抗生素合理應(yīng)用講義

關(guān)于抗生素合理應(yīng)用講義第1頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四抗菌藥物的臨床應(yīng)用總論一、常用基本概念二、抗菌藥物的作用機(jī)制三、細(xì)菌的耐藥性四、抗菌藥物的分類五、抗菌藥物的不良反應(yīng)六、抗菌藥物的合理應(yīng)用第2頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

一、常用基本概念第3頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1、抗微生物藥物（anti-microbialgents)

是用于治療病原微生物感染性疾病的藥物，能抑制或殺滅病原微生物，包括抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥。第4頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2、抗生素（antibiotics)

在高稀釋度下對(duì)一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物?，F(xiàn)已不用。第5頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3、抗菌藥物（antibacterialagents)

是指對(duì)細(xì)菌具有殺滅或抑制作用的各種抗生素和人工合成藥物。第6頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4、抗菌譜

（antibacterialspectrum)

抗菌藥物的抗菌范圍。第7頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5、抑菌藥

（bacteriostaticdrugs)

抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖的藥物。第8頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四6、殺菌藥

（bactericidaldrugs)

不僅能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，而且能殺滅細(xì)菌的藥物。第9頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四7、最小抑菌濃度MIC

（minimuminhibitoryconcentration)

在特定環(huán)境下孵育24小時(shí)，可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長(zhǎng)的最低藥物濃度。用于定量測(cè)定體外抗菌活性。第10頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四8、抗菌藥物后效應(yīng)PAE

（postantibioticeffect)

撤藥后仍然持續(xù)存在的抗微生物效應(yīng)。第11頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四9、時(shí)間依賴性和劑量依賴性殺菌效應(yīng)

（anti-infectiveagents)

時(shí)間依賴性殺菌效應(yīng)：藥物的殺菌作用與濃度關(guān)系不大，只要感染部位的藥物濃度高于MIC即可發(fā)揮殺菌作用。----間隔給藥代表藥物:β-內(nèi)酰胺類劑量依賴性殺菌效應(yīng)：殺菌效應(yīng)的增強(qiáng)與藥物濃度升高有關(guān)。----單次給藥代表藥物:大環(huán)內(nèi)脂類、喹喏酮類、氨基糖甙類第12頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四10、β-內(nèi)酰胺酶

有細(xì)菌產(chǎn)生，并能破壞許多β-內(nèi)酰胺類抗生素的酶。第13頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、抗菌藥物的作用機(jī)制第14頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四抗菌藥物作用機(jī)制

作用部位抗菌藥物抑制細(xì)胞壁合成

β內(nèi)酰胺類：如青霉素、頭孢菌素類，碳青霉碳青霉烯類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、磷霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能

多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、咪唑類：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質(zhì)合成

四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類、林可霉素類、克林霉素類、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑類抑制核酸合成喹諾酮類、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒藥影響葉酸代謝磺胺類、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇

第15頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、細(xì)菌的耐藥性第16頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四宿主、藥物和病原體三者之間的相互關(guān)系第17頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

（一）細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性種類

1、天然或突變耐藥性：即染色體介導(dǎo)的耐藥性

2、獲得耐藥性或質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性：易于傳播

轉(zhuǎn)化

耐藥菌溶解使釋放DNA進(jìn)入敏感菌

轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)噬菌體傳導(dǎo)耐藥基因

接合菌間直接傳遞

易位或轉(zhuǎn)座第18頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制

1、細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶

β—內(nèi)酰胺酶

2、抗菌藥物作用靶位改變

3、改變細(xì)菌細(xì)胞壁的通透性

4、主動(dòng)外排作用

5、形成細(xì)菌生物被膜第19頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四什么是超廣譜β—內(nèi)酰胺酶？

ExtendedSpectrumβLactamases（ESBLs）

第三代頭孢稱為超廣譜β—內(nèi)酰胺類抗生素

1983年在英、法、德發(fā)現(xiàn)能水解其的酶產(chǎn)ESBLs菌：肺炎克雷伯SHV類大腸桿菌TEM類AmpC類此外，產(chǎn)氣腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、弗勞地枸椽酸桿菌、陰溝桿菌等第20頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四關(guān)于ESBLs的臨床要點(diǎn)克雷白菌屬，大腸桿菌多見(jiàn)能水解青霉毒素及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟）并氨曲南-----(2001，NCCLS)。2002年新觀點(diǎn)：IV代頭孢菌素對(duì)部分ESBLs有效，可依據(jù)藥敏試驗(yàn)。上述抗菌素即使體外藥敏試驗(yàn)敏感，在考慮ESBLs時(shí)亦不要使用。頭霉菌素和碳青霉烯類不受其影響ESBLs多數(shù)可被克拉維酸抑制。第21頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四什么是AmpC酶？屬BushⅠ組，由AmpC基因編碼的、主要由染色體介導(dǎo)的誘導(dǎo)酶存于腸桿菌屬(陰溝腸桿菌等)，弗勞地枸櫞酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、莫根菌屬、銅綠假單孢菌屬耐頭霉素、一、二、三代頭孢菌素、單環(huán)類和酶抑制劑其控制基因(AmpD基因)可突變?yōu)槌掷m(xù)過(guò)量產(chǎn)酶株近年質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)AmpC酶株第22頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四、抗菌藥物的分類第23頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四抗感染藥物分類

青霉素頭孢烯類頭孢菌素類頭霉烯類

?-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類單環(huán)?-內(nèi)酰胺類

?-內(nèi)酰胺抑制劑及復(fù)方制劑氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類抗生素四環(huán)素類氯霉素類利福霉素類抗結(jié)核藥物多肽類抗感染藥物其他抗菌藥喹諾酮類硝咪唑類合成抗細(xì)菌藥磺胺類呋喃類抗真菌抗生素抗真菌藥物合成抗真菌藥抗病毒藥抗原蟲(chóng)藥第24頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

抗菌藥物

?-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類非典型?-內(nèi)酰胺類第25頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

天然青霉素：青霉素鈉鹽甙鉀鹽耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（鄰氯西林）、雙氯西林廣譜氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林廣譜羥芐青霉素：羥芐西林替卡西林廣譜磺基青霉素：磺芐西林廣譜酰脲類青霉素：呋芐西林阿洛西林哌拉西林美洛西林青霉素類第26頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

1代頭孢唑啉、頭孢拉定等

2代頭孢呋辛

3代頭孢他啶、頭孢哌酮頭孢曲松

4代頭孢吡肟、頭孢匹羅

頭孢菌素類第27頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

碳青霉烯類：亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽┟懒_培南（美平）帕尼培南/倍他米?。吮秾帲﹩苇h(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南（君刻單）

頭霉素類：頭孢西丁

頭孢烯類：氟氧頭孢

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑

1.羥氨芐西林/棒酸

2.替卡西林/棒酸

3.氨芐西林/舒巴坦

4.頭孢哌酮/舒巴坦

5.哌拉西林/他唑巴坦非典型-內(nèi)酰胺類第28頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四五、抗菌藥物的不良反應(yīng)第29頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）毒性反應(yīng)

抗菌藥物各種不良反應(yīng)中最常見(jiàn)的一種，嚴(yán)重程度隨劑量和療程延長(zhǎng)而增加。主要表現(xiàn)在腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道、給藥局部等方面。第30頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四腎毒性

大多數(shù)經(jīng)腎臟排泄，腎小管中藥物濃度較血中更高。嚴(yán)重腎小管壞死。有的表現(xiàn)免疫反應(yīng)性間質(zhì)性腎炎。氨基糖苷與腎皮質(zhì)特殊親和力，皮質(zhì)中濃度是血中5-20倍；

SM>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星磺胺類：尿中形成結(jié)晶，引起梗阻伴腎??；

RFP：間質(zhì)性腎炎；萬(wàn)古霉素與慶大霉素合用腎毒性明顯增加。第31頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四神經(jīng)精神系統(tǒng)青霉素腦病：是對(duì)腦皮質(zhì)直接作用發(fā)生毒性反應(yīng)。用藥后20-72h，最快8h，遲則9天。細(xì)胞外濃度8-10u/ml，可誘發(fā)癲癇。頭孢唑啉、頭孢噻啶：在腎功能不全病人出現(xiàn)驚厥等。氧氟沙星、環(huán)丙沙星：老年人慎用，因?yàn)橐淄ㄟ^(guò)血腦屏障，出現(xiàn)多動(dòng)、自言自語(yǔ)、幻視、幻聽(tīng)等。甲硝唑：共濟(jì)失調(diào)。

SIM、INH、EMB：周圍神經(jīng)病變。萬(wàn)古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷類：前庭功能、聽(tīng)力損害。亞胺培南：每日4g，可出現(xiàn)驚厥。第32頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四肝毒性對(duì)肝臟直接毒性刺激或過(guò)敏反應(yīng)或影響酶的代謝無(wú)味紅霉素肝毒性強(qiáng)

PEA、INH、RFP肝毒性藥物第33頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血液系統(tǒng)阿莫西林RFP白細(xì)胞氨芐西林喹諾酮類減少SM兩性霉素B血小板妥布霉素氯霉素再生障礙性貧血

第34頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四胃腸道四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類引起惡心、嘔吐、腹瀉等。第35頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四局部青霉素：肌注部位硬結(jié)形成。紅霉素：血栓性靜脈炎。第36頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四其他1、對(duì)牙齒的影響：四環(huán)素類。2、灰嬰綜合征：早產(chǎn)兒、新生兒應(yīng)用氯霉素。3、顱內(nèi)壓升高：嬰幼兒應(yīng)用四環(huán)素類。4、不純制劑的發(fā)熱反應(yīng)：兩性霉素B。5、心臟的損害：兩性霉素B和萬(wàn)古霉素、青霉素。6、赫氏反應(yīng)：治療梅毒。7、戒酒硫樣反應(yīng)：見(jiàn)于頭孢菌素，

表現(xiàn)Bp上升，心率加快，顏面潮紅。第37頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

（二）變態(tài)反應(yīng)1.過(guò)敏休克：青霉素最常見(jiàn)，主要為I型變態(tài)反應(yīng)，也可有III型血清樣反應(yīng)。IV型接觸性皮炎。2.藥物熱：用藥后一般7-12天，短者1天，表現(xiàn)馳張或稽留熱。表現(xiàn)：應(yīng)用抗菌藥物后感染控制，體溫下降后再上升；原感染的的發(fā)熱未控制，應(yīng)用抗菌藥物后體溫較前更高；發(fā)熱不能用原感染解釋，又無(wú)繼發(fā)感染，一般狀況良好；皮疹、嗜酸細(xì)胞增多等，停藥后體溫下降或迅速消退。3.感光反應(yīng)：表現(xiàn)為日光照射后灼傷感，暴露處紅、腫、熱、痛、水泡。常見(jiàn)：氟喹諾酮類、頭孢菌素4.皮疹第38頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

（三）二重感染

又稱菌群交替癥。因長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物后敏感細(xì)菌受到抵制，而未被抑制者大量繁殖，尤其對(duì)免疫功能低下患者。因被抑制細(xì)菌及外來(lái)細(xì)菌導(dǎo)致二重感染也可稱菌群交替。常見(jiàn)致病菌為G-桿菌、真菌、葡萄球菌屬?？股叵嚓P(guān)腸炎第39頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四六、抗菌藥物的合理應(yīng)用第40頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

合理應(yīng)用抗菌藥物系指在明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶?，以達(dá)到殺滅細(xì)菌和（或）控制感染的目的；同時(shí)采用各種相應(yīng)措施以增強(qiáng)患者的免疫力和防止各種不良反應(yīng)的發(fā)生。第41頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，感染菌譜變化很大，尤其條件致病菌不斷增多，合理應(yīng)用抗感染藥物十分重要。第42頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

（一）抗菌藥物應(yīng)用的基本原則1、應(yīng)盡早確立病原學(xué)診斷2、根據(jù)抗菌藥的作用特點(diǎn)合理用藥3、根據(jù)患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥4、有些情況下抗菌藥物的應(yīng)用要嚴(yán)格控制或盡量避免5、常用抗菌藥物的合理使用6、選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案、劑量和療程7、強(qiáng)調(diào)綜合性治療措施的重要性8、從教育、宣傳和成立相應(yīng)組織著手，糾正不合理使用抗菌藥物。第43頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療

用兩種或多種抗菌藥物聯(lián)合治療。四種結(jié)果：協(xié)同：兩種抗菌藥使用的效果較兩藥相加時(shí)更強(qiáng)累加：兩藥效果之和無(wú)關(guān)：不超過(guò)其中較強(qiáng)者拮抗：較其中較強(qiáng)者單獨(dú)應(yīng)用的效果還差第44頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物按其對(duì)細(xì)菌的作用可分四大類：（1）繁殖期殺菌劑：青霉素類、頭孢菌素類（2）靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多粘菌素類、喹諾酮類（3）速效抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素（4）慢效抑制劑：磺胺類各類抗菌藥合用的可能效果：

（1）＋（2）—協(xié)同；（1）＋（3）—拮抗（3）＋（4）—累加；（1）＋（4）—無(wú)關(guān)或累加第45頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療聯(lián)合療法的適應(yīng)征：1、病因未明的嚴(yán)重感染2、單一抗菌藥不能有效控制的混合感染3、單一抗菌藥不能有效控制的嚴(yán)重細(xì)菌感染4、較長(zhǎng)時(shí)期用藥易產(chǎn)生耐藥性者第46頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

（三）抗菌藥物在肝、腎功能減退患者中的應(yīng)用抗菌藥物在肝功能減退患者中的應(yīng)用：1、按正常劑量應(yīng)用2、必要時(shí)應(yīng)減量應(yīng)用3、減量慎用4、應(yīng)盡量避免應(yīng)用抗菌藥物在腎功能減退患者中的應(yīng)用：1、按正常劑量應(yīng)用2、劑量要適當(dāng)減少3、劑量需明顯減少4、不宜應(yīng)用第47頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四《指導(dǎo)原則》特點(diǎn)

強(qiáng)調(diào)抗菌藥應(yīng)用指征治療性應(yīng)用細(xì)菌性感染

真菌、分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、原蟲(chóng)感染

第48頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四預(yù)防性應(yīng)用指征