缺血性卒中二級預(yù)防中抗血小板治療策略

關(guān)于缺血性卒中二級預(yù)防中抗血小板治療策略第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五目錄卒中流行病學(xué)及再發(fā)風(fēng)險卒中抗血小板藥物治療的對照試驗最新指南對卒中/TIA抗血小板治療的推薦總結(jié)第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五房顫高血壓心肌梗死糖尿病高脂血癥卒中史/TIA史吸煙地區(qū)中國加拿大構(gòu)成比（％）高危因素0.010.020.030.040.050.060.070.08.813.058.556.013.016.322.017.929.041.520.016.921.0中國城市急診卒中登記研究（n=1091）急診卒中登記研究中國vs加拿大：中國患者復(fù)發(fā)卒中所占比例更高中國因卒中入院的患者中，近一半為復(fù)發(fā)患者！第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五腦卒中是一個高復(fù)發(fā)疾病偉大革命導(dǎo)師列寧曾發(fā)作過4次卒中1922年5月第一次卒中，右側(cè)偏癱1922年12月第二次卒中，失去工作能力1923年3月第三次卒中，臥床、失語1924年1月21日因卒中再次發(fā)作而去世第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五卒中嚴重影響患者生活質(zhì)量卒中造成的傷殘調(diào)整生命年（DALY）高于心梗傷殘調(diào)整生命年（年）SelcoSL,etal.Disability-adjustedlifeyears:applyingtheWorldHealthOrganizationGlobalBurdenofDiseasemethodologytodetermineoptimalsecondarypreventionofvasculareventsafterstroke.Neurology.2005;64(Suppl1):A421.這說明，卒中給患者帶來的負荷更重，患者生活質(zhì)量更差。第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五在中國，預(yù)防下一次卒中復(fù)發(fā)能讓每個患者減少花費56,442元缺血性腦卒中患者的總醫(yī)療費預(yù)估*<<中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志>>2004年第19卷第07期**間接費用：按美國誤工費占總花費的35%估算第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五*Suddendeathdefinedasdeathdocumentedwithin1hourandattributedtocoronaryheartdisease(CHD);?IncludesonlyfatalMIandotherCHDdeath;doesnotincludenon-fatalMI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.

3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.與普通人群相比風(fēng)險增高心肌梗死卒中5–7倍33–4倍12–3倍19倍24倍（僅包括致死性心梗和其他冠心病死亡）42–3倍2缺血性卒中心肌梗死外周動脈疾病缺血性卒中患者再發(fā)卒中風(fēng)險比普通患者高9倍第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五既往有動脈粥樣硬化血栓形成事件和糖尿病的卒中患者:再發(fā)缺血性事件的風(fēng)險升高AdaptedfromFraminghamHeartStudy.Wijkvan,etal.Lancet2005;365:2098-2104*風(fēng)險比：存在風(fēng)險的患者與不存在風(fēng)險的患者相比2005年發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的一項對缺血性卒中和TIA患者的研究顯示:對既往有AT事件史或糖尿病的卒中患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著升高！第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五預(yù)防卒中再發(fā)需要更強、更安全的

抗血小板藥物阿司匹林對糖尿病患者療效欠佳缺血性腦卒中患者，應(yīng)用阿司匹林后，第一年卒中再發(fā)率為12-24%第二年和第三年高達14-30%阿司匹林的胃腸道反應(yīng)和過敏等不良反應(yīng)AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.JNeurolNeurosurgPsychiatry.1999;66:557-559Primarypreventionofcardiovasculareventswithlow-doseaspirinandvitaminEintype2diabeticpatients:resultsofthePrimaryPreventionProject(PPP)trial.DiabetesCare.2003Dec;26(12):3264-72.ASA是預(yù)防卒中的經(jīng)典方法，但并非理想治療

需要尋找更強、更安全的抗血小板藥物治療！第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五ASA不能顯著降低糖尿病患者的血管事件PrimaryPreventionProject（PPP）研究P=NS

p<0.05DiabetesCare2003,26:3264-3272主要終點事件(CVdeath,MI,IS)發(fā)生可能性糖尿病/ASA糖尿病/Placebo無糖尿病/ASA無糖尿病

/Placebo可能原因：糖尿病中的血小板活化可能為一炎性過程，單核細胞和巨噬細胞生成COX－2(環(huán)氧化酶），導(dǎo)致血栓素A2生成，從而激活血小板。阿司匹林不能抑制血栓素A2,故不能顯著降低伴糖尿病的卒中患者再發(fā)風(fēng)險。第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五缺血性卒中的二級預(yù)防初發(fā)缺血性卒中的原因是什么?大血管或小血管動脈粥樣硬化不明心源性Warfarin抗血小板AlbersGW,etal.Chest1998;114:683S-698S.BarnettHJ,etal.NEnglJMed1998;339:1415-1425.第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五抗血小板藥物證據(jù)緩釋雙嘧達莫與阿司匹林復(fù)合劑波立維阿司匹林第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五卒中抗血小板藥物之間的直接對照研究CAPRIE波立維vsASA1996《柳葉刀》ESPRITASA聯(lián)用雙嘧達莫vs

ASA2006《柳葉刀》PRoFESSASA聯(lián)用雙嘧達莫vs波立維2008《新英格蘭雜志》第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五累計事件發(fā)生率(心肌梗死,缺血性腦卒中或

血管性死亡)隨訪月數(shù)相對危險度降低8.7%*04812160369121518212427303336累計事件發(fā)生率(%)p=0.043波立維75mg

(n=9,599)1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ2002;324:71–86.*意向治療分析阿司匹林(n=9,586)預(yù)防缺血性事件，波立維比阿司匹林多降低8.7%的RRR1RRR=相對危險度第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五CAPRIE研究:波立維預(yù)防的缺血性事件比阿司匹林多26%25阿司匹林1,2

波立維1,226%051015202419事件率/1,000患者/年

1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2.AntiplateletTrialists’Collaboration.BMJ1994;308:81-106.*根據(jù)CAPRIE研究和抗血小板研究協(xié)作組（APTC）薈萃分析的結(jié)果，預(yù)計每年每1000名接受阿司匹林治療的病人可預(yù)防19次缺血性事件。相比之下，預(yù)計每年每1000名接受波立維治療的病人可預(yù)防24次缺血性事件，與阿司匹林相比有26%的差異。第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五波立維對有過卒中史、合并糖尿病、高血脂癥的高危患者獲益更多相對危險降低比例（%）*相對危險降低比例（%）**P=0.045P=0.04P=0.03818.6%RRR*聯(lián)合終點:減少腦卒中、MI、和血管性死亡**聯(lián)合終點:減少腦卒中、MI、血管性死亡或因缺血事件或出血再住院P=0.0430510152005101520所有CAPRIE病人1（n=10,185)缺血病史病人2(priorstrokeorMI)(n=4,496)糖尿病患4(n=3,866)高血脂癥病人3(n=1,460)12.5%RRR14.9%RRR8.7%RRRCAPRIE研究亞組分析1CAPRIESteeringCommittee.Arandomized,blindedtrialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischemiceventsLancet,1996;348:1329-13392.RinglebPA,BhattDL.Benefitofclopidogreloveraspirinisamplifiedinpatientswithahistoryofischemicevents.Stroke.2004;35:528-5323.BhattD,FoodyJ,HirschAetal.Complementary,additivebenefitofclopidogrelandlipid-loweringtherapyinpatientswithatherothrombosis.JAmCollCardiol2000;35(SupplA):326.4.BhattDL,.Amplifiedbenefitofclopidogrelversusaspirininpatientswithdiabetesmellitus.AmJCardiol.2002;90:625-628第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五消化道出血191 (2.0%) 255 (2.7%)(P<0.05)

因消化道出血而住院71 (0.7%) 104(1.1%)(P=0.012)

消化性潰瘍65 (0.7%) 110 (1.2%)(P<.001)

顱內(nèi)出血34 (0.4%) 47 (0.5%)(P=NS)

嚴重中性粒細胞減少5 (0.05%) 4(0.04%)(P=NS)*有消化道出血及胃潰瘍史的患者排除在CAPRIE外。

CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.Bogousslavsky.Cerebrovasc.Dis.1998;8(suppl4):43.AbstractCLI76.Lok.Eur.Heart.J.1998;19(suppl):P487.

波立維

阿司匹林*

(n=9599) (n=9586) CAPRIE研究的安全性

——出血性方面令人滿意和阿司匹林相比，胃腸道出血及相關(guān)住院的發(fā)生率較低根據(jù)CAPRIE研究的排除標準，波立維在減少胃腸道出血方面的優(yōu)越性可能被低估和阿司匹林相比顱內(nèi)出血無顯著差異，但有更低的趨勢第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五卒中抗血小板藥物之間的直接對照研究CAPRIE波立維vsASA1996《柳葉刀》ESPRITASA聯(lián)用雙嘧達莫vs

ASA2006《柳葉刀》PRoFESSASA聯(lián)用雙嘧達莫vs波立維2008《新英格蘭雜志》√第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五ESPS2–TheEuropeanStrokePreventionStudy2第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五ESPRIT顯示：

阿司匹林聯(lián)用雙嘧達莫優(yōu)于單獨使用ASA ESPRITStudyGroup.Lancet.2006;367:1665-1673.隨機化時間(年)主要終點事件*RR20%(0.66-0.98)2520105ASAASA+DP015012345累積事件率(%)大出血并發(fā)癥ASA+DP=35ASA=53第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五卒中抗血小板藥物之間的直接對照研究CAPRIE波立維vsASA1996《柳葉刀》ESPRITASA聯(lián)用雙嘧達莫vs

ASA2006《柳葉刀》PRoFESSASA聯(lián)用雙嘧達莫vs波立維2008《新英格蘭雜志》√√第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Prevention

Regimen

For

Effectivelyavoiding

Second

Strokes迄今為止全球最大規(guī)模的缺血性卒中二級預(yù)防研究研究共有35個國家695家醫(yī)院20332例患者參加平均隨訪2.5年SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Asia9countriesAustraliaAfricaandMiddleEast3countriesSouthAmerica2countriesNorthAmerica3countriesEurope17countries全球最大的卒中二級預(yù)防試驗?SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51ASIA36%CHINA18%第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五–

入選標準?年齡≥55歲，缺血性卒中，發(fā)病90天內(nèi)或年齡50-54歲，和／或卒中發(fā)病90-120天，同時具備至少下面兩個危險因素:糖尿病高血壓(SBP≥

140orDBP≥

90mmHg)吸煙肥胖(BMI>30)本次卒中前有血管病變(卒中、心肌梗死、周圍血管?。┙K末器官損害(腎病、左心室肥厚、微量白蛋白尿）神經(jīng)功能和臨床穩(wěn)定DienerHC,SaccoR,YusufS.CerebrovascDis.2007;23:368–380.第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五主要終點：卒中復(fù)發(fā)?第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五次要終點：卒中、心肌梗死、血管性死亡?第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五大出血事件?第28頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五復(fù)發(fā)卒中和顱內(nèi)出血SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51?第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五不良事件ASA+ER-DPClopidogrel隨機患者人數(shù)1018110151不能連續(xù)用藥的頭痛600(5.9%)88(0.9%)頭暈或頭輕1365(13.6%)908(9.1%)暈厥149(1.5%)76(0.8%)6個月內(nèi)偏頭痛562(5.9%)314(3.3%)Note:Slidesreproducedaccuratelybasedondataorallypresented.Notvalidatedwithapublishedsource.RSacco.PresentedatESCo2008.?第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五研究結(jié)論ASA+ER-DP和波立維預(yù)防卒中復(fù)發(fā)和主要血管事件相似

大出血事件（包括顱內(nèi)出血）在ASA+ER-DP組更多(42%)在ASA+ER-DP組因頭痛而停藥者（593例，5.9%）約為波立維組（87例，0.9%）的6倍?SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五卒中抗血小板藥物之間的直接對照研究CAPRIE波立維vsASA1996《柳葉刀》ESPRITASA聯(lián)用雙嘧達莫vs

ASA2006《柳葉刀》PRoFESSASA聯(lián)用雙嘧達莫vs波立維2008《新英格蘭雜志》√√√第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五根據(jù)證據(jù)三角關(guān)系，佐證氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林阿司匹林阿司匹林＋緩釋雙嘧達莫ESPS-2ESPRITASA+雙嘧達莫療效優(yōu)于ASA

<

<

</=氯吡格雷氯吡格雷療效和胃腸道安全性優(yōu)于ASA氯吡格雷和ASA+雙嘧達莫比療效相當，而且更安全第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五最新指南對卒中/TIA抗血小板治療的推薦第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

2011美國AHA/ASA卒中指南強調(diào)

個體化抗血小板治療理念對于非心源性缺血性卒中或TIA患者，推薦使用抗血小板藥物而非抗凝劑，以減少卒中復(fù)發(fā)和其它心血管事件的風(fēng)險。ClassI;LOEA阿司匹林單藥（50－325mg/d）、阿司匹林25mg聯(lián)合緩釋雙嘧達莫200mg一日兩次和氯吡格雷75mg/d都可以作為起始治療?？寡“逅幬锏倪x擇應(yīng)該基于患者危險因素、花費、耐受性和其它臨床特點來個體化。ClassI;LOEAClassI;LOEBClassIIa;LOEB氯吡格雷加上阿司匹林增加出血的風(fēng)險，不推薦作為缺血性卒中/TIA二級預(yù)防的常規(guī)選擇。ClassIII;LOEA對阿司匹林過敏的患者，可以選用氯吡格雷。ClassIIa;LOEC對于服用阿司匹林發(fā)生缺血性卒中的患者，沒有證據(jù)表明增加阿司匹林劑量有額外益處。盡管經(jīng)常考慮換用其它抗血小板藥物，但是缺乏任何單藥或聯(lián)合治療的研究。ClassIIb;LOEC2011美國AHA/ASA卒中二級預(yù)防指南第35頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五非心源性TIA或缺血性卒中患者應(yīng)該接受抗血小板藥物治療（I,A）起始治療應(yīng)該是阿司匹林75-162mg一日一次，氯吡格雷75mg一日一次，或緩釋雙嘧達莫200mg聯(lián)合阿司匹林25mg一日兩次（I,A）?？寡“逯委煼桨傅倪x擇應(yīng)考慮花費、耐受性和其他相關(guān)血管情況。現(xiàn)有的證據(jù)不支持針對不同卒中亞型采用不同的抗血小板治療方案（IIb,C）

2011加拿大腦血管病指南推薦個體化抗血小板治療，

及明確氯吡格雷推薦級別為IA推薦BellAD,etal.CanadianJournalofCardiology.2011;27:208–2212011加拿大腦血管病抗血小板治療指南第36頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五《2010中國缺血性腦卒中二級預(yù)防指南

IA推薦：

高?；颊呗冗粮窭變?yōu)于阿司匹林》建議一：非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（腦動脈粥樣硬化性、腔隙性和病因不明性），為減少卒中復(fù)發(fā)或其他血管事件的風(fēng)險，建議使用抗血小板藥物，而不能用其他任何藥物替代（I類推薦，A級證據(jù)）缺血性卒中/TIA后應(yīng)盡早啟動抗血小板治療（I類推薦，A級證據(jù)）如果沒有禁忌癥，應(yīng)該長期使用抗血小板藥物（I類推薦，A級證據(jù)）中華內(nèi)科雜志2009年3月第48卷第3期ChinJInternMed,March2009,Vol.48.No.3第37頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五《2010中國缺血性腦卒中二級預(yù)防指南

IA推薦：

高?；颊呗冗粮窭變?yōu)于阿司匹林》建議二：氯吡格雷(75mg/日)、阿司匹林(50～325mg/日)、緩釋雙嘧達莫(200mg)與阿司匹林（25mg）復(fù)方制劑（2次/日）都可作為首選的抗血小板藥物（I類推薦，A級證據(jù)）。動脈粥樣硬化性卒中/TIA以及既往有腦梗死病史、冠心病、糖尿病或周圍血管病者優(yōu)先考慮氯吡格雷(75mg/