第八章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析演示文稿

第八章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析演示文稿當前1頁，總共63頁。優(yōu)選第八章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析當前2頁，總共63頁。苯乙胺類藥物舉例當前3頁，總共63頁。苯乙胺類典型藥物(8種)當前4頁，總共63頁。鹽酸苯乙雙胍鹽酸克侖特羅鹽酸麻黃堿硫酸沙丁胺醇苯乙胺類典型藥物(8種)當前5頁，總共63頁。結(jié)構(gòu)分析脂烴氨基具有弱堿性鄰苯二酚(或苯酚)結(jié)構(gòu)*手性碳原子,具旋光性UV、IR當前6頁，總共63頁。二、主要化學性質(zhì)1.弱堿性：烴胺基側(cè)鏈，仲胺氮－弱堿性。游離堿難溶于水，易溶于有機溶劑；其鹽可溶于水可與生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)進行鑒別或非水堿量法測定含量。2.酚羥基特性：易氧化變色，可與FeCl3反應(yīng);3.光學活性：多數(shù)藥物結(jié)構(gòu)中有手性碳原子，具有旋光性。4.UV5.IR當前7頁，總共63頁。一、與三氯化鐵、甲醛-硫酸的反應(yīng)藥物三氯化鐵甲醛-硫酸腎上腺素翠綠色,加氨試液顯紫色→紫紅色紅色重酒石酸去甲腎上腺素翠綠色,加碳酸氫鈉試液顯藍色→紅色淡紅色鹽酸去氧腎上腺素紫色玫瑰紅→橙紅→深棕紅鹽酸異丙腎上腺素深綠色,加新制碳酸氫鈉液,顯藍紫色→紅色棕色→暗紫色硫酸沙丁胺醇紫色,加新制碳酸氫鈉液,顯黃色渾濁第二節(jié)苯乙胺類藥物的鑒別試驗當前8頁，總共63頁。二、還原性反應(yīng)加鹽酸(pH=3~3.5)鹽酸異丙腎上腺素鹽酸去氧腎上腺素加酒石酸氫鉀飽和液(pH=3.56)重酒石酸去甲腎上腺素在中性或酸性條件,紅色,放置可變?yōu)樽厣嗑垠w腎上腺素I2藥物I2+Na2S2O3無色

微紅色

淡紫色+I2Na2S2O3紅棕色當前9頁，總共63頁。

脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)三、

與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）

重酒石酸間羥胺水溶解亞硝基鐵氰化鈉試液丙酮數(shù)滴，碳酸氫鈉少量△紅紫色重酒石酸間羥胺的脂肪伯氨基當前10頁，總共63頁。鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿和鹽酸去氧腎上腺素，芳環(huán)側(cè)鏈具有氨基醇結(jié)構(gòu)，可顯雙縮脲特征反應(yīng)。例：Ch.P.(2010)

鑒別鹽酸麻黃堿方法：取本品1%水溶液1ml，加硫酸銅試液2滴與20%氫氧化鈉液1ml，即顯藍紫色，加乙醚1ml振搖、放置，乙醚層顯紫紅色，水層變?yōu)樗{色。例：Ch.P.(2010)，鑒別鹽酸去氧腎上腺素方法：取本品10mg,加水1ml溶解后,加硫酸銅試液1滴與氫氧化鈉試液1ml，搖勻,即顯藍紫色;加乙醚1ml振搖、放置，乙醚層顯應(yīng)不顯色。四、雙縮脲反應(yīng)—側(cè)鏈有氨基醇結(jié)構(gòu)當前11頁，總共63頁。四、雙縮脲反應(yīng)—側(cè)鏈有氨基醇結(jié)構(gòu)鹽酸麻黃堿NaOH乙醚雙縮脲反應(yīng)是鹽酸麻黃堿專屬性反應(yīng)其他有該反應(yīng)的藥物醚層不顯色藍紫色紫紅色當前12頁，總共63頁。（四）紫外特征吸收與紅外吸收光譜

我國藥典規(guī)定，利用紫外特征吸收光譜進行鑒別的藥物見下表：P226用于紅外吸收光譜的藥物有：鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸麻黃堿、硫酸沙丁胺醇當前13頁，總共63頁。藥物溶劑濃度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸間羥胺水0.10272鹽酸異丙腎上腺素水0.052800.50鹽酸多巴胺0.5%硫酸0.03280鹽酸芬氟拉明0.1mol/L鹽酸0.25263,270鹽酸苯乙雙胍水0.012340.60鹽酸克倫特羅0.1mol/L鹽酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274鹽酸偽麻黃堿水0.50251,257,263（四）紫外特征吸收與紅外吸收光譜當前14頁，總共63頁。例1：下列苯乙胺類藥物中，可與三氯化鐵試劑顯深綠色，再滴加碳酸氫鈉溶液，即變藍色，然后變成紅色的是A硫酸苯丙胺B鹽酸甲氧明C鹽酸異丙腎上腺素D鹽酸克侖特羅E鹽酸苯乙雙胍當前15頁，總共63頁。例2：下列藥物中，可顯雙縮脲反應(yīng)的是A鹽酸多巴胺B鹽酸麻黃堿C苯佐卡因D對氨基苯甲酸E氧烯洛爾當前16頁，總共63頁。例3：下列藥物中，可顯Rimini反應(yīng)的是A鹽酸多巴胺B鹽酸麻黃堿C苯佐卡因D對氨基苯甲酸E重酒石酸間羥胺當前17頁，總共63頁。例4：下列藥物中，屬于苯乙胺類藥物是A鹽酸利多卡因B氨甲苯酸C鹽酸克侖特羅D苯佐卡因E乙酰水楊酸當前18頁，總共63頁。例5：鹽酸去氧腎上腺素常用的鑒別反應(yīng)有A重氮化-偶合反應(yīng)B三氯化鐵顯色反應(yīng)C雙縮脲反應(yīng)D氧化反應(yīng)ERimini反應(yīng)當前19頁，總共63頁。例6：腎上腺素可選用的鑒別方法有A重氮化-偶合反應(yīng)B三氯化鐵顯色反應(yīng)C制備衍生物測定熔點D氧化反應(yīng)E氯化反應(yīng)當前20頁，總共63頁。例7：下列藥物中，中國藥典（2010年版）采用三氯化鐵反應(yīng)鑒別的有A鹽酸去氧腎上腺素B鹽酸丁卡因C腎上腺素D鹽酸普魯卡因E鹽酸多巴胺當前21頁，總共63頁。1.重酒石酸腎上腺素

2.腎上腺素

3.鹽酸麻黃堿

4.鹽酸去氧腎上腺素A與甲醛-硫酸反應(yīng)顯玫瑰紅-橙紅-深棕紅的變化過程B加碘試液產(chǎn)生明顯紅棕色C與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)D與硫酸銅和氫氧化鈉試液反應(yīng)即顯藍紫色CBDA當前22頁，總共63頁。一、酮體檢查腎上腺素、重酒石酸去甲腎上腺素、鹽酸去氧腎上腺素和鹽酸異丙腎上腺素等都是由相應(yīng)的酮體氫化還原制得，若氫化不完全，易帶入酮體雜質(zhì)，故這些藥物均要檢查酮體。來源：H2Pd腎上腺酮腎上腺素第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查當前23頁，總共63頁。1——腎上腺素2——酮體當前24頁，總共63頁。

利用酮體在紫外310nm處有最大吸收，而藥物本身在此波長幾乎沒有吸收的特點，用紫外分光光度法檢查酮體。原理方法UV法當前25頁，總共63頁。例中國藥典（2010年版）規(guī)定腎上腺素中檢查酮體的方法為：取本品，加鹽酸溶液（9→2000）制成每1ml中含2.0mg的溶液，于310nm波長處測定，吸光度不得過0.05，已知酮體在310nm波長處的百分吸收系數(shù)為453，腎上腺素在該波長處無吸收。計算腎上腺素中酮體的限量。當前26頁，總共63頁。當前27頁，總共63頁。二、光學純度的檢查P226當前28頁，總共63頁。

鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇－TLC

鹽酸苯乙雙胍-PC

鹽酸氨溴索－HPLC采用TLC法中的高低濃度對比法進行檢查。

三、有關(guān)物質(zhì)的檢查當前29頁，總共63頁。鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查

檢查方法：紙色譜法（PC）分離后，甲醇萃取，紫外-可見分光光度法于232nm波長處測定吸光度，控制吸光度以控制有關(guān)雙胍的量

當前30頁，總共63頁。供試樣品制備：本品→流動相溶解（1mg/ml）對照樣品制備：供試品溶液→對照溶液（0.01mg/ml）系統(tǒng)適用性樣品：本品→甲醇溶解→加甲醛溶液→加熱→吹干溶劑→用水和流動相溶解→HPLC分析（R＞4）色譜條件：RP-HPLC0.01mol/lNH4H2PO4-CH3CN(50:50);248nm分析：對照溶液主成分峰為滿量程的20％~25%，記錄至主成分峰保留時間的2倍，注入供試品溶液，如有雜峰，各雜峰的面積之和不得大于對照液主峰面積的三分之一。鹽酸氨溴索的檢查方法當前31頁，總共63頁。Mainpeak當前32頁，總共63頁。例：中國藥典（2010年版）規(guī)定下列藥物需檢查特殊雜質(zhì)是

1.鹽酸普魯卡因

2.腎上腺素A對氨基苯甲酸B酮體C對氨基酚D間氨基酚E酮胺AB當前33頁，總共63頁。原料：非水溶液滴定法、溴量法制劑：提取酸堿滴定法、高效液相色譜法、紫外分光光度法

第三節(jié)含量測定當前34頁，總共63頁。一、非水溶液滴定法

脂烴胺側(cè)鏈，具弱堿性

當前35頁，總共63頁。非水溶液滴定法弱堿類藥物及其鹽的含量測定1.基本原理當HA酸性較強時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件。當前36頁，總共63頁。（二）一般方法供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗校正P2302.Ch.P.(2010)：盡量避免使用醋酸汞,通過選用酸度較強溶劑方法替代.+規(guī)定試液當前37頁，總共63頁。

一般采用半微量法。中國藥典（2010年版）的第一法：精密稱取供試品適量〔約消耗高氯酸滴定液（0.1mol/L）8ml〕，加冰醋酸10～30ml使溶解，加各品種項下規(guī)定的試液（醋酐或醋酸汞試液）指示液1～2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定。終點顏色以電位滴定時的突躍點為準，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。當前38頁，總共63頁。（三）問題討論（有機堿鹽）(1)適用范圍Kb﹤10-8的有機堿鹽Kb為10-8~10-10

選冰醋酸作溶劑Kb為10-10~10-12

選冰醋酸和醋酐作溶劑Kb﹤10-12選醋酐作溶劑3.當前39頁，總共63頁。(2)酸根的影響HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3＊水中酸強度相等。＊HAc中酸強度不相同.HClO4＞HBr＞H2SO4＞HCl＞HNO3＞其它弱酸當前40頁，總共63頁。采取措施HX加HgAcHgX2硫酸鹽類藥物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氫鹽，可直接滴定。H2SO4鹽HNO3鹽在冰醋酸中酸性不強，可直接滴定。因氧化指示劑，用電位法指示終點。磷酸、有機酸鹽無需處理，直接滴定。當前41頁，總共63頁。(3)

滴定劑的穩(wěn)定性◆水的膨脹系數(shù)是0.21×10-3/C◆冰HAc膨脹系數(shù)是1.1×10-3/C，較大，體積隨溫度變化較大，且還具有揮發(fā)性。測定樣品與標定標準溶液時溫度不同，應(yīng)對濃度進行校正。超過10C時，則應(yīng)重新標定。當前42頁，總共63頁。常用電位法和指示劑法。Ch.P.收載的本類藥物大多采用結(jié)晶紫指示劑指示終點，少數(shù)采用電位法指示終點。(4)終點指示方法當前43頁，總共63頁。(1)加醋酸汞試液的目的是消除鹽酸的干擾。(2)在冰醋酸中加入適量的醋酐,目的是增加丁卡因的堿性,使滴定突躍明顯。(3).為了消除非水滴定的誤差,滴定結(jié)果用空白試驗校正。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-［B]HCl+Hg(Ac)2[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc(4)非水滴定法屬于半微量法。討論:當前44頁，總共63頁。鹽酸麻黃堿Ch.P.（2010）

取本品約0.15g，精密稱定，加冰醋酸10ml溫熱溶解，加醋酸汞試液4ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至翠綠色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正當前45頁，總共63頁。鹽酸麻黃堿反應(yīng)摩爾比為1∶1當前46頁，總共63頁。測定方法（約8ml）半微量法溶劑冰醋酸滴定劑高氯酸(0.1mol/L)指示終點的方法電位法指示劑法當前47頁，總共63頁。注意事項：(1)高氯酸與有機物接觸或遇熱極易引起爆炸，和醋酐混合時發(fā)生劇烈反應(yīng)而放出大量的熱。配制標準溶液時不能將醋酐直接加入高氯酸中，應(yīng)先用冰醋酸將高氯酸稀釋后再不斷攪拌下緩緩滴加適量醋酐，以免劇烈氧化而引起爆炸。(2)所用玻璃儀器均應(yīng)先洗凈并烘干或倒置瀝干。(3)高氯酸、冰醋酸均能腐蝕皮膚，刺激黏，應(yīng)注意防護。(4)冰醋酸具有揮發(fā)性，故標準溶液應(yīng)放置于棕色瓶中密閉保存。當前48頁，總共63頁。(5)結(jié)晶紫指示劑，終點顏色變化為紫色藍紫純藍藍綠。應(yīng)正確觀察終點顏色，可采用空白對照或電位法對照。(6)冰醋酸的體積膨脹系數(shù)較大(是水的5倍),使高氯酸標準溶液的體積隨室溫的變化而變化,標定及樣品測定時應(yīng)記錄室溫。如果測定與標定時溫度差超過10℃，則應(yīng)重新標定；若未超過10℃，則按下式將高氯酸標準溶液的濃度加以校正：當前49頁，總共63頁。

本類藥物的原料藥多采用此法。

1.重酒石酸去甲腎上腺素的測定相當于［B］的有機酸鹽可直接滴定。

2.鹽酸鹽：如鹽酸多巴酚丁胺、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸甲氧明相當于［B］的HX酸鹽，需通過選用酸度較強的溶劑或加入醋酸汞試液后滴定。

3.硫酸沙丁醇的測定相當于［B］的H2SO4鹽可直接滴定,也可處理后滴定。測定注意：加冰醋酸溶解樣品后，應(yīng)放冷的條件下再加入醋酐。注意滴定度。非水溶液滴定法—高氯酸滴定液當前50頁，總共63頁。

二、溴量法（含苯酚結(jié)構(gòu)）鹽酸去氧腎上腺素及其注射液采用溴量法測定含量當前51頁，總共63頁。計算：數(shù)量關(guān)系：計算公式：反應(yīng)摩爾比1：6計量當前52頁，總共63頁。

取本品約0.1g,精密稱定,置碘量瓶中,加水20ml使溶解,精密加溴滴定液(0.05mol/L)50ml,再加鹽酸5ml,立即密塞,放置15min并振搖,注意微開瓶塞,加碘化鉀試液10ml,立即密塞,振搖后,用硫代硫酸鈉液(0.1mol/L)滴定,至近終點時,加淀粉指示液,繼續(xù)滴定至藍色消失,并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1ml溴滴定液(0.05mol/L)相當于3.395mg的C9H12NO2.HCl測定方法:當前53頁，總共63頁。計算：當前54頁，總共63頁。三、紫外分光光度法及比色法

（一）紫外分光光度法鹽酸甲氧明注射液

精密量取本品適量（約相當于鹽酸甲氧明100mg），置250ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻；精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法，在290nm的波長處測定吸光度，按C11H17NO3?HCL的吸收系數(shù)為137計算，即得。

當前55頁，總共63頁。三、紫外分光光度法及比色法（二）比色法

鹽酸克侖特羅栓具芳伯氨基，可發(fā)生重氮化—偶合反應(yīng)當前56頁，總共63頁。對照法定量當前57頁，總共63頁。

偶合劑N-（1-萘基）-乙二胺遇亞硝酸也能顯色，干擾比色測定，所以在重氮化后，應(yīng)加氨基磺酸銨將剩余的亞硝酸分解除去，再加偶合試劑N-（1-萘基）-乙二胺。

當前58頁，總共63頁。取本品20粒，精密稱定，切成小片，精密稱取適量（約相當于鹽酸克侖特羅0.36mg），置分液漏斗中，加溫熱的三氯甲烷20ml使溶解，用鹽酸溶液（9→100）振搖提取3次（20ml、15ml、10ml），分取酸提取液，置50ml量瓶中，用鹽酸溶液（9→100）稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液；另取鹽酸克侖特羅對照品適量，精密稱定，加鹽酸溶液（9→100）溶解并定量稀釋制成每1ml中含7.2g的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液各15ml，分別置25ml量瓶中，各加鹽酸溶液（9→100）5ml與0.1%亞硝酸鈉溶液1ml，搖勻，放置3分鐘，各加0.5%氨基磺酸銨溶液1ml，搖勻，時時振搖10分鐘，再各加0.1%