2022年醫(yī)學專題-增加主藥溶解度的附加劑

第四節(jié)注射劑的附加(fùjiā)劑Additivesforinjections第五節(jié)注射劑的制備Preparationofinjections第一頁，共四十八頁。教學(jiāoxué)目的掌握制備中藥注射劑的工藝流程熟悉注射劑的附加劑種類(zhǒnglèi)與應用了解注射劑容器的種類和質量要求第二頁，共四十八頁。第四節(jié)注射劑的附加(fùjiā)劑

Additivesforinjections增溶劑(róngjì)助懸劑或助乳化劑抗氧化劑抑菌劑PH調節(jié)劑減痛劑滲透壓調節(jié)劑第三頁，共四十八頁。附加(fùjiā)劑基本要求使用(shǐyòng)濃度不得引起毒性或者過度的刺激與主藥無配伍禁忌不影響主藥的療效和含量測定（避免對檢驗產生干擾）第四頁，共四十八頁。一、增加主藥溶解度的附加劑——增溶劑和助溶劑增加主藥溶解度的方法：①采用混合(hùnhé)溶劑或非水溶劑。②加酸或堿，使難溶性藥物生成可溶性鹽。③在主藥的分子結構上引入親水基團。④加入增溶劑，如吐溫-80、膽汁等。⑤加入助溶劑。

一、增溶劑(róngjì)、助溶劑(róngjì)第五頁，共四十八頁。１、吐溫－80

用量：0.5-1％加入順序:先將被增溶物與之混勻,再稀釋注意：“起曇現(xiàn)象”有效成分是酚性的注射劑慎用含抑菌劑的藥液慎用降壓作用(zuòyòng)和輕微的溶血作用(zuòyòng)；靜脈注射液慎用第六頁，共四十八頁。２、膽汁(膽酸類的鈉鹽)增溶作用:較強的界面活性作用用量:0.5-1％注意:需經(jīng)加工處理后再用>pH6.9，性質穩(wěn)定(wěndìng)，6.0以下時膽酸易析出第七頁，共四十八頁。3、甘油

甘油是鞣質和酚性成分的良好的溶劑4、其他

1）助溶劑有機酸及其鈉鹽：苯甲酸鈉、水楊酸鈉檸檬酸鈉、對氨基苯甲酸鈉酰胺與胺類：尿素(niàosù)、葡甲胺、葡萄糖等茵梔黃注射液

2）復合溶劑

第八頁，共四十八頁。有時增溶劑的增溶效果(xiàoguǒ)不理想，往往需要合并使用助溶劑和調節(jié)pH值同時進行板藍根注射液黃芩注射液第九頁，共四十八頁。二、幫助主藥混懸或乳化的附加劑——混懸劑和乳化劑質量要求：1.無抗原性、無熱原、無毒性、無刺激性、不溶血2.有高度的分散性和穩(wěn)定性，僅少量(shǎoliàng)即可達到目的3.能耐熱，在滅菌溫度不失效4.靜脈注射粒徑小于1nm，個別粒徑不應大于5nm第十頁，共四十八頁。常用的靜脈注射用乳化劑：提純(tíchún)的豆磷脂、卵磷脂、普流羅尼克F-68常用的乳化劑和助懸劑：吐溫-80、司盤-80、CMC-Na、PVP

第十一頁，共四十八頁。三、防止主藥氧化(yǎnghuà)的附加劑

[O]、金屬離子失效主藥變色(biànsè)、沉淀毒副作用1.加抗氧劑2.通惰性氣體(duòxìngqìtǐ)加絡合物第十二頁，共四十八頁。

常用抗氧劑使用(shǐyòng)濃度(％)適用情況亞硫酸鈉0.1-0.3偏堿性亞硫酸氫鈉0.1-0.2偏酸性焦亞硫酸鈉0.1-0.5偏酸性硫代硫酸鈉0.1-0.3偏堿性硫脲0.05-0.1中性／微酸性維生素C0.1-0.2偏酸性/微堿性維生素E0.05-0.075油溶性丁基羥基茴香醚0.005-0.02油溶性１.加抗氧劑（0.1～0.2%）第十三頁，共四十八頁。２.通惰性氣體：N2、CO2（高純度）

３.加金屬(jīnshǔ)絡合劑：

乙二胺四乙酸EDTA

乙二胺四乙酸二鈉EDTA-Na2

用量：0.03-0.05％

第十四頁，共四十八頁。四、抑制(yìzhì)微生物增殖的附加劑品種：苯酚0.25-0.5％偏酸性(suānxìnɡ)三氯叔丁醇％偏酸性局部止痛苯甲醇1-3％偏堿性局部止痛第十五頁，共四十八頁。

四、抑制微生物增殖的附加劑

使用注意:(1)靜脈、脊柱腔注射劑不能用(2)一次注射量超過(chāoguò)15ml的注射液不得加(3)加抑菌劑的注射劑仍應滅菌

第十六頁，共四十八頁。五、PH調節(jié)劑

目的:增加穩(wěn)定性增加安全性加速藥液吸收品種:酸、堿、緩沖鹽鹽酸(yánsuān)、枸櫞酸、氫氧化鈉（鉀）、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉第十七頁，共四十八頁。

六、減輕疼痛(téngtòng)的附加劑

品種:1.苯甲醇1-2.0%連用產生硬結2.三氯叔丁醇0.3-0.5%3.鹽酸普魯卡因0.2-1.0%止痛時間短，

4.利多卡因0.5-1.0%在體內破壞慢，作用較鹽酸普魯卡因持久(chíjiǔ)，效力強2倍。第十八頁，共四十八頁。使用注意：要研究(yánjiū)確定確屬主藥本身引起的疼痛才能用，防止掩蓋質量問題。

屬于pH值或者滲透壓引起，應適當調整；無效成分引起的刺激，盡量除去有效成分引起的刺激：加止痛劑、降低藥物濃度第十九頁，共四十八頁。七、調整滲透壓的附加(fùjiā)劑與方法

血漿滲透壓：750kPa低滲等滲溶液(róngyè)高滲0.42%0.9%氯化鈉溶液3.5%

0.45%人體可耐受2.7%附加劑：葡萄糖、氯化鈉等

第二十頁，共四十八頁。(一)冰點降低(jiàngdī)數(shù)據(jù)法

原理:血漿和淚液的冰點均為-0.52℃，任何溶液只要將其冰點調整為-0.52℃即成等滲溶液。例1用氯化鈉配制100ml等滲溶液，需用氯化鈉多少(duōshǎo)?

設氯化鈉等滲溶液的濃度為x%，

則1%∶x%＝0.58∶0.52第二十一頁，共四十八頁。低滲溶液調為等滲溶液，其加入等滲調節(jié)劑的量可按下式

W:為每100ml低滲溶液中需添加(tiānjiā)等滲調節(jié)劑的克數(shù)；a:為末調整的低滲溶液的冰點降低值；b:為1％等滲調節(jié)劑水溶液冰點降低值。第二十二頁，共四十八頁。第二十三頁，共四十八頁。（二）氯化鈉等滲當量(dāngliàng)法概念:氯化鈉等滲當量（E）:指與1g藥物呈現(xiàn)等滲效應的氯化鈉量[處方]硫酸阿托品2.0g，鹽酸嗎啡4.0g，氯化鈉適量(shìliàng)，注射用水加至200ml。問將此注射液制成等滲溶液，應加多少氯化鈉?第二十四頁，共四十八頁。[解]查表9-3硫酸阿托品E=0.13，鹽酸嗎啡E=0.15處方(chǔfāng)中①硫酸阿托品相當于氯化鈉的量：2.0g×0.13=0.26g；②鹽酸嗎啡相當于氯化鈉的量：4.0g×0.15=0.60g；③硫酸阿托品與鹽酸嗎啡共相當于氯化鈉的量：0.26+0.60=0.86g；④200ml0.9%氯化鈉溶液應含氯化鈉為1.8g；⑤使200ml上述注射液成為等滲溶液時所需添加氯化鈉的量為1.8-0.86=0.94g。第二十五頁，共四十八頁。（三）等滲溶液(róngyè)與等張溶液(róngyè)等滲溶液(róngyè)：滲透壓與血漿相同的溶液(仍可輕微溶血)等張溶液：與紅細胞膜張力相等的溶液第二十六頁，共四十八頁。原理：公式(gōngshì)推導

根據(jù)滲透壓的大小與克分子濃度成正比的原理可得下式：

PNaCl=iNaCl·CNaClPD=iD·CD

P：滲透壓i：滲透系數(shù)C：克分子濃度，D：被測藥物溶血(rónɡxuè)法i值測滲透壓第二十七頁，共四十八頁。如果待測藥物的滲透壓與氯化鈉相等(xiāngděng)，則下式成立等張濃度(nóngdù)180180=9.4%第二十八頁，共四十八頁。第五節(jié)注射劑的制備(zhìbèi)工藝流程(ɡōnɡyìliúchénɡ)容器的選擇與處理中藥注射用原液的制備配液與濾過灌封、滅菌、質檢、印字與包裝第二十九頁，共四十八頁。一工藝流程及車間(chējiān)要求

安瓿注射用溶劑(róngjì)中藥提取物附加劑檢驗切割配液圓口濾過洗滌半成品質量檢查干燥灌封滅菌質檢印字包裝成品第三十頁，共四十八頁。純化(chúnhuà)水原輔料注射劑成品(chéngpǐn)安瓿飲用水原水處理(chǔlǐ)配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾注射劑的生產工藝流程第三十一頁，共四十八頁。(一)注射劑車間的設計(shèjì)要求位置選擇環(huán)境幽靜、空氣清潔配濾室宜在樓上宜種植大面積草坪，無泥土外露地面周圍環(huán)境應該(yīnggāi)開闊寬敞、光線充足。第三十二頁，共四十八頁。二、房間布局功能分布：注射用水制備室、洗滌(xǐdí)室、配濾室、灌封室、滅菌室、質檢室和包裝室等布局要求：1考慮生產工藝的銜接2人物要分流第三十三頁，共四十八頁。生產車間無空氣(kōngqì)潔凈度要求的生產或輔助間＞10萬級或10萬級，溫度(wēndù)為18℃~28℃，相對濕度50~60%1萬級或100級，溫度為18℃~24℃，相對濕度45~65%，照度不應低于300LX，噪聲不得(bude)超過80dB潔凈區(qū)控制區(qū)一般產生區(qū)第三十四頁，共四十八頁。（三）內部結構室內表面交界處地板管道、管線空調、窗戶(chuānghu)。單高層、全密閉，中央空調第三十五頁，共四十八頁。第三十六頁，共四十八頁。二、注射劑的容器和處理(chǔlǐ)方法

treatmentforinjectioncontainers

(一)注射劑容器的種類和式樣種類硬質中性玻璃(bōlí)

塑料第三十七頁，共四十八頁。第三十八頁，共四十八頁。第三十九頁，共四十八頁。單劑量容器（安瓿(ampule)）：有頸、粉末(fěnmò)、曲頸刻痕色點易折安瓿色環(huán)易折安瓿棕色安瓿多劑量容器：橡膠塞玻璃瓶大劑量容器：鹽水瓶，聚丙烯、聚乙烯袋樣式第四十頁，共四十八頁。第四十一頁，共四十八頁。（二）安瓿的質量(zhìliàng)要求1.安瓿玻璃的組成成分(chéngfèn)：SiO2及鉀、鈣、鐵等的氧化物分類：硬質中性玻璃：耐熱壓滅菌性能好，適用于盛裝弱酸性或中性的注射液

含鋇玻璃：耐堿件能較好

含鋯玻璃：耐酸、耐堿性強，不受藥液的浸蝕第四十二頁，共四十八頁。

2．安瓿的質量要求玻璃(bōlí)應無色透明膨脹系數(shù)