肺癌新分類與分子靶點(diǎn)

關(guān)于肺癌新分類與分子靶點(diǎn)第1頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五既往肺癌的組織學(xué)分類

小細(xì)胞肺癌(SCLC)燕麥細(xì)胞型復(fù)合型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)鱗癌腺癌大細(xì)胞癌腺鱗癌肉瘤樣癌其他第2頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五腺癌是一種具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細(xì)支氣管肺泡性或?qū)嵭园橛姓骋旱纳L方式，或者上述表現(xiàn)混合存在是目前肺癌發(fā)病率最高的

類型約占40-50％第3頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五鱗狀細(xì)胞癌是一種起源于支氣管上皮的變型角化和/或細(xì)胞間橋的惡性上皮腫瘤。這些特征隨分化程度的不同而變化，在分化良好的腫瘤中明顯，而在分化較差的腫瘤中不顯著占肺癌的比例為20-30％絕大多數(shù)由吸煙引起第4頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五IASLC/ATS/ERS肺腺癌的分類（2011年）浸潤前病變非典型腺瘤性增生原位腺癌（≤3cm原來的BAC）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性微浸潤性腺癌（≤3cm貼壁狀為主的腫瘤，浸潤灶≤5mm）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性第5頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五

浸潤性腺癌

肺腺癌，以鱗屑樣生長方式為主（之前的非粘液性BAC)肺腺癌，以腺泡樣生長方式為主肺腺癌，以乳頭狀生長方式為主肺腺癌，以微乳頭狀生長方式為主肺腺癌，以實(shí)性生長方式為主

（透明細(xì)胞腺癌、印戒細(xì)胞癌）

變異型

浸潤性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）膠樣型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胎兒型腺癌腸型腺癌

第6頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五精煉診斷NSCLC-NOS第7頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五第8頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五第9頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五肺癌小標(biāo)本：鑒別診斷以減少NSCLCNOS第10頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五第11頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)分類2004年WHO分類IASLC/ATS/ERS的最新分類腺癌混合性腺泡樣乳頭狀實(shí)性清晰呈現(xiàn)腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：腺癌，描述可辨別的呈現(xiàn)類型（包括未包括在2004年WHO分類中的微乳頭狀腺癌）Comment：若為單純的鱗屑樣生長——注意在這個(gè)小標(biāo)本中，不能排除存在浸潤成分細(xì)支氣管肺泡癌（非粘液型）腺癌伴鱗屑樣生長型（若為單純性，需注意：不能排除存在浸潤成分）細(xì)支氣管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈現(xiàn)的類型）胎兒型腺癌伴胎兒型粘液型（膠樣）腺癌伴膠樣型印戒細(xì)胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及印戒細(xì)胞特征透明細(xì)胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及透明細(xì)胞特征在2004年WHO的分類中無對(duì)應(yīng)——絕大多數(shù)為實(shí)性腺癌無腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)（特殊染色支持）：非小細(xì)胞癌，支持腺癌TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.第12頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五手術(shù)切除標(biāo)本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分類肺腺癌浸潤前病變浸潤性腺癌微浸潤腺癌（≤3cm，以鱗屑樣生長方式為主且浸潤≤5mm）浸潤性腺癌變異型非典型腺瘤樣增生原位腺癌（≤3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鱗屑樣生長方式為主（浸潤>5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡樣生長方式為主以乳頭狀生長方式為主以微乳頭狀生長方式為主以實(shí)性生長方式為主伴粘蛋白產(chǎn)生浸潤性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）膠樣型腺癌胎兒型腺癌（低級(jí)別、高級(jí)別）腸型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.第13頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五鱗屑樣生長方式第14頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五肺腺癌，以鱗屑樣生長方式為主第15頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五肺腺癌，乳頭樣、微乳頭樣生長方式第16頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五MUC1＋第17頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五肺腺癌，腺泡樣生長方式第18頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索主要的組織學(xué)亞型分子學(xué)特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號(hào)通路非粘液性AIS及MIATTF-1+(100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%KRAS突變吸煙者：10-30%GGN，部分實(shí)體性結(jié)節(jié)未知鱗屑樣(非粘液性)TTF-1+(100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴(kuò)增：20-50%KRAS突變吸煙者：10%BRAF突變：5%部分實(shí)體性結(jié)節(jié)GGN或?qū)嶓w性結(jié)節(jié)低細(xì)胞周期刺激乳頭狀TTF-1+(90-100%)EGFR突變：10-30%EGFR擴(kuò)增：20-50%KRAS突變：3%(缺乏KRAS)ERBB2突變：3%p53突變：30%BRAF突變：5%實(shí)體性結(jié)節(jié)低細(xì)胞周期刺激高EGFR高notchAIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.第19頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索主要的組織學(xué)亞型分子學(xué)特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號(hào)通路腺泡樣TTF-1+或—KRAS突變?cè)谖鼰熣咧?20%)EGFR突變<10%不吸煙者EGFR擴(kuò)增：10%EML4/ALK易位：>5%P53突變：40%實(shí)體性結(jié)節(jié)高PDG低EGFR低血管新生微小乳頭狀KRAS突變(33%)EGFR突變(20%)BRAF突變(20%)未知未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.第20頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五實(shí)性腺癌伴粘液第21頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五第22頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索主要的組織學(xué)亞型分子學(xué)特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號(hào)通路實(shí)體性TTF-1(70%)MUCI陽性KRAS突變吸煙者：10-30%EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴(kuò)增：20-50%EML4//ALK易位>5%p53突變：50%LRPIB突變INHBA突變實(shí)體性高細(xì)胞周期刺激高血管新生高JAK-STAT低notch浸潤型粘液性腺癌TTF-1(0-33%陽性)KRAS突變：80-100%無EGFR突變MUC5+MUC6+MUC2+實(shí)變，充氣支氣管征；較GGO少見未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.第23頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五第24頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五肺腺癌病理診斷標(biāo)本取材的分類：手術(shù)切除標(biāo)本、小活檢及細(xì)胞學(xué)。

（約70%的肺癌是以小活檢和細(xì)胞學(xué)為診斷依據(jù)的）診斷注意事項(xiàng)：

不應(yīng)在小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中作出AIS、MIA或大細(xì)胞癌的診斷。

(此類診斷須在對(duì)腫瘤進(jìn)行全面取材基礎(chǔ)上得出)。

第25頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五肺腺癌新分類的描述

例如：

肺腺癌，以實(shí)性生長方式為主

10%呈腺泡樣生長方式

5%呈乳頭狀樣生長方式

※腫瘤成分只要達(dá)到5%就應(yīng)在診斷中描述。

之前WHO分類中，僅當(dāng)腫瘤成分（某一特殊生長方式）所占比例達(dá)到10%時(shí)才被視為一種構(gòu)成成分，

第26頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五

非小細(xì)胞肺癌的分子靶點(diǎn)腫瘤細(xì)胞分子特征對(duì)臨床獲益有重要作用目前大量新的療法在進(jìn)行臨床開發(fā)EML-ALKMetPI3K1.Sharma,etal.NatRevCancer2010非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株突變PDGFRPIK3CAALKMETROSEGFRERBB2BRAFMEK1KRAS第27頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五

美國肺癌突變聯(lián)盟Krisetal

第28頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.

NSCLC單一突變驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)生率

（美國肺癌突變聯(lián)盟

）Mutationfoundin54%(280/516)oftumorscompletelytested(CI:50%to59%)NomutationdetectedKRAS22%EGFR17%EML4-ALK7%Doublemutants3%BRAF2%PIK3CAHER2MEK1NRASAKT1METAMP第29頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五#SingleMutationsALKALTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK(38)X1211AKT1(0)XBRAF(9)X1EGFR(89)X13HER2(3)XKRAS(114)X11MEK1(2)X11METAMP(3)XNRAS(2)XPIK3CA(6)X

97%突變基因相互排斥

（美國肺癌突變聯(lián)盟）KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.第30頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五T854AE884KL747SD761Y敏感性突變Sharma,etal.NatRevCancer2007表皮生長因子受體的突變抗藥性突變第31頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五EML4-ALK

在NSCLC的基因融合3～7%的非小細(xì)胞肺癌患者有EML4-ALK的基因融合1檢測(cè)可用主要見于腺癌

(與表皮生長因子突變相互排斥)2I/II期試驗(yàn)在crizotinib,口服

c-MET和ALK抑制劑選擇性病人：

DCR=70%3個(gè)性化治療非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)期潛力1.Koivunen,etal.ClinCancerRes20082.Shaw,etal.ASCO2009;3.Bang,etal.ASCO2010第32頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五NSCLC基因突變?nèi)朔N之間的差異

EGFR突變44.39K-ras突變

7.125ALK-EML416.15

中國人（%）

高加索人（%）第33頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五肺腺癌新的融合基因KIF5B-RET33歲，非吸煙，EGFR&KRAS&ALK均（-）新發(fā)現(xiàn)存在KIF5B-RET融合基因表達(dá)肺腺癌發(fā)生率4.3%-8%第34頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五ROS融合基因：FISHROS融合基因：IHC第35頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五基因異?；蚨ㄎ击[癌腺癌P5317p13.151%36%PI3KCA擴(kuò)增3q26.333%6%SOX2擴(kuò)增3q26.3-q27

23%非常罕見FGFR1擴(kuò)增8p1222%1%PTEN突變10q23.310%2%MET擴(kuò)增7q31.3

3%-21%3%-21%PTEN缺失10q23.38%-20%8%-20%KRAS突變12p12.16%21%EGFRvⅢ突變

7p125%非常罕見肺鱗癌與腺癌基因異常發(fā)生率對(duì)比（一）ClinCancerRes,2012;18:2443-51第36頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五LKB1突變

19p13.35%23%DDR2突變

1q23.34%1%Her2過表達(dá)

17q11.2-q12,17q213%-5%5%-9%PI3KCA突變3q26.33%3%BRAF突變

7p342%1-3%EGFR突變

7p12<5%1