先導(dǎo)化合物優(yōu)化

先導(dǎo)化合物優(yōu)化第1頁(yè)/共41頁(yè)先導(dǎo)化合物優(yōu)化（LeadOptimization)目標(biāo)：改善藥效、藥代、物化性質(zhì)、安全性方法：Dissection&shearingAssociationLocalmanipulationIsosterismTopliss第2頁(yè)/共41頁(yè)1.Dissection&Shearing嗎啡第3頁(yè)/共41頁(yè)第4頁(yè)/共41頁(yè)2.Association

拼合原理Associationprinciple

藥理作用的類型

拼合結(jié)構(gòu)的專屬性

有效劑量

拼合的方式

孿藥（Twindrugs

）：兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子。

第5頁(yè)/共41頁(yè)雙分子孿藥第6頁(yè)/共41頁(yè)協(xié)同孿藥

血管舒張劑肼基噠嗪b-受體阻斷劑propranololAspirinParacetamol撲熱息痛第7頁(yè)/共41頁(yè)雙效作用孿藥

抗?jié)儯委熑殳彛ㄍ庥茫㏄rednisolone,Cortisol類似物，消炎Chlorambucil,化療藥物，治療CLLRetinoicacidVitaminE第8頁(yè)/共41頁(yè)通過(guò)間隔基相連藥效結(jié)構(gòu)的拼合Tacrine(Cognex?):treatAlzheimer'sdisease.石杉?jí)A甲：acetylcholinesteraseinhibitor第9頁(yè)/共41頁(yè)3.Localmanipulation同系物變換開(kāi)環(huán)關(guān)環(huán)引入烯鍵大基團(tuán)的引入、除去或置換改變基團(tuán)的電性第10頁(yè)/共41頁(yè)同系物變換(Homologyprinciple)A-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無(wú)統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation

交替alternation

翻轉(zhuǎn)inversion0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993麻醉劑第11頁(yè)/共41頁(yè)活性遞增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7解痙攣第12頁(yè)/共41頁(yè)P(yáng)AF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193Chainlength第13頁(yè)/共41頁(yè)GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1第14頁(yè)/共41頁(yè)Alternation:氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910％Effectn第15頁(yè)/共41頁(yè)羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n第16頁(yè)/共41頁(yè)InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋Carbachol擬膽堿藥Dibutoline抗膽堿藥第17頁(yè)/共41頁(yè)合環(huán)和開(kāi)環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)(藥效不變/藥效增強(qiáng)/藥效降低/產(chǎn)生新藥效/活性構(gòu)象的研究改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥第18頁(yè)/共41頁(yè)作用增強(qiáng)第19頁(yè)/共41頁(yè)氯胍前藥環(huán)氯胍estradiolallenestroldiethylstibestrol開(kāi)環(huán)可能降低藥理活性第20頁(yè)/共41頁(yè)引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過(guò)共軛雙鍵傳遞?？蓱?yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時(shí)，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。第21頁(yè)/共41頁(yè)第22頁(yè)/共41頁(yè)作用相似，時(shí)間縮短第23頁(yè)/共41頁(yè)大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布H1receptoragonistH1receptorantagonist乙酰膽堿第24頁(yè)/共41頁(yè)a-腎上腺能激動(dòng)劑拮抗劑(血管擴(kuò)張藥）b-受體阻斷藥第25頁(yè)/共41頁(yè)易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，穩(wěn)定易變部位第26頁(yè)/共41頁(yè)穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚第27頁(yè)/共41頁(yè)引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布,改變藥物的作用范圍第28頁(yè)/共41頁(yè)限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用第29頁(yè)/共41頁(yè)改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)(由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力)

負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br, -OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH

正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序

-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-共軛效應(yīng)（分子中存在－共軛或p－共軛，電子離域化導(dǎo)致的電荷流動(dòng)） 同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3

同時(shí)具有+R和+I的基團(tuán)

-O-,-S-,-CH3,-CR3

同時(shí)具有+R和-I的基團(tuán)

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR第30頁(yè)/共41頁(yè)4.生物電子等排Bioisosterism1919,Langmuir，無(wú)機(jī)化學(xué)原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體Isosteres，同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處

N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

1925,Grimm，有機(jī)化學(xué)具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體第31頁(yè)/共41頁(yè)Hydridedisplacementtheory從周期表中的第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成的分子或原子團(tuán)，就化學(xué)作用的觀點(diǎn)說(shuō)，都可以當(dāng)作是假原子pseudoatom假原子的化學(xué)性質(zhì)，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相似第32頁(yè)/共41頁(yè)1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子

boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系50′Friedman,生物電子等排

外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體 I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3 II:OSSeTe;NH;CH2 III:NPAsSbBi;CH IV:CSiN+P+As+Sb+(S+) V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)70′Burgerclassicalisosteresnonclassicalisosteres第33頁(yè)/共41頁(yè)classicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se--COCH2R-CONHR-CO2R-COSR3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-第34頁(yè)/共41頁(yè)nonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-4.Carbonylgroup第35頁(yè)/共41頁(yè)5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroup第36頁(yè)/共41頁(yè)8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen第37頁(yè)/共41頁(yè)BioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitors第38頁(yè)/共41頁(yè)Invitroinhibitionofacetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacementofthepyridazinering第39頁(yè)/共41頁(yè)Anindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthati