《NO供體藥物研究文獻綜述【5400字】》

NO供體藥物研究文獻綜述目錄TOC\o"1-2"\h\u18545NO供體藥物研究文獻綜述 1221031NO供體藥物的研究 161322NO供體藥物間接作用的研究 240063NO供體藥物治病機制研究 2142424NO供體型抗腫瘸藥物 411255NO供體藥物合成研究 61NO供體藥物的研究一氧化氮(Nitricoxide，一氧化氮)作為種細胞信號氣態(tài)媒介，廣泛存在于人體的生理和病理過程中，最初因其在心血管系統(tǒng)方面的顯著功效而引起關注，于1992年被美國“科學”雜志(Science)評為“年度分子”，并于1998年因RobertF。Furchgott、LouisJ。Ignarro、和FeridMurad在一氧化氮方向研究做出的突出貢獻而被授予諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。隨著研究的深入，已證明一氧化氮作為細胞間第二信使物質(zhì)，同時具有神經(jīng)介質(zhì)功能，在神經(jīng)、免疫、心血管等系統(tǒng)中發(fā)揮重要的生理功能。孫舟彤研究指出一氧化氮能夠作為多種疾病的標志物，如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等?，F(xiàn)今，研究一氧化氮參與的生理病理過程，開發(fā)研究相關藥物，已經(jīng)成為生命科學的前沿熱點之一。馬興聰針對NO供體藥物的研究說明機體內(nèi)的一氧化氮是以L精氮酸(LArgine)為底物，由一氧化氮合酶(NtricOxideSynthase，NOS)經(jīng)過一系列電子轉(zhuǎn)移催化氧化而成。NOS包括三種亞型：神經(jīng)型一氧化氮合酶(NOS1，nNOS)，誘導型一氧化氮合酶(NOS2，iNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(NOS3，eNOS)。張蓉蓉在全球健康指導中說明nNOS和eNOS是組成型、低輸出型合酶，能夠直接與特定分子相互作用，如過渡金屬、脂質(zhì)自由基和DNA自由基；而誘導型一氧化氮合酶是一種誘導型、高輸出量的酶，能夠與多種活性氧(ROS)反應生成活性氮(RNS)，進而發(fā)揮氧化、硝化和亞硝化等間接作用。2NO供體藥物間接作用的研究NO供體藥物發(fā)揮間接作用涉及的生物信號非常復雜，在生物體內(nèi)會產(chǎn)生多變復雜的反應。王兵研究指出當一氧化氮與超氧離子的含量均等時，會生成過氧亞硝酸鹽(ONO)，在分解過程中形成強氧化劑。唐乾針對細胞的研究提到一氧化氮與O2(自動氧化)或ONOO反應產(chǎn)生二氧化氮(NO2)，可能導致蛋白質(zhì)中酪氮酸殘基的硝化，并伴隨著功能的改變。劉蘭蘭針對細菌的研究利用NOZ進一步與一氧化氮反應生成三氧化二氮(N2O3)，能夠通過NO轉(zhuǎn)移使含有硫醇的蛋白質(zhì)亞硝化，對細胞產(chǎn)生損傷作用。翟一軒臨床研究證明，機體內(nèi)一氧化氮生成過少或過多均能引發(fā)多種病理反應。低水平的一氧化氮與先兆子癇、變異性心絞痛有關；自身免疫性疾病中常發(fā)生機體一氧化氮水平升高的現(xiàn)象，如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥，高水平的一氧化氮同時與移植排斥、感染性休克的發(fā)生過程有關，因此，保持機體內(nèi)正常的一氧化氮濃度水平對保持生理健康至關重要。3NO供體藥物治病機制研究一氧化氮半衰期短，不穩(wěn)定，是一種脂溶性高而極易擴散的自由基，因此能夠介導多種生物學功能，一氧化氮在生物過程中的作用取決于其產(chǎn)生的來源、持續(xù)時間以及濃度。在腫瘤組織中，低濃度條件下的一氧化氮能夠通過誘導p53突變等途徑抑制細胞凋亡、激活癌細胞增殖進程、促進血管的生成與轉(zhuǎn)移來促進腫瘤的生長；在高濃度條件下，一氧化氮通過誘導細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移、增強腫瘤細胞對化療、放射治療及免疫療法的敏感性而逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，抑制腫瘤的發(fā)展進程。沈志瑩研究指出NO供體藥物能夠通過亞硝化作用使與DNA修復有關的多種蛋白質(zhì)變性，多種靶向癌細胞中的DNA或相關酶的抗腫瘤藥物，一氧化氮能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對此種藥物的耐藥性，抑制其DNA自我修復，從而殺死癌細胞，卡莫司汀(BCNU)是一種有效的光譜抗癌藥，而一氧化氮供體(DEANO)與BCNU聯(lián)用能夠通過抑制DNA修復相關酶的方式增強卡莫司汀的細胞毒性。田佳樂對放射性藥物研究指出NO供體藥物能夠消耗GSH。有研究表明，巰基(SH)是多數(shù)NO供體釋放一氧化氮的關鍵，而許多藥物敏感性癌細胞系相比，耐藥性癌細胞系中的GSH含量較高。順鉑(Pt)是用于治療癌癥的常用化學治療藥物之一，靶標是癌細胞DNA，能夠形成順鉑DNA結(jié)合物從而抑制DNA的復制與轉(zhuǎn)錄，最終導致細胞凋亡。但細胞中硫醇水平的升高能夠降低其對DNA的損傷水平，從而產(chǎn)生耐藥性。袁燁研究表明，將一氧化氮供體與順鉑組成前藥用于順鉑耐藥的卵巢癌細胞中，能夠增強順鉑的細胞毒性，伊格納洛等881人的研究稱，阿司匹林的硝基衍生物NCX4016在谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)的介導下與谷胱甘肽反應，在過表達谷胱甘肽的人卵巢癌細胞中減少了50%的谷胱甘肽，從而增強了順鉑的細胞毒性。閆薇研究NO供體藥物，研究分析NO供體藥物抑制缺氧誘導因子(HIF)的活化。缺氧誘導因子1(HIF1)的活性主要尤其a亞基的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)，該a亞基在缺氧條件下穩(wěn)定，在正常氧氣濃度下降解。而一氧化氮在缺氧條件下能夠影響活性氧(ROS)的產(chǎn)生，從而降低HIF1a的表達。HIF1a/β能夠誘導MDR相關蛋白MRP的表達，因此，抑制HIF的活化能夠逆轉(zhuǎn)MDR效應，已經(jīng)有研究表明NO能夠克服具有低氧環(huán)境的實體瘤中常見的多藥耐藥效應。李春輝研究指出NO供體能夠通過S亞硝基化作用抑制NFkB轉(zhuǎn)錄因子的功能上文中提及過，NFKB能夠調(diào)節(jié)細胞的生存與凋亡，腫瘤細胞中上調(diào)的NFKB是其產(chǎn)生耐藥性的機制之一。有報道證明使用一氧化氮供體DETANONOate后的耐藥性腫瘤細胞，能夠通過抑制NFkB的激活提高對TRAIL此配體介導的細胞凋亡的敏感性。張彩霞研究NO供體藥物指出NO供體藥物能夠使組蛋白谷胱甘肽化。有實驗驗證，與藥物敏感性的乳腺癌細胞(MCF7)相比，耐藥性乳腺癌細胞(MCF7/Dx)具有高濃度的谷胱甘肽和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P11(GSTP11)，而使用亞硝基谷胱甘肽(GSNO)處理后，組蛋白的谷胱甘肽化顯著升高，而組蛋白是調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)錄的重要核蛋白，因此一氧化氮能夠提高上述乳腺癌細胞對阿霉素藥物的敏感性。孫文佳在臨床應用中指出NO供體藥物能夠引起藥物外排相關蛋白的硝化。Pgp和MRP均為藥物外排的重要蛋白，能夠降低到達腫瘤細胞的藥物濃度從而降低化療效果?？拱⒚顾厝松掀そY(jié)腸細胞系HT29(HT29dx)過表達Pgp和MRP3，對阿霉素和順鉑敏感性低，且NO產(chǎn)生量較少。研究表明，MDR的發(fā)生可能與癌細胞中NO自我合成減少有關，當使用能釋放NO的他汀類藥物處理后，HT29dx中阿霉素的外排顯著降低。彌漫性胸膜間皮瘤(HMM)對許多抗癌藥物表現(xiàn)出耐藥性，如阿霉素和順鉑，而這種抗性是由Pgp糖蛋白和MRP蛋白過表達導致藥物外排引起，能釋放NO的他汀類藥物同樣能夠通過多種途徑逆轉(zhuǎn)其耐藥性。吳桂瑩研究表明缺氧是實體瘤中一種標志信號，一氧化氮合酶能夠以L精氮酸為底物，在氧氣的介導下，生成一氧化氮。因此，缺氧條件下一氧化氮生成量減少，血液中缺乏氧化氮的調(diào)節(jié)而形成低氧血癥。低氧/低氧血癥的相互促進有利于腫瘤的發(fā)生發(fā)展，因此氧氣或一氧化氮能夠用于癌癥的靶向治療，其中一氧化氮由于其相對可操作性成為近期的研究熱點，由于腫瘤組織具有不完善的血管系統(tǒng)，藥物可能達不到理想的治療效果，一氧化氮能夠增強腫瘤的血流及氧氣供應，從而加強癌細胞對化學治療藥物或放射療法的敏感性。正如吳桂瑩所提，腫瘤組織中低氧環(huán)境引起的低水平一氧化氮是促進癌細胞生長的最佳“區(qū)間”，若一氧化氮水平略有上升或下降，則“安全區(qū)”將成為癌細胞的“抑制區(qū)”或“殺傷區(qū)”。綜上所述，通過調(diào)控一氧化氮水平誘導腫瘤細胞死亡、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥是有效治療癌癥的理想途徑之一。4NO供體型抗腫瘸藥物盡管一氧化氮早已被證明具有良好的藥理學活性，且由于一氧化氮在體內(nèi)“內(nèi)源性”存在，機體能夠?qū)⑵溲杆俎D(zhuǎn)變?yōu)闊o害離子，最大程度減少其毒副作用，因此被認為是一種理想藥物。但由于一氧化氮的“雙刃劍”效應，發(fā)揮何種活性高度依賴于一氧化氮產(chǎn)生的位置及其在生理系統(tǒng)中的濃度。由于一氧化氮的高反應活性，半衰期短，擴散距離相對較短，使得一氧化氮的藥物應用更加復雜。一氧化氮以氣態(tài)形勢進行臨床應用復雜、昂貴且有限，除了直接吸入外，利用能夠釋放一氧化氮的化合物定點定量釋放一氧化氮逐漸引起研究者的興趣。楊慧孟研究指出一氧化氮供體(NOdonors)可以作為一氧化氮在體內(nèi)的儲存形式與運輸形式，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用、氧化/還原作用釋放一氧化氮，從而提高一氧化氮進入機體后的穩(wěn)定性，延長其釋放半衰期。王兵對有機硝酸酯(Organicnitrates)類NO供體藥物進行研究指出，有機硝酸酯(RONO2)是一元和多元醇的硝酸酯，是臨床應用最久的一氧化氮供體，通過酶促/非酶促反應釋放一氧化氮。單獨使用或與抗癌藥物聯(lián)合用藥已被證明具有顯著的抗癌活性。臨床心血管藥物硝酸甘油(GTN)被發(fā)現(xiàn)能夠通過釋放一氧化氮抑制腫瘤血管生成、抗凋亡、抑制藥物外排，同時增強抗腫瘤免疫力。硝酸縮水甘油酯(GLYN)通過釋放氧化氮提高了黑色素瘤細胞對順鉑的敏感性，增加了低氧區(qū)域腫瘤中的血流量。卟啉具有腫瘤細胞定位作用，硝酸酯類修飾的卟啉被證明不僅具有與氟尿嘧啶類似的抗腫瘤活性，并且可以靶向釋放。唐乾研究呋咱N氧化物類NO供體藥物，認為這類NO供體藥物是最廣泛的一氧化氮供體之一，可響應硫醇基團釋放一氧化氮，表現(xiàn)出多種生物活性，包括細胞毒性、免疫抑制、舒張血管。Chen等合成了齊墩果酸furoxan衍生物，被證明能夠靶向肝癌細胞產(chǎn)生細胞毒性。厄貝沙坦因呋咱基團的引入使得抗癌活性增強。具有抗癌活性的法尼基硫代水楊酸(FTA)引入一氧化氮供體后能在體內(nèi)釋放較高水平的一氧化氮，并且具有理想的抗癌活性。曹夢瑤研究斯德酮亞胺類NO供體藥物，研究指出斯德酮亞胺類NO供體藥物介離子類雜環(huán)化合物，也是一類重要的一氧化氮供體，生理條件可自發(fā)降解，也可經(jīng)體內(nèi)酶解后釋放一氧化氮。Andrewnortcliffe等將非甾體抗炎藥(NSAID)舒林酸與斯德酮亞胺聯(lián)合用藥，發(fā)現(xiàn)能夠增強針對前列腺癌(PCa)細胞系的細胞毒性。其他代表化合物還有Molsidomine、SIN1等。馬珂珂研究偶氮二醇烯鑰鹽類NO供體藥物，指出由一個二醇二氮烯N(O)=NO部分結(jié)合到親核胺基上，包括伯胺、仲胺或多胺，能夠以鈉鹽的干燥固體形式存在，相對穩(wěn)定，偶氮二醇烯錙鹽的02端被保護后可形成穩(wěn)定的前藥，進入腫瘤細胞后可以可控制的分解速率進行酶促裂解，后自發(fā)釋放一氧化氮，表現(xiàn)出選擇性抗腫瘤活性。代表化合物JSK能夠選擇性在急性髓白血病HL60細胞中產(chǎn)生一氧化氮消滅腫瘤細胞，而對正常細胞無細胞毒性。PABANO對細胞內(nèi)的GSTr具有選擇性，能夠抑制人卵巢癌細胞，其化學毒性與順鉑相當。DETANO可通過引發(fā)級聯(lián)反應預防或逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性，發(fā)揮抗癌活性113。鳳琦研究一氧化氮金屬配合物(NOmetalcomplexs)類NO供體藥物，表面NO供體藥物指金屬元素與能夠釋放一氧化氮的配位基形成的配合物，代表性藥物硝普鈉(SNP)可通過抑制HIF1a、放射增敏等作用表現(xiàn)出良好的抗癌潛力。除了上述一氧化氮供體外，還有S亞硝基硫醇類、肟類一氧化氮供體等。綜上所述，一氧化氮供體型抗腫瘤藥物可分為兩大類，一類以釋放一氧化氮為目的的一氧化氮供體藥物，主要通過一氧化氮的生物學活性達到抗腫瘤的目的；另一類則是通過與其他抗腫瘤活性藥物聯(lián)合使用，除了發(fā)揮一氧化氮自身作用外，還能夠增強活性藥物的藥理作用，抑制化療藥物外排，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性，通常療效優(yōu)于原藥，而降低毒副作用。5NO供體藥物合成研究NO供體類化合物多種活性的不斷發(fā)現(xiàn)及應用范圍的不斷拓展已經(jīng)引起了國內(nèi)外很多有機合成研究人員的高度重視。通?；瘜W方法合成NO供體類化合物主要包括兩個關鍵點:(1)如何構建NO供體化合物的NO釋放基團;(2)如何將NO釋放基團準確地與已知功效的藥物連接。Lopez等合成了帶有NO供體基團的生育酚類似物。該反應通過成酯反應將帶有NO供體基團的醇與生育酚類似物連接起來。此法適用于多數(shù)帶有羧基的化合物與NO供體基團相連。Abdel-Hafez等合成一系列具有抗菌抗炎活性的NO供體化合物。該反應首先進行酰氯的醇解合成溴代產(chǎn)物，再用硝酸鹽進行硝化獲得有機硝酸酯類產(chǎn)物。藥理研究表明，該化合物比原藥具有更強的抗炎活性，而且致潰瘍能力明顯減弱。Abdellatif等報道在非甾體類抗炎藥骨架上添加NO供體可以減輕非甾體類抗炎藥的胃腸道副作用。該反應是先將非甾體類抗炎藥的羧基酰氯化然后再。通過成酯反應將NO供體與藥物偶聯(lián)。該合成方案通過將羧基酰氯化使整個成酯反應更加容易進行。藥理研究表明，該化合物具有與原藥相當?shù)目寡谆钚?，而且可以降低非甾體類抗炎藥的胃腸道不良反應。Rolando等合成了帶有NO供體基團的依達拉奉衍生物，依達拉奉是自由基清除劑，與NO供體基團偶聯(lián)后可增強其抗氧化作用。該方法先用帶有NO供體基團的羧酸進行酰氯化反應，再和藥物依達拉奉進行成酯反應獲得帶有NO供體基團的依達拉奉衍生物。Digiacomo等合成了系列帶有NO供體基團的胰島素促分泌素衍生物。該方案直接將胰島素促分泌素藥物瑞格列奈和那格列奈與帶有NO供體基團的醇類化合物通過成酯反應連接起來。藥理實驗證明這類化合物不僅可以降低血糖還具有血管保護作用，可以用來治療II型糖尿病及其引起的血管并發(fā)癥。Bertinaria等合成了系列具有NO釋放能力的肌肽類似物NO供體。該反應可以一次引入兩個NO供體基團，能夠增強NO的釋放。經(jīng)藥理研究表明此類化合物對治療NO缺少引起的慢性血管病和神經(jīng)疾病具有較好的效果。Biava等通過?；磻铣闪艘幌盗芯哂懈叨冗x擇性的C0X-2抑制劑。該反應通過酰胺化將羧基與帶有NO供體的氨基直接進行偶合，簡化了反應歷程。其中NO供體基團是由氨基醇經(jīng)發(fā)煙硝酸處理后硝化得到。Peng等合成了帶有NO供體基團的白楊素衍生物。該方法先用二溴代烷進行親核取代反應將溴代烷基連接到白楊素衍生物骨架上，