內(nèi)科學(xué)白血病(講課)

白血病

Leukemia

1第一節(jié)概述2定義白血?。阂活愒煅杉?xì)胞的惡性克隆性疾病。其克隆中的白血病細(xì)胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，大量蓄積于骨髓和其他造血組織。抑制骨髓正常造血，并浸潤淋巴結(jié)、肝脾等其他器官和組織。3白血病急性白血病（AL）慢性白血?。–L）急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）急性非淋巴細(xì)胞白血?。ˋNLL）慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）少見類型白血病分類4流行病學(xué)：

2.76/10萬（×12億≈33120）

AL＞CL，ANLL＞ALL＞CML＞CLL男性＞女性病種隨年齡呈不均勻分布亞洲接近，低于歐美

發(fā)病情況567病因和發(fā)病機(jī)制可能有關(guān)因素：病毒電離輻射化學(xué)因素遺傳因素其他血液病8第二節(jié)急性白血病9定義：急性白血?。╝cuteleukemia，

AL）是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，發(fā)病時(shí)骨髓中異常的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖并廣泛浸潤肝、脾、淋巴結(jié)等各種臟器，抑制正常造血。主要表現(xiàn)為貧血、出血、感染和浸潤等征象。10分類FAB分類法（1985，法、美、英協(xié)作組）WHO分型（MICM分型）11FAB分類法ALANLL（AML）ALLM0（minimallydifferentiatedAML）M1（AMLwithoutmaturation）M2（AMLwithmaturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL）M6（EL）M7（AMeL）L1L2L312M0（急性髓細(xì)胞白血病微分化型）①骨髓原始細(xì)胞＞30％②無嗜天青顆粒及Auer小體，核仁明顯③髓過氧化物酶(MPO)及蘇丹黑B陽性細(xì)胞＜3％④電鏡下MPO陽性⑤CD33或CD13等髓系標(biāo)志可呈陽性，淋巴系抗原通常為陰性，血小板抗原陰性13M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）①原粒細(xì)胞（Ⅰ型＋Ⅱ型，原粒細(xì)胞漿中無顆粒為Ⅰ型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為Ⅱ型）占骨髓非紅系有核細(xì)胞（NEC，指不包括漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及所有紅系有核細(xì)胞的骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)）的90％以上②其中至少3％以上的細(xì)胞為MPO陽性14M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）①原粒細(xì)胞占骨髓NEC的30％～89％②其他細(xì)胞＞10％③單核細(xì)胞＜20％（我國將M2分為M2a和M2b，M2a即M2，M2b特點(diǎn)：骨髓中原始及早幼粒細(xì)胞增多，但以異常的中性中幼粒細(xì)胞為主，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，核仁常見，此類細(xì)胞＞30％）15M3（急性早幼粒細(xì)胞白血病）骨髓中以顆粒增多的早幼粒細(xì)胞為主，此類細(xì)胞在NEC中＞30％16M4（急性粒-單核細(xì)胞白血病）①骨髓中原始細(xì)胞占NEC的30％以上②各階段粒細(xì)胞占30％～80％③各階段單核細(xì)胞＞20％M4Eo除上述特點(diǎn)外，嗜酸性粒細(xì)胞在NEC中≥5％17M5（急性單核細(xì)胞白血病）①骨髓NEC中原單核、幼單核及單核細(xì)胞≥80％②原單核細(xì)胞≥80％為M5a③原單核細(xì)胞＜80％為M5b18M6（紅白血病）①骨髓中幼紅細(xì)胞≥50％②NEC中原始細(xì)胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）≥30％19M7（急性巨核細(xì)胞白血?。俟撬柚性季藓思?xì)胞≥30％②血小板抗原陽性③血小板過氧化物酶陽性20L1

原始和幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞（直徑≤12μm）為主21L2原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞（直徑≥12μm）為主22L3（Burkitt型）原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深。23MICM分型形態(tài)學(xué)（morphology）免疫學(xué)（immunology）細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics）分子生物學(xué)（molecularbiology）FAB分類，是現(xiàn)代白血病分類的基礎(chǔ)，以形態(tài)觀察和組化染色方法結(jié)合進(jìn)行分類，形態(tài)觀察不同觀察者及同一觀察者在不同時(shí)間觀察的重復(fù)性僅為60％～70％，結(jié)合組化染色其重復(fù)性也只能提高至多89%。因此，尚有相當(dāng)部分白血病細(xì)胞難以區(qū)別或未能分類。對細(xì)胞識(shí)別能力有限，并且主觀性較強(qiáng)。用單克隆抗體檢測細(xì)胞表面抗原分化特征的方法稱為免疫分型。不同造血細(xì)胞，在不同的分化成熟階段，其免疫學(xué)標(biāo)志有所不同。免疫學(xué)分型大大提高了白血病分類的準(zhǔn)確性。細(xì)胞膜表面的分化抗體國際統(tǒng)一用CD表示髓系單抗：CD33、CD13、CD14、HLA－DRB淋巴單抗：CD19（全B）、CD20、CD10、HLA-DRT淋巴單抗：CD2、CD7、TDT（末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶）通過染色體高分辨技術(shù)或分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行染色體核型分析診斷白血病的方法運(yùn)用各種分子生物學(xué)技術(shù)檢測相關(guān)基因，有利于探討發(fā)病機(jī)制、判斷預(yù)后，確定個(gè)體化治療方案24正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn):發(fā)熱出血貧血白血病細(xì)胞增殖浸潤的表現(xiàn)白血病臨床表現(xiàn)25正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)發(fā)熱半數(shù)患者以發(fā)熱為早期表現(xiàn)可出現(xiàn)低熱或高熱，伴有畏寒、出汗高熱往往提示繼發(fā)感染，口腔炎、牙齦炎、咽峽炎最常見；肺部感染、肛周炎、肛旁膿腫亦常見最常見的致病菌為革蘭陰性桿菌，球菌，真菌，病毒發(fā)熱原因：瘤性發(fā)熱、功能性粒細(xì)胞減少（主要為中性粒細(xì)胞減少）2627正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)貧血部分患者因病程短，可無貧血半數(shù)患者就診時(shí)已有重度貧血，尤其是繼發(fā)于MDS者貧血原因：紅細(xì)胞生成受抑、出血28正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)出血以出血為早期表現(xiàn)者近40％出血部位：以皮膚瘀點(diǎn)、瘀癍、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多為多見；眼底出血可致視力障礙；APL呈全身廣泛性出血多數(shù)AL死于出血，其中多數(shù)為顱內(nèi)出血出血原因：白血病細(xì)胞在血管中淤滯及浸潤、血小板減少、凝血異常、感染2930白血病細(xì)胞增殖浸潤的表現(xiàn)淋巴結(jié)、肝、脾腫大骨骼和關(guān)節(jié)粒細(xì)胞肉瘤口腔和皮膚

31白血病細(xì)胞增殖浸潤的表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）胸腺睪丸其他32血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)免疫學(xué)檢查染色體和基因改變血液生化改變實(shí)驗(yàn)室檢查33血象

WBC：多數(shù)↑，也有正?；颉齏BC≥10×109/L—白細(xì)胞增多性白血病WBC＜1.0×109/L—白細(xì)胞不增多性白血病多數(shù)可見數(shù)量不等的原始和/或幼稚細(xì)胞

RBC：多數(shù)為正常細(xì)胞性貧血，少數(shù)可找到幼紅細(xì)胞

PLT：↓，約50％≤60×109/L，晚期極度減少（＜2×109/L）34骨髓象原始細(xì)胞/全部骨髓有核細(xì)胞（ANC）FAB標(biāo)準(zhǔn)≥30％WHO標(biāo)準(zhǔn)≥20％“裂孔”現(xiàn)象低增生性白血病

Auer小體僅見于ANLL35Auer小體36急淋白血病急粒白血病急性單核細(xì)胞白血病過氧化物酶（POX）（－）分化差的原始細(xì)胞（－）～（＋）分化好的原始細(xì)胞（＋）～（＋＋＋）（－）～（＋）糖原染色（PAS）（＋）成塊或顆粒狀（－）或（＋），彌漫性淡紅色（－）或（＋），彌漫性淡紅色或顆粒狀非特異性酯酶（－）（－）或（＋），NaF抑制＜50％（＋），NaF抑制≥50％中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）增加減少或（－）正?；蛟黾蛹?xì)胞化學(xué)37AML，POXALL，PASM5，非特異性酯酶M5，非特異性酯酶，NaF抑制38免疫學(xué)檢查分值B系T系髓系2CD79aCyCD22CyIgMCD3TCR-αβTCR-γδMPO1CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD10CD117CD13CD33CD650.5CD24CD7CD1aCD14CD15CD64白血病免疫學(xué)積分系統(tǒng)（EGIL，1998）39急性白血病免疫學(xué)分型分型條件急性未分化性白血?。ˋUL）髓系和T或B系抗原積分均≤2急性混合細(xì)胞白血病急性雙表型白血病急性雙克隆白血病急性雙系列白血病髓系和B或T系抗原積分均＞2伴有髓系抗原表達(dá)的ALL（My＋ALL）伴有淋巴系抗原表達(dá)的AML（Ly＋AML）T或B系積分＞2，同時(shí)粒-單系抗原表達(dá)，但積分≤2髓系積分＞2，同時(shí)淋巴系抗原表達(dá)，但積分≤2單表型AL表達(dá)淋巴系（T或B）者髓系積分為0，表達(dá)髓系者淋巴系積分為040免疫表型兒童（％）成人（％）FAB分型B系CD19+,HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-511L1,L2普通B-ALLCD10+6551L1,L2前B-ALLCD10+,CyIg+1510L1成熟B-ALLCD10±,SIg+34L3T系CyCD3+,CD7+1224前T-ALLCD2-,CD1a-,sCD317L1,L2T-ALLCD2+,CD5

±,CD8

±,CD4

±1117L1,L2急性淋巴細(xì)胞白血病的亞型和分布41染色體和基因改變?nèi)旧w異常受累基因常見白血病類型t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2t(15;17)(q22;q21)PML-RARαM3t(11;17)(q23;q21)PLZF-RARαM3inv(16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eot(16;16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eot(variable;11q23)MLLM4/M5或其他型t(8;14)(q24;q32)MYC-IgHL3t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLCML,ALL,AML白血病常見的染色體異常和受累基因42APL患者染色體異常t(15;17)(q22;q21)43PML-RARα形成示意圖44血液生化改變血清尿酸↑（特別在化療期間）尿酸排泄量↑→尿酸結(jié)晶凝血機(jī)制障礙→DIC血清、尿溶菌酶活性↑——M4、M5腦脊液檢查：壓力↑，WBC↑，Pro↑，

Glu↓，涂片可找到白血病細(xì)胞

——CNSL45診斷臨床表現(xiàn)：貧血、感染、出血、浸潤血象：WBC高低不一，以高為主，涂片可有原始或幼稚細(xì)胞；Hb↓；PLT↓骨髓象：骨髓增生明顯或極度活躍，原始細(xì)胞≥30%；具體參考FAB分類法免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查46鑒別診斷類白血病反應(yīng)MDSAA及ITP傳染性單核細(xì)胞增多癥47治療抗白血病治療一般處理48治療一般治療高白細(xì)胞血癥：

血細(xì)胞單采機(jī)，水化，堿化，化療預(yù)處理防治感染輸血支持代謝并發(fā)癥49治療抗白血病治療誘導(dǎo)緩解：

緩解后治療：50治療AML治療誘導(dǎo)治療M3：維甲酸和維甲酸綜合征非M3：DA，HA，MA，IA緩解后治療

M3：維甲酸，亞砷酸，化療非M3：DA，HA，MA，IA，中大劑量Ara-C，骨髓移植51治療ALL治療誘導(dǎo)治療VP為基礎(chǔ)的化療方案，緩解后治療大劑量MTX，Hyper-CVAD52誘導(dǎo)治療方案藥物組成用量用法不良反應(yīng)備注VP長春新堿潑尼松VCR2mg，iv，qw；Pred1mg/kg，po，qd；連續(xù)應(yīng)用2～3周VCR→末梢神經(jīng)炎、便秘基本方案能使50％的成人ALL獲CR，但易復(fù)發(fā)，CR期為3～8個(gè)月DVPVP＋柔紅霉素DVLPDVP＋左旋門冬酰胺酶DNR30mg/m2，ivdrip，qd，d1～3，15～17；VCR2mg，iv，d1，8，15，22；L-ASP10000u，ivdrip，qd，d19～28；Pred1mg/kg，po，qd，d1～28蒽環(huán)類藥物→心臟毒性作用，且具有累積性；L-ASP→肝功能損害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成減少、過敏反應(yīng)推薦的ALL誘導(dǎo)方案CR率提高至75～92％DVLP+CTX或＋Ara-C環(huán)磷酰胺阿糖胞苷CTX→出血性膀胱炎、脫發(fā)，偶有心肌損害可提高T-ALL的CR率和DFSHD-MTX+HD-CHOPL3型ALL的CR率可達(dá)70～80％，DFS為50％；化療前用小劑量CVP方案預(yù)處理；預(yù)防CNSL53治療ALL治療誘導(dǎo)治療VP為基礎(chǔ)的化療方案，緩解后治療大劑量MTX，Hyper-CVAD54治療ALL治療CNS治療

睪丸白血病治療HSCT適應(yīng)征：復(fù)發(fā)難治性ALL;R2的ALL；R1的高危ALL：伴有染色體畸變;WBC＞30×109/L的前B-ALL和＞100×109/L的T-ALL；達(dá)CR時(shí)期＞4～6周；誘導(dǎo)CR后白血病殘留較多，在鞏固維持期持續(xù)存在或不斷增加復(fù)發(fā)后治療55治療老年AL治療臟器功能差

不良核型多MDS轉(zhuǎn)化預(yù)后差治療個(gè)體化56根據(jù)預(yù)后分層制定個(gè)體化治療方案改善預(yù)后預(yù)后57第三節(jié)慢性粒細(xì)胞白血病58概述

慢性髓性白血?。–ML）：表現(xiàn)為外周血學(xué)粒細(xì)胞顯著增多伴成熟障礙，嗜堿性粒細(xì)胞增多，伴有顯著脾大，甚至巨脾。是一種發(fā)生在早期多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓增生性腫瘤。

59概述

病程發(fā)展較緩慢，分為慢性期（CP）、加速期（AP）、最終急性變期（BP/BC）。中位生存期為3～5年。Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性。

60發(fā)病機(jī)制9號(hào)染色體長臂C-ABL原癌基因易位至22號(hào)染色體長臂斷裂點(diǎn)簇集區(qū)BCR，形成BCR-ABL融合基因，編碼p210蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起CML。61Ph染色體形成示意圖62中年多見，男>女；起病緩慢；查體發(fā)現(xiàn)脾大或白細(xì)胞增高。根據(jù)分期有不同臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)63慢性期（1-4年）無特異性癥狀：常見：乏力、疲勞，低熱食欲減退，腹部不適，盜汗，體重減輕。脾大：90%，脾梗死時(shí)伴有劇烈疼痛。白細(xì)胞淤滯癥

臨床表現(xiàn)64加速期（數(shù)月-數(shù)年）發(fā)熱、體重、骨痛、貧血、出血加重及脾臟進(jìn)行性腫大、原有治療藥物無效急性變期（數(shù)月）臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，少數(shù)急淋變、急單變預(yù)后極差

65慢性期血象:WBC：計(jì)數(shù)顯著升高，常超過50109L，可達(dá)500109L以上分類：中性粒細(xì)胞為主，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細(xì)胞增多為主；原始細(xì)胞2％；嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞增多血小板計(jì)數(shù)，早期正?；?，晚期RBC計(jì)數(shù)，可出現(xiàn)貧血。NAP多為陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查66骨髓增生明顯至極度活躍，以粒系為主，粒/紅比例明顯增高，中性中、晚幼及桿狀粒細(xì)胞明顯增多，原粒10％。嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多。紅系相對減少。巨核細(xì)胞正?；蛟龆?，晚期減少。

67細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查有Ph染色體：ｔ(9;22)(q34；q11)

血液生化尿酸

LDH68血或骨髓原粒細(xì)胞10-19%；外周血嗜堿性粒細(xì)胞≥20%；不明原因的血小板進(jìn)行性減少或增加；進(jìn)行性的白細(xì)胞增加或脾大，治療無效；細(xì)胞遺傳學(xué)又克隆性演變。加速期69外周血或骨髓中原粒細(xì)胞或原淋+幼淋細(xì)胞或原單+幼單細(xì)胞≥20%；有髓外侵犯；骨髓活檢示原始細(xì)胞大量聚集或成簇。急性變70不明原因的持續(xù)性白細(xì)胞數(shù)增高脾大血液學(xué)改變骨髓象改變Ph染色體BCR-ABL融合基因診斷71一、Ph染色體陽性疾病2%AML、5%兒童ALL、25％成人ALL鑒別點(diǎn)：骨髓象二、其它原因引起的脾大血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾亢鑒別點(diǎn)：原發(fā)病特點(diǎn)、血象、骨髓象、Ph染色體鑒別診斷72

類白慢粒原發(fā)病感染、惡性腫瘤等無脾不大或輕度腫大明顯（巨脾）WBC很少＞50109/L可＞100109/L中毒顆粒常有常無嗜酸嗜堿細(xì)胞正常增多NAP強(qiáng)陽性活性↓Ph（-）（+）治療隨原發(fā)病治愈而消失需特殊治療而緩解三、類白血病反應(yīng)73相似處：脾大、血象中WBC，出現(xiàn)幼粒細(xì)胞鑒別點(diǎn)：多數(shù)WBC＜30109/LNAP陽性外周血中見幼紅，淚滴樣紅細(xì)胞易見

骨髓穿刺干抽

Ph染色體（-）骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性四、骨髓纖維化74一般治療

①白細(xì)胞單采

②羥基脲化療

③水化

④堿化尿液治療75機(jī)制：①為2-苯胺嘧啶衍生物，特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制BCR-ABL陽性細(xì)胞的增殖。②也能抑制另外兩種酪氨酸激酶c-kit和血小板衍化生長因子（PDGF-R）的活性。伊馬替尼76適用癥：

CP、AP、BP/BC副作用：

惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、皮疹、骨髓抑制伊馬替尼耐藥的判斷和處理1.3m<CHR,6m<MCyR,12m<CCyR；2.血液學(xué)或遺傳學(xué)反應(yīng)消失。伊馬替尼77化學(xué)治療只能達(dá)到血液學(xué)緩解，不改變生存期羥基脲：首選化療藥

DNA合成抑制劑，作用于晚階段及成熟粒細(xì)胞起效快，持續(xù)時(shí)間短，需小劑量維持。白消安（馬利蘭）：作用于早期祖細(xì)胞

2－3周后細(xì)胞開始下降，停藥后仍繼續(xù)下降2-4周，穩(wěn)定后小量維持或停藥。副作用：皮膚色素沉著、肺纖維化、骨髓抑制其他Ara-C、HHT、靛玉紅、CTX等78α-干擾素（IFN-α）常與羥基脲、小劑量Ara-C合用。療效：50-70%血液學(xué)完全緩解（HCR）10-26%顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCR，骨髓Ph陽性細(xì)胞<35%），但BCR-ABL融合基因仍陽性副作用：發(fā)熱、流感樣癥狀。撲熱息痛、苯海拉明減輕癥狀，部分病人仍需減量或停藥。用法：300-500萬U/(m2·d)，IH或IM，每周3-7次，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年79根治性標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)機(jī)：慢性期，TKI無效，不能耐受，兒童。條件：HLA相合同胞或無關(guān)供者，45歲以下異基因造血干細(xì)胞移植（ALL-HSCT）80二代：尼洛替尼，達(dá)沙替尼，博舒替尼三代：新型的TKI81①TKI②ALL-HSCT③干擾素聯(lián)合化療CML晚期的治療82第四節(jié)慢性淋巴細(xì)胞白血病83概述

慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是成熟樣B淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、淋巴結(jié)和脾臟大量蓄積為特征的低度惡性腫瘤。歐美各國常見，我國發(fā)病率相對低。84老年多見，男性＞女性，2:1，起病緩慢，早期癥狀無自覺癥狀，往往因血象異常或體檢發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)、肝脾腫大就診。臨床表現(xiàn)85一般表現(xiàn)：有乏力、疲倦；隨病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)消瘦、低熱、盜汗等癥狀；淋巴結(jié)和肝脾腫大：以頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝為主；CT掃描可見肺門、腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大。輕度至中度脾大，輕度肝大。自身免疫表現(xiàn)：可合并AIHA，ITP，純紅再障其他：腎病綜合征，天皰瘡，Richter轉(zhuǎn)化臨床表現(xiàn)86一、血象①持續(xù)淋巴細(xì)胞增多，以小淋巴細(xì)胞為主②淋巴細(xì)胞＞5×109/L（持續(xù)3月以上）③可見少數(shù)幼淋巴細(xì)胞或不典型淋巴細(xì)胞，④RBC、PLT減少實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查87二、骨髓象①有核細(xì)胞增生明顯或極度活躍②淋巴細(xì)胞≥40％，以成熟淋巴細(xì)胞為主③紅系、粒系、巨核系細(xì)胞均減少④伴溶血時(shí)幼紅細(xì)胞代償性增生骨髓活檢：可見CLL細(xì)胞浸潤實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查88CLL骨髓象89三、免疫表型表達(dá)κ

或λ輕褳中的一種，CD5，CD19，CD23，CD27，CD43，陽性；CD20，SmIg弱陽性；FMC7和CD79b弱陽性或陰性，CD10陰性。實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查90四、細(xì)胞遺傳學(xué)：常規(guī)核型分析40-50的CLL染色體異常，F(xiàn)ISH陽性率80%，13q-，11q-，+12，17p-。復(fù)雜染色體核型預(yù)后差。五、分子生物學(xué)IgVH重排，ZAP70，CD38，ATM，P53實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查91診斷：淋巴細(xì)胞＞5×109/L（持續(xù)3月以上）并具有典型CLL免疫表型特征。淋巴細(xì)胞數(shù)低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，有典型的免疫學(xué)特征，并且伴隨有繼發(fā)的血細(xì)胞減少。診斷和鑒別診斷92鑒別診斷：病毒或細(xì)菌感染引起的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多：淋巴瘤白血?。河琢馨图?xì)胞白血?。和庵苎字闪馨图?xì)胞>55%，進(jìn)展快，

SmIg，F(xiàn)MC7和CD79b陽性；毛細(xì)胞白血?。涸\斷和鑒別診斷93分期標(biāo)準(zhǔn)中位存活期（年）A血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，＜3個(gè)區(qū)域的淋巴組織腫大＞10B血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，≥3個(gè)區(qū)域的淋巴組織腫大7C除與B期相同外，尚有貧血（Hb：男性＜120g/L，女性＜110g/L）或血小板減少（＜100×109/L）2-5CLL的Binet分期注：全身共有5個(gè)區(qū)域，頭頸部、腋下、腹股溝、脾、肝各為一個(gè)區(qū)域分期9495治療指征：Rai0-II期或BinetA期出現(xiàn)癥狀時(shí)：體重下降〉10%（6m內(nèi)），極度疲勞，發(fā)熱（T>38攝氏度）>2周且無明顯感染證據(jù)，淋巴細(xì)胞增多（2個(gè)月內(nèi)絕對值>50%或倍增時(shí)間<6月）；RaiIII-IV期患者，需提高HB或PLT；無癥狀RaiIII-IV期或BinetC期患者出現(xiàn)進(jìn)展；淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大（直徑>10CM）；脾腫大超過左側(cè)肋緣下6CM；合并AIHA或ITP。治療96一、化學(xué)治療烷化劑

苯丁酸氮芥（CLB）：0.1mg/Kg/d，總有效率40-50%，CR4-10%

環(huán)磷酰胺：2-3mg/Kg/d或20mg/Kg，每2-3周1次核苷酸類似物氟達(dá)拉濱25-30mg/m2，5d/4w聯(lián)合化療

COP，CAP，CHOP，F(xiàn)C聯(lián)合化療氟達(dá)拉濱和CTX聯(lián)合是目前治療復(fù)發(fā)難治性CLL的有效方案97二、免疫治療阿倫單抗（campath-1H）—鼠抗人CD52單抗利妥昔單抗—鼠嵌合型抗CD20單抗四、造血干細(xì)胞移植①CLL不能治愈；②高危、年輕患者；③以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的NST。三、化療聯(lián)合免疫治療FR，F(xiàn)CR，F(xiàn)LU+campath-1H98五、放射治療

患者局部癥狀：壓迫癥狀，骨痛，脾大六、并發(fā)癥治療感染，AIHA，ITP①CLL不能治愈②高危、年輕患者；③以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的NST99病程長短不一，0.5-10年；主要死因：骨髓衰竭導(dǎo)致的嚴(yán)重貧血、出血或感染。預(yù)后100MyeloproliferativeNeoplasm,MPN101骨髓增殖性腫瘤101MPN概念是一組多能干細(xì)胞克隆性增殖所引起的一組疾病。一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地異常增殖。臨床表現(xiàn)為一種或多種血細(xì)胞質(zhì)或量的異常，脾大，出血傾向，血栓形成及髓外造血。發(fā)病可能為骨髓多能干細(xì)胞在向不同方向細(xì)胞分化過程中，受不明原因刺激而產(chǎn)生的失控性、持續(xù)性增殖病變。102102MPN共同特征病變發(fā)生在多能造血干細(xì)胞。各病以骨髓某系細(xì)胞惡性增殖為主，同時(shí)均有不同程度累及其他系統(tǒng)造血細(xì)胞的表現(xiàn)。各病之間可共同存在或相互轉(zhuǎn)化，最終進(jìn)展為骨髓衰竭或轉(zhuǎn)為急性白血病。細(xì)胞增生還可發(fā)生于肝脾淋巴結(jié)等髓外組織。103103WHO的MPN分類真性紅細(xì)胞增多癥原發(fā)性血小板增多癥骨髓纖維化慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）慢性中性粒細(xì)胞白血病慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病/高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征MPN不能分類104104105真性紅細(xì)胞增多癥

Polycythemiavera,PV105概述PV是一種克隆性紅細(xì)胞異常增殖為主的MPN。外周血總?cè)萘拷^對增多，血液黏滯度增高，常伴脾大、白細(xì)胞及血小板增高，病程中可出現(xiàn)出血、栓塞等并發(fā)癥。起病隱襲，進(jìn)展緩慢。年發(fā)病率為0.4-1.6/10萬人。50-60歲多發(fā)。106106病因和發(fā)病機(jī)制JAK2V617F發(fā)生于90%PV，50%PT和MFJAK2發(fā)生突變，獲得酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖。107臨床表現(xiàn)(1)神經(jīng)癥狀：頭痛最常見，可伴有頭暈、耳鳴等癥狀。與血粘度升高、血小板增多及腔隙性腦梗塞有關(guān)。多血質(zhì)表現(xiàn)：皮膚紅紫，結(jié)膜充血。呈現(xiàn)“酒醉”面容。部分患者伴有高血壓和皮膚瘙癢。血栓形成、栓塞和出血：占25%，其中腦血栓形成最多見。少數(shù)患者可表現(xiàn)為出血。與血管內(nèi)膜損傷、組織缺氧、血小板及凝血因子異常有關(guān)。108108臨床表現(xiàn)消化系統(tǒng)：10%-16%患者可合并消化道潰瘍，與組胺分泌增多，胃酸分泌增高有關(guān)。肝脾腫大：40-50%肝大，70-90%脾大。其他：高尿酸血癥、痛風(fēng)及尿路或膽道尿酸性結(jié)石。109109臨床分期紅細(xì)胞和Hb增多期：數(shù)年；骨髓纖維化期：診斷后5-13年發(fā)生；貧血期：2－3年內(nèi)死亡。110110111一、紅細(xì)胞：

Hb：170-240g/L；

RBC:(6-10)×1012/L；

Hct≥54%（男），≥50%（女）

RBC:容量增高

RBC:形態(tài)改變

RBC:壽命EPO：減低實(shí)驗(yàn)室檢查111112二、WBC：↑（10－30）×1012/L，粒系核左移，NAP積分升高；三、Plt：↑，但功能異常；四、骨髓象：三系造血細(xì)胞均顯著增生，以紅系增生為主。112113四、高組胺血癥：2/3的患者。五、遺傳學(xué)：JAK2V617F:90%以上。六、血氧飽和度正常：與缺氧導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多相鑒別。113診斷紅細(xì)胞持續(xù)增多；多血質(zhì)表現(xiàn)；脾大；排除繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。114114WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)：紅細(xì)胞比積增高；或Hb男性>185g/L,女性>165g/L;出現(xiàn)JAK2V617F突變次要標(biāo)準(zhǔn)：骨髓三系增生；EPO低水平；體外內(nèi)源性紅細(xì)胞集落形成；一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)或兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)115116相對性紅細(xì)胞增多癥因血漿容量減少，血液濃縮所致，如嚴(yán)重腹瀉、大量出汗、大面積燒傷等2.繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥出現(xiàn)于慢性缺氧狀態(tài)，如高山居住，COPD；各種腫瘤等。鑒別診斷116

指標(biāo)PV繼發(fā)性相對性病因不明組織缺氧和異常EPO增加血液濃縮，見于脫水、燒傷等脾腫大有無無白細(xì)胞增多有無無血小板增多有無無血小板功能異常有無無紅細(xì)胞容積↑↑正常動(dòng)脈血氧飽和度正常↓∕正常正常血清維生素B12↑正常正常中性粒細(xì)胞ALP↑正常正常骨髓三系↑僅紅系↑正常

EPO水平↓/正?！Ｗ园l(fā)CFU-E生長有無無三種紅細(xì)胞增多癥的鑒別117118治療目的：抑制骨髓造血，使血容量及紅細(xì)胞容量盡快接近正常，改善癥狀，減少并發(fā)癥，延長生存期。治療118119靜脈放血HCT>55%每隔2-3天放血200-400ml，直至RBC<6×1012/L。對老年及有心血管疾患者，放血要謹(jǐn)慎，一次不宜超過200-300ml，間隔期可稍延長。不良反應(yīng)：反跳性RBC及PLT增高，缺鐵。紅細(xì)胞單采術(shù)采用血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行。適用于伴有WBC或Plt減少或妊娠患者。119120121化學(xué)治療羥基脲15-20mg/Kg/d。烷化劑有效率80-85%，常用的有：白消安、環(huán)磷酰胺、馬法侖。高三尖杉酯堿2-4mg/d連用7-14d。干擾素α

300-500萬u/次，每周3次，療程至少6-12個(gè)月。緩解率80%。121放射性核素治療：32P造血干細(xì)胞移植：PV轉(zhuǎn)化為MF者，可考慮靶向治療：JAK2V617F抑制劑122預(yù)后10-15年不治療患者18月，致死原因：血栓，栓塞及出血，部分緩和轉(zhuǎn)為MF和白血病。123124原發(fā)性血小板增多癥Primarythrombocythemia，PT124125概述

PT是一種以巨核細(xì)胞系過度增生為主的骨髓增生性腫瘤。亦稱為特發(fā)性、出血性血小板增多癥。為多能干細(xì)胞克隆性疾病。125發(fā)病機(jī)制JAK2V617F突變MPL（促血小板生成素受體）CALR（鈣網(wǎng)蛋白）126127臨床表現(xiàn)

出血：血小板功能缺陷血栓和栓塞：血小板黏附性增高，絕對數(shù)量增加。脾大：中度腫大，禁忌脾切除。127128實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查血象

Plt數(shù)量增多，在1000-3000×109/L，并常有形態(tài)異常；WBC可增多，常在10-30×109/L128骨髓各系細(xì)胞均明顯增生，以巨核細(xì)胞增生為主血小板功能

Plt粘附率降低，ADP誘發(fā)的PLt聚集功能異常。染色體檢查多數(shù)患者無異常。但有核型異常的報(bào)告，如21q-。129130血小板>450×109/L(持續(xù))骨髓以成熟的大巨核細(xì)胞增生為主JAK2/V617F，MPL，CALR除外其他MPNJAK2/V617F（-），排除繼發(fā)性或反應(yīng)性。診斷130131

繼發(fā)性血小板增多癥(脾切除術(shù)后)其他骨髓增生性疾?。篜V、MF、AML鑒別診斷131原發(fā)性PT繼發(fā)性PT病因不明明確病期持續(xù)性常為暫時(shí)性Plt計(jì)數(shù)常>450×109/L<450×109/LPlt生存時(shí)間正?；蜉p度縮短一般正常Plt形態(tài)和功能常異常正常骨髓巨核細(xì)胞顯著↑，可見幼巨輕度增多WBC計(jì)數(shù)常增多一般正常脾大常有常無血栓和出血染色體基因突變常見可見異常JAK2V617F少見正常無原發(fā)性和繼發(fā)性血小板增多癥的鑒別132骨髓抑制藥白消安、CTX、羥基脲阿那格雷減少血小板生成，有效率94%。放射性核素32P治療133干擾素α可抑制異常巨核細(xì)胞克隆的分化。300萬u/d，tiw。血小板單采術(shù)在緊急情況下采用。出血和血栓、栓塞的治療抗血小板粘附和聚集的藥物如雙密達(dá)莫、阿司匹林；如發(fā)生血栓形成或栓塞，可用纖溶激活劑。治療134骨髓抑制藥白消安、CTX、羥基脲禁忌切脾

造血干細(xì)胞移植：PV轉(zhuǎn)化為PMF者，可考慮靶向治療：JAK2V617F抑制劑135預(yù)后10-15年反復(fù)出血及血栓者預(yù)后較差136137原發(fā)性骨髓纖維化癥

primarymyelofibrosis（MF）137原發(fā)性骨髓纖維化(primarymyelofibrosis,PMF)是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的MPN,表現(xiàn)為外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、脾大、骨質(zhì)硬化和骨髓干抽。概述138發(fā)病機(jī)制

骨髓增生活躍時(shí)，肝脾內(nèi)髓外造血灶已存在，現(xiàn)認(rèn)為髓外造血不是骨髓纖維化的代償作用，而是本病特有的表現(xiàn)。骨髓內(nèi)纖維組織增生與血小板衍生生長因子（PDGF）、巨核細(xì)胞衍生生長因子（MKDGF）、表皮生長因子（EGF）及轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的分泌釋放有關(guān)。JAK2V617F139臨床表現(xiàn)本病起病隱匿，進(jìn)展緩慢，癥狀不明顯或無癥狀。脾大顯著。低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀。貧血、出血等