì)胞，其數(shù)量依賴于所在卵泡的位置和卵泡結(jié)構(gòu)的發(fā)育階段。生長卵泡僅有少量巨噬細(xì)胞存在于卵泡膜，閉鎖卵泡的卵泡膜和顆粒細(xì)胞層含有相對較多的巨噬細(xì)胞。新形成的黃體含少量巨噬細(xì)胞，但退變黃體含較多巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞第33頁/共44頁T細(xì)胞一般不存在于生長卵泡，但少量見于卵泡膜血管。閉鎖卵泡的顆粒細(xì)胞層和卵泡膜層均有少量T細(xì)胞。新形成的黃體有少量T細(xì)胞，退變黃體有許多T細(xì)胞。白體則無T細(xì)胞存在。有T細(xì)胞存在的部位均可見記憶性T細(xì)胞存在。絕經(jīng)前的卵巢一般無B細(xì)胞和NK細(xì)胞存在。絕經(jīng)后的卵巢僅間質(zhì)有少量巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞.細(xì)胞毒或抑制性T細(xì)胞偶見于卵泡壁組織。人類排卵卵泡的卵泡液含較高比例巨噬細(xì)胞(5%-15%)

,均表達(dá)LH受體。

T細(xì)胞第34頁/共44頁卵巢巨噬細(xì)胞的一般功能（1）吞噬作用與提呈抗原：卵巢巨噬細(xì)胞對外源顆粒物質(zhì)的吞噬作用比其他組織巨噬細(xì)胞弱，其作用主要是清除卵巢組織重構(gòu)階段的凋亡細(xì)胞。⑵分泌細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，它們可影響卵泡生長、分化、排卵、黃體形成、黃體功能等。（3）分分泌蛋白水解酶：卵巢巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生并釋放多種蛋白水解酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)；活化或抑制下游蛋白酶的級聯(lián)反應(yīng)；改變白細(xì)胞粘附分子、基質(zhì)結(jié)合的生長因子和膜結(jié)合的細(xì)胞因子等生物活性分子的功能。第35頁/共44頁巨噬細(xì)胞對卵巢功能的影響巨噬細(xì)胞在卵巢組織結(jié)構(gòu)中呈特征性分布并發(fā)生周期性變化，可調(diào)節(jié)卵巢細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)和留體激素生成。巨噬細(xì)胞對卵巢功能具有重要調(diào)節(jié)作用。第36頁/共44頁1.調(diào)節(jié)卵泡的生長與閉鎖晚期閉鎖卵泡的顆粒細(xì)胞層出現(xiàn)巨噬細(xì)胞，其主要作用是清除凋亡的顆粒細(xì)胞碎片。巨噬細(xì)胞也可能主動產(chǎn)生促進(jìn)卵泡閉鎖因子。在體外，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子能誘導(dǎo)卵巢細(xì)胞和卵泡凋亡。第37頁/共44頁2.促進(jìn)排卵。用促性腺激素處理未成年大鼠，注射數(shù)小時(shí)內(nèi)，可見卵巢血管體積增加、水腫和血管通透性增加，并持續(xù)至卵泡破裂。前列腺索、白細(xì)胞三烯、緩激肽、組織胺、血小板活化因子和其他細(xì)胞因子參與排卵過程。血管通透性和腫脹的增加伴隨卵泡膜膠原和細(xì)胞外基質(zhì)降解，最終導(dǎo)致卵泡破裂。3.調(diào)節(jié)黃體形成和退變第38頁/共44頁

卵巢功能障礙與自身免疫某些情況下，人卵巢成為自身免疫應(yīng)答攻擊的靶標(biāo)。以下幾種與卵巢自身免疫有關(guān)：卵巢功能早衰多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜異位癥和不明原因不孕

第39頁/共44頁卵巢功能早衰（POF）的免疫學(xué)發(fā)生機(jī)制POF是一種以婦女在40歲以前喪失卵巢功能并出現(xiàn)絕經(jīng)為特征的疾病，其發(fā)病率約為1%。一般而言，POF的病因涉及遺傳學(xué)、酶學(xué)、感染或醫(yī)源性等因素。然而多數(shù)病例的病因不清，稱為特發(fā)性POF，其中某