藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管政策研究

藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管政策研究

藥物臨床試驗(yàn)是藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程中的重要階段，是評(píng)價(jià)藥物安全性和有效性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其結(jié)果是藥品注冊(cè)上市的主要依據(jù)，同時(shí)也為藥品上市后臨床使用提供經(jīng)驗(yàn)和指導(dǎo)。國(guó)際上普遍認(rèn)同，藥物臨床試驗(yàn)研究在藥品的整個(gè)生命周期中占據(jù)重要地位。因而，加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管勢(shì)在必行。開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管政策研究，對(duì)于促進(jìn)新藥研發(fā)、保護(hù)受試者權(quán)益和履行監(jiān)管職責(zé)都非常有必要。一我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系和要求（一）法律法規(guī)體系我國(guó)目前已初步建立藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管的法律體系。該體系以《中華人民共和國(guó)藥品管理法》為主體，由相關(guān)行政法規(guī)、部門(mén)規(guī)章、規(guī)范性文件和藥品標(biāo)準(zhǔn)等組成（見(jiàn)表1）。表1我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管的主要法律法規(guī)（二）監(jiān)管機(jī)構(gòu)及要求1.監(jiān)管機(jī)構(gòu)藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)國(guó)家局）、衛(wèi)生部、省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)省局）及衛(wèi)生廳（局）。藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)的審批審評(píng)、GCP實(shí)施、臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查等大部分監(jiān)管工作；藥品監(jiān)管部門(mén)和衛(wèi)生行政部門(mén)共同管理藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資格認(rèn)定。[1]2.監(jiān)管要求（1）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)之前一是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定。藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)經(jīng)國(guó)家局批準(zhǔn)后，申報(bào)人應(yīng)當(dāng)在經(jīng)依法認(rèn)定的具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中選擇承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)。這種資格準(zhǔn)入性許可由國(guó)家局和衛(wèi)生部直接組織實(shí)施。具體申請(qǐng)程序如圖1所示。圖1資格認(rèn)定申辦流程二是倫理委員會(huì)備案。倫理委員會(huì)是指由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān)家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。倫理委員會(huì)成立后應(yīng)及時(shí)向國(guó)家局和省局備案。（2）提出藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)《藥品管理法》第二十九條規(guī)定，研制新藥，必須按照有關(guān)規(guī)定如實(shí)報(bào)送有關(guān)資料和樣品，經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。具體申請(qǐng)程序如圖2所示。圖2新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的基本流程（3）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審批通過(guò)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審批通過(guò)后，藥品監(jiān)管部門(mén)可以依法實(shí)施日常檢查及有因檢查。日常檢查是指藥品監(jiān)管部門(mén)有計(jì)劃地對(duì)轄區(qū)內(nèi)已獲得資格認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、已備案的倫理委員會(huì)和已獲得批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)開(kāi)展日常監(jiān)督，檢查其運(yùn)行過(guò)程中GCP執(zhí)行情況。檢查部門(mén)主要是省局和衛(wèi)生廳（局）。有因檢查是指藥品監(jiān)管部門(mén)針對(duì)舉報(bào)或新藥審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，以及藥品監(jiān)管部門(mén)認(rèn)為須進(jìn)行核查的其他情形而進(jìn)行的檢查。（4）完成臨床試驗(yàn)后提出藥物上市申請(qǐng)申請(qǐng)人在完成藥物臨床試驗(yàn)后申請(qǐng)注冊(cè)上市時(shí)，藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查。該檢查是針對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行實(shí)地確證，對(duì)原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性的過(guò)程，是一種針對(duì)申請(qǐng)項(xiàng)目的溯源性檢查。檢查通常由省局組織實(shí)施，國(guó)家局僅負(fù)責(zé)進(jìn)口藥品注冊(cè)核查。二我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施的現(xiàn)狀（一）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審批現(xiàn)狀我國(guó)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)實(shí)行審批制。新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)從省局受理到獲批，法定時(shí)限為145日，獲準(zhǔn)進(jìn)入特殊審批的品種為135日。2010年，國(guó)家局發(fā)放916個(gè)《藥物臨床試驗(yàn)批件》，批準(zhǔn)32個(gè)全新化合物進(jìn)入臨床研究，批準(zhǔn)158件國(guó)際多中心臨床研究申請(qǐng)。與2009年相比，2010年批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究的藥物總數(shù)有所增加[2]（見(jiàn)表2和表3）。表22010年我國(guó)批準(zhǔn)藥物臨床試驗(yàn)情況（以受理號(hào)計(jì)）表32009年與2010年我國(guó)批準(zhǔn)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量比較（以受理號(hào)計(jì)）（二）各參與方GCP執(zhí)行現(xiàn)狀我國(guó)現(xiàn)行GCP是國(guó)家局參照國(guó)際公認(rèn)原則，通過(guò)總結(jié)舊版實(shí)施經(jīng)驗(yàn)而重新修訂和頒布的。其內(nèi)容基本符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。藥物臨床實(shí)驗(yàn)的有效實(shí)施，很大程度上取決于各參與方對(duì)GCP的有效執(zhí)行。1.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)截至2011年12月6日，國(guó)家局認(rèn)定333家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，發(fā)給“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定證書(shū)”。[3]這些藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有以下特點(diǎn)：數(shù)量分布資源集中，70%以上分布于北京、廣東、上海、江蘇等10個(gè)省市；[4]試驗(yàn)水平差距較大，發(fā)達(dá)地區(qū)與不發(fā)達(dá)地區(qū)的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在機(jī)構(gòu)管理、GCP執(zhí)行等方面存在一定差距；申請(qǐng)專(zhuān)業(yè)發(fā)展不平衡，醫(yī)療水平較高的醫(yī)院，申請(qǐng)的專(zhuān)業(yè)也較多。[5]2.倫理委員會(huì)我國(guó)大部分倫理委員會(huì)是在2004年啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定工作后成立，大多設(shè)立于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，成員大多為醫(yī)療機(jī)構(gòu)的行政或/和專(zhuān)業(yè)負(fù)責(zé)人[6]，尚不存在獨(dú)立于各類(lèi)機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)。目前，全國(guó)設(shè)立的各級(jí)各類(lèi)倫理委員會(huì)大約500個(gè)，具備獨(dú)立工作的條件和能力、工作程序規(guī)范的約占20%。[7]3.申辦者在我國(guó)，申辦者通常為制藥公司，也有其他組織和機(jī)構(gòu)。目前，由于申辦者自身水平不一，在協(xié)助研究者做好臨床試驗(yàn)工作時(shí)，對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證能力也參差不齊。4.合同研究組織（ContractResearchOrganization，CRO）CRO[8]承擔(dān)部分臨床研究工作是目前醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展熱點(diǎn)。在國(guó)際CRO的帶動(dòng)下和中國(guó)鼓勵(lì)新藥研發(fā)政策的大環(huán)境下，我國(guó)CRO行業(yè)得到了迅速發(fā)展。在短短七八年時(shí)間內(nèi)，我國(guó)已涌現(xiàn)了400多家CRO，主要集中在北京中關(guān)村、成都高新區(qū)、上海張江高科技園區(qū)等地區(qū)。[9]但由于法律法規(guī)對(duì)于CRO的職責(zé)未做明確界定，CRO承擔(dān)的實(shí)際是申辦者的部分或全部職能，如何有效地規(guī)范CRO的合同行為給監(jiān)管帶來(lái)了挑戰(zhàn)。三我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施和監(jiān)管各階段存在的問(wèn)題（一）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審批環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題1.從申請(qǐng)人角度分析（1）研究水平參差不齊，臨床試驗(yàn)方案粗略由于地區(qū)差異以及自身?xiàng)l件所限，藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)人對(duì)于法規(guī)、指導(dǎo)原則的規(guī)定和要求理解程度不同，實(shí)施的臨床前研究水平參差不齊，導(dǎo)致遞交的藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)質(zhì)量高低不同。在藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)中，遞交的臨床試驗(yàn)方案往往很粗略，許多方案的制訂甚至不與研究者討論和磋商，僅由申請(qǐng)人自行設(shè)計(jì)完成。（2）對(duì)臨床試驗(yàn)備案制度重視不足一方面，由于我國(guó)尚未對(duì)藥品注冊(cè)人員進(jìn)行資格準(zhǔn)入，有些注冊(cè)人員身兼數(shù)職，對(duì)于臨床試驗(yàn)備案制度學(xué)習(xí)不夠，不知而不為、忘記而不為的不在少數(shù)；另一方面，由于臨床試驗(yàn)備案制度不具備約束力，違反規(guī)定也沒(méi)有相應(yīng)處罰條款，在日后檢查中也無(wú)制度關(guān)聯(lián)，知而不為的情況也時(shí)有發(fā)生。2.從監(jiān)管者角度分析（1）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審批超時(shí)嚴(yán)重我國(guó)注冊(cè)制度上的兩級(jí)審查模式，使國(guó)家和地方注冊(cè)審批資源和程序整合為一體，打破了國(guó)家審評(píng)資源有限的瓶頸，但是，這種串聯(lián)式的注冊(cè)程序，使國(guó)內(nèi)藥品審查的全過(guò)程耗費(fèi)時(shí)間顯得較為冗長(zhǎng)。據(jù)文獻(xiàn)顯示，其實(shí)際審批時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)法定時(shí)間，為一年到兩年半。（2）藥物研究指導(dǎo)原則數(shù)量少、覆蓋面窄藥物研發(fā)是一個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的過(guò)程，監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)通過(guò)制定并不斷修訂技術(shù)指南來(lái)指導(dǎo)研發(fā)，規(guī)范藥品研發(fā)行為，提升研發(fā)整體水平。截至2013年2月28日，我國(guó)已發(fā)布各類(lèi)藥物研發(fā)指導(dǎo)原則共計(jì)107個(gè)，其中28個(gè)與藥物臨床試驗(yàn)有關(guān)[10]（見(jiàn)表4）。以美國(guó)FDA為例，據(jù)CDER2012年11月19日更新的藥品綜合指南目錄，目前美國(guó)FDA實(shí)施的有效指南共有595個(gè)，其中與臨床試驗(yàn)有關(guān)的至少有138個(gè)。[11]相比于其他發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)的藥物研發(fā)指導(dǎo)原則數(shù)量較少，不同領(lǐng)域的指導(dǎo)原則欠缺。表4我國(guó)藥物研發(fā)指導(dǎo)原則頒布情況（二）臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題1.從臨床試驗(yàn)實(shí)施者角度分析（1）藥物研究機(jī)構(gòu)和研究者水平參差不齊由于地區(qū)性差異，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)水平并不均衡。調(diào)查顯示，2008年，全國(guó)169家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，有66家機(jī)構(gòu)的223個(gè)專(zhuān)業(yè)未開(kāi)展臨床試驗(yàn)。另外，研究者本身素質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)也高低不一。著名醫(yī)院的研究者由于是某一領(lǐng)域的權(quán)威，往往承接該領(lǐng)域藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)多，在實(shí)戰(zhàn)中積累了豐富的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制經(jīng)驗(yàn)。而在偏遠(yuǎn)地區(qū)的研究者由于長(zhǎng)期缺乏實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，在對(duì)GCP的理解、試驗(yàn)方案的依從性、質(zhì)量控制等方面存在著不小的差距。（2）對(duì)受試者的權(quán)益保護(hù)不夠通過(guò)倫理審查和知情同意保障受試者權(quán)益力度不夠。在倫理審查環(huán)節(jié)，一是倫理委員會(huì)作為醫(yī)院的內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)，其倫理審查的公正性和獨(dú)立性不可避免地受到醫(yī)院決策者權(quán)力和意志的影響。二是我國(guó)的倫理審查在取得藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)之后進(jìn)行，對(duì)于已獲國(guó)家局批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)給予倫理審查不通過(guò)要面臨的壓力不可小覷，倫理審查走過(guò)場(chǎng)的情況不在少數(shù)。三是倫理委員會(huì)履行跟蹤審查的職責(zé)能力還不強(qiáng)。在知情同意環(huán)節(jié)也存在許多問(wèn)題，如知情同意書(shū)用語(yǔ)不夠通俗易懂或過(guò)于冗長(zhǎng)；知情同意書(shū)上缺少與研究者聯(lián)系的信息等；或在解釋知情同意內(nèi)容時(shí)，給予患者不恰當(dāng)?shù)拿{迫或者利誘，致使受試者完全依賴醫(yī)生，無(wú)法自行正確判斷并做出決定等。（3）藥物臨床試驗(yàn)研究過(guò)程欠規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)的研究者是在醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)的醫(yī)生。他們?cè)卺t(yī)院從事大量復(fù)雜煩瑣的醫(yī)療工作，同時(shí)還實(shí)施臨床試驗(yàn)，其精力和時(shí)間將不可避免地被分散，過(guò)程管理的強(qiáng)度和力度也會(huì)受到影響，致使研究過(guò)程規(guī)范性不夠。如病例報(bào)告表的錄入就出現(xiàn)“同一個(gè)人同一時(shí)間同一支筆”的現(xiàn)象。研究醫(yī)生、研究護(hù)士、檢驗(yàn)人員等在具體實(shí)施試驗(yàn)時(shí)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程也欠規(guī)范。2.從臨床試驗(yàn)監(jiān)管者角度分析（1）藥物臨床試驗(yàn)備案制度尚未發(fā)揮積極作用申辦者將研究方案及有關(guān)文件送至國(guó)家局備案時(shí)，國(guó)家局僅進(jìn)行備案登記并記錄在案，省局也僅進(jìn)行簽收、記錄和存檔，尚未將備案信息納入信息共享平臺(tái)進(jìn)行統(tǒng)一管理，首次備案后也無(wú)規(guī)定要求進(jìn)行后續(xù)更新備案，藥品監(jiān)管部門(mén)無(wú)法及時(shí)獲知臨床試驗(yàn)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)和變更情況。（2）藥物臨床試驗(yàn)強(qiáng)制注冊(cè)連動(dòng)機(jī)制尚未正式建立近年來(lái)，藥物臨床試驗(yàn)透明化已成為世界醫(yī)藥行業(yè)的熱點(diǎn)話題。臨床試驗(yàn)的信息公開(kāi)，不僅讓研究者以及申辦者的各項(xiàng)操作更加透明，而且要求他們必須隨時(shí)接受社會(huì)公眾以及政府部門(mén)的關(guān)注和質(zhì)疑。2004年，我國(guó)開(kāi)始摸索以信息公開(kāi)為目的的臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度。中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心在2007年5月正式開(kāi)始運(yùn)行。[12]然而該中心是在衛(wèi)生部循證醫(yī)學(xué)中心的支持下建立，屬于非官方的自愿注冊(cè)行為。歷經(jīng)幾年發(fā)展，注冊(cè)數(shù)量及注冊(cè)內(nèi)容都較少，效果并不樂(lè)觀。（3）藥物臨床試驗(yàn)事中監(jiān)管手段運(yùn)用頻次較低我國(guó)在GCP的實(shí)施和管理方面起步較晚；GCP檢查人員相對(duì)不足，省局肩負(fù)的日常監(jiān)督工作尚未全面開(kāi)展。2008年，全國(guó)僅4個(gè)省局開(kāi)展了日常檢查，涉及19家機(jī)構(gòu)的92個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。雖然法律規(guī)定藥品監(jiān)管部門(mén)可對(duì)藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程開(kāi)展有因和日常檢查，但目前的GCP檢查多為事后檢查，這些過(guò)程監(jiān)管手段或因形式有限或因執(zhí)行不力而缺乏有效性。（三）臨床試驗(yàn)事后監(jiān)管環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題1.從臨床試驗(yàn)實(shí)施者角度分析臨床試驗(yàn)實(shí)施者存在應(yīng)付檢查的情況。一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)結(jié)束后，申辦者、研究者、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和CRO為了順利通過(guò)檢查，部分存在對(duì)試驗(yàn)記錄進(jìn)行涂改，對(duì)遺失資料進(jìn)行掩飾，對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)隨意剔除，工作缺乏責(zé)任心，臨床數(shù)據(jù)錄入錯(cuò)誤百出，由于檢查員更換頻繁，無(wú)法核實(shí)檢查報(bào)告等情況。2.從監(jiān)管者角度分析（1）以檢查機(jī)構(gòu)為主，抽查比例不高藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查以檢查臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為主，很少檢查申辦者、CRO等其他參與實(shí)施方。對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)涉及多家甚至數(shù)十家機(jī)構(gòu)的，基本以一定比例抽查為主，未全面核查所有中心，較難全面評(píng)價(jià)試驗(yàn)質(zhì)量。（2）藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查標(biāo)準(zhǔn)和判定關(guān)聯(lián)度不高，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)核查尚在探索中，現(xiàn)場(chǎng)核查通過(guò)率高藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查主要依據(jù)《藥物現(xiàn)場(chǎng)核查規(guī)定管理規(guī)定》（2008年5月23日發(fā)布實(shí)施）進(jìn)行。該《規(guī)定》的核查結(jié)論僅由核查未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題，且與申報(bào)資料一致來(lái)判定，與核查標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)度不高。另外，由于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的機(jī)密性和專(zhuān)業(yè)性，我國(guó)的臨床試驗(yàn)核查尚未覆蓋對(duì)臨床數(shù)據(jù)庫(kù)的確證。再者，我國(guó)臨床試驗(yàn)核查通過(guò)率極高。2009年國(guó)家局的一項(xiàng)調(diào)研顯示，全國(guó)實(shí)際現(xiàn)場(chǎng)核查了3721個(gè)品種，通過(guò)率為100%。（3）藥物臨床試驗(yàn)異地核查責(zé)任承擔(dān)機(jī)制尚不成熟隨著藥物研發(fā)打破地域局限，區(qū)域集聚趨勢(shì)呈現(xiàn)，跨省藥物臨床試驗(yàn)研究越來(lái)越多。國(guó)家局2009年統(tǒng)計(jì)年報(bào)顯示，全國(guó)實(shí)際現(xiàn)場(chǎng)核查3721個(gè)品種中，委托外省核查267個(gè)，接受外省委托核查418個(gè)。特別是北京、江蘇、浙江、廣東、上海等藥物研發(fā)活躍、研究機(jī)構(gòu)多的省份，接受外省委托任務(wù)重。實(shí)際操作是，受理省局委托試驗(yàn)所在地省局進(jìn)行核查，由所在地省局出具核查報(bào)告，報(bào)告質(zhì)量由受理省局負(fù)責(zé)。這種權(quán)責(zé)不對(duì)等的操作方式為日后可能發(fā)生的藥物申請(qǐng)責(zé)任追究埋下了隱患。對(duì)于跨國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)，我國(guó)尚在探索國(guó)際核查機(jī)制。四美國(guó)臨床試驗(yàn)監(jiān)管制度概述（一）美國(guó)臨床試驗(yàn)監(jiān)管現(xiàn)狀1.藥物臨床研究申請(qǐng)（InvestigationalNewDrug，IND）美國(guó)IND實(shí)施“備案制”，即申請(qǐng)人遞交IND至FDA，F(xiàn)DA在30日內(nèi)不做出拒絕回復(fù)，該臨床試驗(yàn)即可實(shí)施。IND的發(fā)起人可以是個(gè)人、制藥企業(yè)、政府機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、私人組織或其他組織；IND的目的可以是上市銷(xiāo)售，也可以是科學(xué)研究。美國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)不存在機(jī)構(gòu)認(rèn)證機(jī)制，只要臨床試驗(yàn)的主要研究者是有資質(zhì)的醫(yī)生，具有行醫(yī)執(zhí)照，就可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)。美國(guó)FDA對(duì)臨床試驗(yàn)的監(jiān)管有三種行政命令：暫緩臨床研究（hold）、終止臨床研究（terminal）和臨床研究未決（pending）。[13]暫緩臨床研究還可分為完全暫緩和部分暫緩。申請(qǐng)人在提交申請(qǐng)資料前可以進(jìn)行“IND前咨詢”（Pre-INDconsultantprogram），向FDA咨詢臨床前研究、臨床研究及IND申請(qǐng)資料等有關(guān)問(wèn)題。2.美國(guó)藥物臨床試驗(yàn)強(qiáng)制注冊(cè)制度美國(guó)是最早實(shí)施臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度的國(guó)家，擁有全球最大的注冊(cè)庫(kù)和相對(duì)完善的注冊(cè)體系。注冊(cè)庫(kù)ClinicalT由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NationalInstituteofHealth，NIH）建立。藥物臨床試驗(yàn)強(qiáng)制注冊(cè)制度由FDAAA法案規(guī)定必須實(shí)施：臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人必須在該網(wǎng)站上提交試驗(yàn)注冊(cè)信息。試驗(yàn)方案注冊(cè)系統(tǒng)（ProtocolRegistrationSystem，PRS）會(huì)對(duì)每個(gè)首次注冊(cè)的試驗(yàn)賦予唯一的臨床試驗(yàn)識(shí)別碼。在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，試驗(yàn)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)及時(shí)更新信息。NIH處理更新信息時(shí)同時(shí)保存原來(lái)信息，以便公眾對(duì)其全程跟蹤，了解臨床試驗(yàn)的變化情況。同時(shí)，F(xiàn)DAAA法案規(guī)定了監(jiān)督保障措施，以保障制度的有效運(yùn)行：①申請(qǐng)聯(lián)邦政府資助的臨床試驗(yàn)，其試驗(yàn)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)在其申請(qǐng)表或日常進(jìn)度報(bào)告中提交表明臨床試驗(yàn)已經(jīng)注冊(cè)的證明；②申辦者在向FDA提交產(chǎn)品上市申請(qǐng)時(shí)，須同時(shí)提交表明臨床試驗(yàn)已經(jīng)注冊(cè)的證明；③試驗(yàn)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保提交給NIH的信息真實(shí)、沒(méi)有誤導(dǎo)性；④NIH對(duì)未按要求提交臨床試驗(yàn)信息的行為進(jìn)行公開(kāi)通告。FDAAA法案對(duì)于下述違法行為也制定了可操作性的懲罰措施，并將處以不超過(guò)1萬(wàn)美元的罰款：①?zèng)]有提供上述證明或者提供虛假證明的；②應(yīng)當(dāng)依法注冊(cè)卻未注冊(cè)的；③提交的臨床試驗(yàn)信息為虛假信息的；④如果試驗(yàn)負(fù)責(zé)人在NIH發(fā)出公開(kāi)通告的30日后仍未進(jìn)行改正的，從第31日開(kāi)始，可以對(duì)其處以每日不超過(guò)1萬(wàn)美元的罰款，直至其改正為止。3.生物研究監(jiān)測(cè)項(xiàng)目（BioresearchMonitoringProgram，BIMO）1977年，美國(guó)FDA建立了BIMO[14]，對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，以保障受試者安全并確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和真實(shí)性。BIMO由FDA的監(jiān)管事務(wù)辦公室（OfficeofRegulatoryAffairs，ORA）執(zhí)行，分為監(jiān)督檢查和有因檢查兩種形式。監(jiān)督檢查為日常檢查，通常針對(duì)已完成的臨床試驗(yàn)。當(dāng)FDA收到對(duì)臨床試驗(yàn)的投訴、在其他相似的臨床研究中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，F(xiàn)DA將啟動(dòng)有因檢查。有因檢查主要針對(duì)正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)。BIMO檢查的結(jié)果分為三個(gè)等級(jí)：無(wú)措施（NoActionIndicated，NAI）、自愿采取措施（VoluntaryActionIndicated，VAI）、官方采取措施（OfficialActionIndicated，OAI）[15]。2012年FDA所有中心（包括器械等）對(duì)研究者的BIMO檢查結(jié)果為，3%為OAI，41%為VAI，56%為NAI。值得注意的是，F(xiàn)DA對(duì)臨床試驗(yàn)的檢查不僅針對(duì)臨床試驗(yàn)者，還包括了倫理委員會(huì)、申辦者、檢查員和CRO等。2012年，F(xiàn)DA的CDER（CenterforDrugEvaluationandResearch）和CBER（CenterforBiologicsEvaluationandResearch）實(shí)施的與GCP有關(guān)的639項(xiàng)BIMO檢查中，針對(duì)研究者有476項(xiàng)，占74.5%；針對(duì)倫理委員會(huì)有102項(xiàng)，占16.0%；針對(duì)申辦者、檢查員及CRO有61項(xiàng)，占9.5%[16]（見(jiàn)圖3）。圖32012年FDA實(shí)施的與GCP有關(guān)的BIMO檢查4.倫理委員會(huì)（InstitutionalReviewBoard，IRB）注冊(cè)制度在美國(guó)，人體研究保護(hù)辦公室（OfficeofHumanResearchProtection，OHRP）負(fù)責(zé)監(jiān)管所有聯(lián)邦政府資助的人體研究的規(guī)范性。在藥物臨床試驗(yàn)中，IRB是監(jiān)督研究者工作的最主要組織。凡是對(duì)聯(lián)邦政府資助的臨床試驗(yàn)進(jìn)行倫理審查的IRB必須在OHRP進(jìn)行注冊(cè)，同時(shí)提供聯(lián)邦范圍的承諾（FederalwideAssurance，F(xiàn)WA）。截至2012年2月15日，OHRP網(wǎng)站上已有8421家成功注冊(cè)的IRB。[17]（二）美國(guó)臨床試驗(yàn)監(jiān)管的借鑒意義1.科學(xué)的監(jiān)管理念藥物研發(fā)是一個(gè)科學(xué)過(guò)程，體外或動(dòng)物試驗(yàn)研究無(wú)法完全預(yù)測(cè)藥物在人體的安全性和有效性。FDA對(duì)IND的審查理念則較好地實(shí)現(xiàn)了尊重科學(xué)和有效監(jiān)管的雙贏。IND雖為備案，但FDA會(huì)給申請(qǐng)人提出指導(dǎo)性或傾向性的意見(jiàn)，讓申請(qǐng)人對(duì)于臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和存在的風(fēng)險(xiǎn)有清晰的認(rèn)識(shí)。在保障藥物基本安全的前提下，F(xiàn)DA允許藥物盡早進(jìn)入前期臨床試驗(yàn)，以提高新藥研發(fā)效率。臨床實(shí)驗(yàn)中及時(shí)發(fā)現(xiàn)在研藥物的缺陷并終止，以減少后期研發(fā)投入的損失。同時(shí)，美國(guó)FDA的藥品注冊(cè)管理體系按照法案、管理規(guī)定、技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行層級(jí)設(shè)計(jì)。法案和管理規(guī)定具有強(qiáng)制力，明確可為和不可為；技術(shù)指導(dǎo)原則具有指南性，以跟上科學(xué)發(fā)展步伐不斷更新技術(shù)要求。這也是科學(xué)監(jiān)管的一種體現(xiàn)。2.臨床試驗(yàn)的動(dòng)態(tài)監(jiān)管美國(guó)藥物臨床試驗(yàn)強(qiáng)制注冊(cè)制度極大地促進(jìn)了試驗(yàn)透明化進(jìn)程，強(qiáng)化了臨床試驗(yàn)的管理，成為美國(guó)FDA對(duì)臨床試驗(yàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)管的有效手段。同時(shí)，F(xiàn)DAAA法案規(guī)定的監(jiān)督保障措施和違法懲罰措施，也使美國(guó)FDA對(duì)臨床試驗(yàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)管的要求明確、保障關(guān)聯(lián)、懲罰有度，值得借鑒。3.職業(yè)精神的培育美國(guó)FDA也非常注重通過(guò)各種培訓(xùn)來(lái)培育臨床試驗(yàn)參與各方的職業(yè)精神。FDA在網(wǎng)上開(kāi)設(shè)了很多培訓(xùn)課程，學(xué)員可通過(guò)證書(shū)或者學(xué)分形式固定培訓(xùn)成果。如FDA的法規(guī)事務(wù)辦公室（OfficeofRegulatoryAffairs，ORA）開(kāi)設(shè)的100多個(gè)課程，覆蓋藥品、器械和食品等領(lǐng)域；FDA-CDER開(kāi)展的網(wǎng)上課程，既有針對(duì)監(jiān)管者、藥廠的，也有針對(duì)研究者和臨床護(hù)士的。同時(shí)，各類(lèi)非政府組織的網(wǎng)上學(xué)習(xí)課程也層出不窮。如2000年建立的教育網(wǎng)站（CollaborativeInstitutionalTrainingInitiative，CITI），專(zhuān)門(mén)針對(duì)人體試驗(yàn)的受試者保護(hù)進(jìn)行培訓(xùn)。該網(wǎng)站針對(duì)研究者和IRB等的不同身份分別設(shè)計(jì)不同課程，課程證書(shū)得到行業(yè)普遍認(rèn)可。該網(wǎng)站目前全球合作機(jī)構(gòu)已達(dá)1000多家。[18]五完善我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管的對(duì)策建議對(duì)于藥品監(jiān)管部門(mén)而言，如何在資源有限的情況下，在嚴(yán)格執(zhí)法、保證公平和促進(jìn)行業(yè)發(fā)展之間找到平衡點(diǎn)一直是個(gè)難題。本文試圖從臨床試驗(yàn)監(jiān)管的法規(guī)設(shè)計(jì)和監(jiān)管策略兩方面提出對(duì)策建議，以拋磚引玉。（一）臨床試驗(yàn)全過(guò)程監(jiān)管的法規(guī)設(shè)計(jì)1.加強(qiáng)法規(guī)的連貫性與相互支持性我國(guó)已基本建立了藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管的法律法規(guī)體系，并在逐步完善和增訂中。但藥品注冊(cè)法規(guī)經(jīng)歷了頻繁的修訂和調(diào)整，一定程度上給企業(yè)造成了審評(píng)尺度不統(tǒng)一無(wú)所適從、監(jiān)管政策變更風(fēng)險(xiǎn)大無(wú)法預(yù)期的困難。建議法律法規(guī)的修訂一定要有前瞻性、延續(xù)性和穩(wěn)定性，技術(shù)性法規(guī)、審查標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則要有連貫性、統(tǒng)一性和相互支持性。2.強(qiáng)化責(zé)任意識(shí)，增強(qiáng)懲罰措施現(xiàn)行法律法規(guī)對(duì)于臨床試驗(yàn)實(shí)施主體規(guī)定了詳細(xì)的責(zé)任，但缺乏違反責(zé)任時(shí)相應(yīng)的懲罰手段。如倫理委員會(huì)違規(guī)行為的界定和處罰處于無(wú)法可依的狀態(tài)。建議在強(qiáng)化各實(shí)施主體責(zé)任意識(shí)的同時(shí)，必須建立相應(yīng)的懲罰機(jī)制，以體現(xiàn)法律的威懾力。3.第三方責(zé)任承擔(dān)機(jī)制的建設(shè)新藥上市前的臨床試驗(yàn)中未知因素很多，受試者面臨的風(fēng)險(xiǎn)很大。建議制定包含詳細(xì)的受試者權(quán)益保護(hù)條款的法規(guī)，或在關(guān)于臨床試驗(yàn)的法律中明確要求參與各方必須保護(hù)受試者的合法權(quán)益，并引進(jìn)臨床試驗(yàn)的保險(xiǎn)制度，以保險(xiǎn)條款落實(shí)對(duì)受試者的權(quán)益保護(hù)。（二）臨床試驗(yàn)各階段的監(jiān)管策略當(dāng)前，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的研究水平參差不齊，研究者對(duì)安全性的評(píng)估和監(jiān)測(cè)能力不一，參與各方對(duì)受試者的保護(hù)意識(shí)不強(qiáng)。要想突破這一困境，藥品監(jiān)管部門(mén)必須依據(jù)臨床試驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)的不同特點(diǎn)尋找突破口。1.臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審批環(huán)節(jié)：建立多方保障機(jī)制，優(yōu)化和改善審批進(jìn)程首先，應(yīng)當(dāng)保障新藥臨床試驗(yàn)的審評(píng)資源，扭轉(zhuǎn)審批超時(shí)的局面。在人力資源上，盡可能增加技術(shù)審評(píng)人員的數(shù)量，提高審評(píng)的綜合素質(zhì)。在技術(shù)資源上，應(yīng)當(dāng)完備法律、法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則三層層級(jí)體系，明確各層級(jí)的目標(biāo)。尤其是技術(shù)指導(dǎo)原則，應(yīng)當(dāng)緊跟科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，不斷制定和更新，全面指導(dǎo)新藥臨床試驗(yàn)研究。在提高審評(píng)效率方面，可嘗試新藥、仿制藥和補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)隊(duì)伍相對(duì)獨(dú)立，修訂法規(guī)逐步調(diào)整對(duì)臨床試驗(yàn)準(zhǔn)入的申報(bào)資料要求，將與申報(bào)生產(chǎn)相似的全面審查改為有針對(duì)性的審查，重點(diǎn)審查安全性資料和臨床試驗(yàn)方案，尊重新藥研發(fā)的客觀規(guī)律。其次，積極倡導(dǎo)和要求臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建設(shè)，提升研究者的職業(yè)精神，接軌國(guó)際化水平，確保新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)后規(guī)范實(shí)施GCP。最后，呼吁和強(qiáng)調(diào)IRB的