張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）

雜質(zhì)研究及案例分析主講人：張玉琥講習(xí)組成員：于紅成海平藥品審評中心2011.5張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!提綱一、前言二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小結(jié)張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!一、前言一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位二、存在的主要問題和差距張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!雜質(zhì)研究的重要地位雜質(zhì)—任何影響藥物純度的物質(zhì)包括有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑本講主要討論有機雜質(zhì)雜質(zhì)來源—工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)：工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括起始原料及可能帶入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物等降解產(chǎn)物：藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!存在的主要問題和差距★雜質(zhì)譜未分析或分析不到位；★雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對性；★雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足；★忽視雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)系；★……

張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路●相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則●雜質(zhì)譜分析●研究建立檢查方法●進行充分的方法驗證●確定合理的雜質(zhì)限度●超過目標(biāo)限度時的考慮●仿制藥雜質(zhì)研究的特點●雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!雜質(zhì)譜分析★可能的雜質(zhì)★原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的工藝雜質(zhì)★原料藥貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物★制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!雜質(zhì)譜分析★基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物例：羅庫溴銨中雜質(zhì)C張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!雜質(zhì)譜分析★研發(fā)過程中檢測到的實際存在的雜質(zhì)對超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源工藝雜質(zhì)？降解產(chǎn)物？其它來源？張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!雜質(zhì)譜分析★參考信息：通過被仿藥品實際測定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥）采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（LC/MS等），對被仿藥品進行實際測定，對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進行研究分析應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!研究建立檢查方法例：氟哌利多注射液BP及USP均采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)BP限度：單一雜質(zhì)0.25％，總雜質(zhì)0.5％原料藥原國家標(biāo)準(zhǔn)，TLC法（除主斑點外不得有其它雜質(zhì)斑點）張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!例：鹽酸舍曲林有7個已知雜質(zhì)A-G雜質(zhì)A:非對映異構(gòu)體雜質(zhì)B、C、D：工藝雜質(zhì)雜質(zhì)E（扁桃酸）：拆分試劑雜質(zhì)F：降解產(chǎn)物雜質(zhì)G：對映異構(gòu)體張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!充分的方法驗證靈敏度（檢測限）、專屬性、定量限、線性、耐用性等定量實驗：關(guān)注和驗證準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性限度實驗：至少應(yīng)關(guān)注和驗證專屬性、檢測限、耐用性張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!充分的方法驗證線性、定量限、檢測限等采用雜質(zhì)進行相關(guān)試驗關(guān)注雜質(zhì)紫外吸收特征，確定適宜的檢測波長關(guān)注雜質(zhì)相應(yīng)因子張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!確定合理的雜質(zhì)限度核心是雜質(zhì)的安全性相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（決策樹）論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻資料雜質(zhì)安全性研究資料上市產(chǎn)品中雜質(zhì)量不能超過進行安全性研究樣品中雜質(zhì)量被仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)種類和水平（仿制藥）張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!例：鹽酸帕羅西汀EP、USP收載，列出7個已知雜質(zhì)A-GHPLC法：控制雜質(zhì)A（去氟物）0.3％，其它單一雜質(zhì)0.1%，總雜質(zhì)不得過0.5％手性HPLC控制雜質(zhì)D（對映異構(gòu)體）不得過0.2％張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!超過目標(biāo)限度時的考慮采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下（首選）完善精制方法優(yōu)化合成工藝控制原料及中間體的純度變更合成路線完善包裝及貯藏條件（針對降解產(chǎn)物）完善制劑處方工藝（針對降解產(chǎn)物）進行雜質(zhì)安全性研究采用含有雜質(zhì)的原料藥或制劑采用分離的雜質(zhì)單體張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!仿制藥雜質(zhì)研究的特點參考信息：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實測結(jié)果等）目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過被仿產(chǎn)品雜質(zhì)對比研究：重要的研究手段前提：被仿品的雜質(zhì)已得到充分研究，安全性已得到論證張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!仿制藥雜質(zhì)研究的特點雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品——鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)——分析其產(chǎn)生原因，改進工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下——若通過改進工藝，雜質(zhì)含量不能降低至鑒定限度以下，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹，進行后續(xù)研究。張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!仿制藥雜質(zhì)研究的特點雜質(zhì)限度的確定指導(dǎo)原則要求被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）被仿品實測結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）相關(guān)文獻資料張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與制劑處方工藝研究處方工藝對雜質(zhì)水平有重要影響

在原料藥符合要求的前提下，制劑的處方工藝實際上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受雜質(zhì)研究是評價處方工藝合理可行性的重要依據(jù)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息若制劑中雜質(zhì)水平超過預(yù)期目標(biāo)，應(yīng)改進完善處方工藝張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!三、案例分析阿托伐她汀鈣雜質(zhì)研究羅庫溴銨雜質(zhì)研究鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)分析張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)限度要求最大日劑量：口服80mg/天報告限度鑒定限度質(zhì)控限度原料藥0.05％0.1％0.15%制劑0.1％0.2％0.25%張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)譜分析工藝雜質(zhì)：雜質(zhì)A（去氟阿托伐他?。╇s質(zhì)C（雙氟阿托伐他?。㈦s質(zhì)F、雜質(zhì)G工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物雜質(zhì)B（非對映異構(gòu)體）雜質(zhì)E（對映異構(gòu)體）降解產(chǎn)物：雜質(zhì)D（環(huán)氧化物）雜質(zhì)H（內(nèi)酯化降解產(chǎn)物）EP中8個已知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究原料藥雜質(zhì)研究思路以EP標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗方法及限度為參考依據(jù)，進行必要的方法驗證試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合EP標(biāo)準(zhǔn)要求，無超過鑒定限度的其它雜質(zhì)——達到研究目標(biāo)若雜質(zhì)譜與EP標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過限度要求——完善工藝（精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量）出現(xiàn)超過鑒定限度（0.1％）的新雜質(zhì)——鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1％以下。若新雜質(zhì)不超過質(zhì)控限度（0.15％），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進行控制張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究申報品種的雜質(zhì)研究情況已有多家企業(yè)申報，研究工作的系統(tǒng)性和深入性參差不齊，有的品種差距較大有以下幾種情況僅按照國家標(biāo)準(zhǔn)進行有關(guān)物質(zhì)檢查在國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，增加了對映異構(gòu)體檢查在分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，對各已知雜質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體均進行了研究與控制，并與上市產(chǎn)品進行了質(zhì)量對比。張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!羅庫溴銨雜質(zhì)研究EP/BP收載，共列出8個已知雜質(zhì)..\..\藥品注冊資料\羅庫溴銨原料及制劑\羅庫溴銨申報資料\羅庫溴銨雜質(zhì)結(jié)構(gòu).docHPLC法，控制雜質(zhì)A不得過0.2％；雜質(zhì)B，雜質(zhì)C不得過0.3％；雜質(zhì)D、E、F、G、H不得過0.1％；其他單一雜質(zhì)不得過0.1％；總雜質(zhì)不得過1.5％雜質(zhì)譜分析在前述合成工藝下，EP中的八個雜質(zhì)均可能出現(xiàn)雜質(zhì)A、B、D、E、F、G工藝雜質(zhì)雜質(zhì)C、H：工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!羅庫溴銨雜質(zhì)研究申報品種的雜質(zhì)研究情況品種3采用EP色譜條件，對雜質(zhì)A、G、C進行了方法學(xué)研究品種4對EP色譜柱進行了變更，對雜質(zhì)A、B、C、F、G進行了方法學(xué)研究存在問題雜質(zhì)譜分析不充分，方法學(xué)驗證不完善。應(yīng)參考EP，至少對八個雜質(zhì)進行研究。張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)原料藥國家標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-232)-2003-ZTLC法，雜質(zhì)不得過1.0％注射液國家標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-272）-2003Z未控制有關(guān)物質(zhì)張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究進一步分析通過文獻調(diào)研，該雜質(zhì)是鹽酸艾司洛爾在體內(nèi)代謝產(chǎn)物，無安全性問題對比研究對試制的注射液進行了檢驗，顯示貯藏期間水解產(chǎn)物增加比較明顯；經(jīng)對比研究，原發(fā)廠產(chǎn)品中該雜質(zhì)含量也比較高。限度確定根據(jù)對比研究結(jié)果，參照原發(fā)廠產(chǎn)品中該已知雜質(zhì)水平及穩(wěn)定性試驗結(jié)果，確定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中該已知雜質(zhì)限度張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!四、小結(jié)張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!需要進一步加強雜質(zhì)研究的深入性、系統(tǒng)性充分重視雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)研究進一步工作的基礎(chǔ)重視方法的優(yōu)選、比較研究，重視方法的驗證研究。即使采用藥典等收載的公認(rèn)方法，也應(yīng)進行適用性驗證，切實保證方法的可行性重視雜質(zhì)限度確定的安全性依據(jù)，切實保證張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!雜質(zhì)研究的重要地位★保證藥品安全有效是研發(fā)及評價所要遵循的基本原則★雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究（CMC）的重要內(nèi)容，同時也直接涉及到藥品的安全有效性藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性普通雜質(zhì)，控制純度—有效性張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!質(zhì)量研究主要問題分析源自過渡期集中審評品種（2000個）

張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，F(xiàn)DAANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，F(xiàn)DAQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：MethodologyQ3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!雜質(zhì)譜分析★依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物例：鹽酸曲美他嗪中哌嗪張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!雜質(zhì)譜分析★通過強降解實驗，分析研究降解產(chǎn)物考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時，可根據(jù)情況進行以上因素綜合存在時的強制降解實驗?！锱c理論分析結(jié)果進行對比張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!雜質(zhì)譜分析★參考信息：通過被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥）國家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)EP、BP、USP、JP等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!研究建立檢查方法★基礎(chǔ)和經(jīng)驗明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特點了解雜質(zhì)和藥物的特性充分的文獻調(diào)研既往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗方法的優(yōu)化和調(diào)整多種方法的相互比較、相互補充張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!TLC法實驗結(jié)果光照10天含量（UV法）下降10％，未檢出雜質(zhì)斑點影響因素、加速和長期實驗，樣品均未檢出雜質(zhì)斑點HPLC法實驗結(jié)果雜質(zhì)達7％以上

方法的比較研究顯示，TLC法不適于本品的有關(guān)物質(zhì)檢查CP2010版，改用HPLC法張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!例：鹽酸舍曲林采用一種方法不能有效控制所有雜質(zhì)針對不同雜質(zhì)，采用不同方法進行控制HPLC法：雜質(zhì)E（拆分試劑）0.2％GC法：雜質(zhì)C和D總量0.8％雜質(zhì)A、B、F均0.2％其它單一雜質(zhì)0.1％，總雜質(zhì)1.5%手性HPLC，雜質(zhì)G（對映異構(gòu)體）1.5％張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!充分的方法驗證專屬性研究原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察原料藥及其制劑的強制破壞實驗制劑的輔料干擾實驗雜質(zhì)加入實驗和藥典方法或經(jīng)論證的其它方法進行比較峰純度檢查（二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測）張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!例：鹽酸左布比卡因注射液2,6-二甲基苯胺為毒性降解產(chǎn)物BP（布比卡因注射液）：對照品比色法，400ppm上市同品種：采用HPLC雜質(zhì)對照品法研制產(chǎn)品：方法學(xué)研究未針對該已知雜質(zhì)進行驗證張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!確定合理的雜質(zhì)限度原料藥雜質(zhì)限度..\..\化學(xué)藥品指導(dǎo)原則\化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁!例：鹽酸帕羅西汀雜質(zhì)G：遺傳毒性雜質(zhì)，為工藝雜質(zhì)EP、USP均規(guī)定該雜質(zhì)不得過1ppm具體品種：根據(jù)采用的工藝進行分析，是否存在該雜質(zhì)如果存在，應(yīng)研究建立適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM行控制，限度：不得過1ppm張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!超過目標(biāo)限度時的考慮雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹..\..\化學(xué)藥品指導(dǎo)原則\化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!仿制藥雜質(zhì)研究的特點雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；各雜質(zhì)含量不超過被仿品——試制品的雜質(zhì)控制達到了研究目標(biāo)雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量超過了被仿品——改進工藝，降低雜質(zhì)含量張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!仿制藥雜質(zhì)研究的特點雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；且已知雜質(zhì)含量亦超過被仿品——改進工藝，降低雜質(zhì)水平工藝路線：起始原料，中間體質(zhì)量控制；反應(yīng)條件的控制；精制方法等。張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁!雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與原料藥制備工藝研究制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）雜質(zhì)研究結(jié)果驗證制備工藝的可行性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息雜質(zhì)檢查方法的驗證需制備工藝相關(guān)信息的支持張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁!雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與穩(wěn)定性研究雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容是貯藏條件選擇的重要依據(jù)穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果是評價制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù)雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定（在符合安全性要求的前提下）張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第50頁!阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究基本情況阿托伐他汀鈣（AtorvastatinCalcium）是一種人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，是臨床常用降血脂藥原研發(fā)企業(yè)為輝瑞公司（Pfizer）目前國內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于國家新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)USP33、EP7.1收載原料藥張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第51頁!阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)控制方法比較國家標(biāo)準(zhǔn)EP7.1USP33原料藥方法HPLC等度HPLC梯度手性HPLC法同EP7.1限度總雜質(zhì)2.0％雜質(zhì)ABCD均0.3％，其它0.1％，總雜質(zhì)1.5％。對映體雜質(zhì)E0.3％同EP7.1制劑方法同上，總雜質(zhì)3.0％未收載未收載張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第52頁!阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，然后縮合、脫保護、成鹽。在常規(guī)條件下前述8個雜質(zhì)均可能出現(xiàn)可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù)需要注意存在的雜質(zhì)并不限于前述8個已知雜質(zhì)張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第53頁!阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究制劑雜質(zhì)研究思路應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的原料藥若原料藥質(zhì)量符合要求，制劑雜質(zhì)研究重點考察降解產(chǎn)物關(guān)注降解途徑及降解產(chǎn)物阿托伐他汀主要降解途徑為內(nèi)酯化降解及氧化降解，氧化降解產(chǎn)物除環(huán)氧化物（雜質(zhì)D）外，尚有其它降解產(chǎn)物。EP、USP等未收載制劑。與原研廠產(chǎn)品的對比研究對評價雜質(zhì)檢查方法及限度合理性的尤其重要張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第54頁!羅庫溴銨雜質(zhì)研究制備工藝：（2β，3α，5α，16β，17β）-16-（1-吡咯烷基）-2-（4-嗎啉基）-雄甾-3，17-二醇

（雄甾二醇）為起始原料，對17位進行?；玫叫坨薮紗未姿狨?，再與烯丙基溴反應(yīng)成鹽。雄甾二醇的合成：以雄甾-2-烯-17-酮為起始原料，經(jīng)酰化、環(huán)氧化、加成、開環(huán)等反應(yīng)制得張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）共61頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第55頁!羅庫溴銨雜質(zhì)研究申報品種的雜質(zhì)研究情況品種1采用EP色譜條件，實測最大雜質(zhì)約2.1％，總雜質(zhì)