資源-亞太地區(qū)慢性乙型肝炎處理共識

亞太地區(qū)慢性乙型肝炎處理共識：2008年更新版

2008.3韓國首爾一般學(xué)問慢性HBV感染是呈全球分布、可引起不良結(jié)局的嚴(yán)峻臨床問題。在亞太地區(qū)，慢性HBV感染因流行率高而顯得尤為重要，該地區(qū)絕大多數(shù)HBV感染者是在圍生期和嬰幼兒期獲得感染，部分患者可重疊其他病毒感染而影響臨床結(jié)局。亞太地區(qū)慢性HBV感染的自然病程可分為：（ⅰ）免疫耐受期，（ⅱ）免疫清除期，（ⅲ）殘余期或非活動期。HBV至少可分為8種基因型，各型之間HBV全基因組核苷酸序列差異≥8%。在某些基因型內(nèi)又鑒定出若干亞型，但其臨床意義有待明確。每種基因型在全世界以及亞太地區(qū)均有特定的地域和種族分布?；蛐虰和C流行于東亞和東南亞、太平洋群島和巴基斯坦，而基因型D和A流行于印度，基因型A還流行于菲律賓；基因型D也可見于太平洋島嶼。基因型B和C流行于以圍生期或垂直傳播為主要傳播途徑的高流行地區(qū)，而基因型A、D、E、F和G常見于以水平傳播為主的地區(qū)。慢性HBV感染的治療目標(biāo)

慢性HBV感染治療的主要目標(biāo)是長久抑制HBV復(fù)制，從而減低病毒的感染性和致病性，減輕肝臟壞死性炎癥。臨床治療的短期目標(biāo)是獲得初始應(yīng)答，即HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和（或）HBVDNA抑制、ALT正常和防止肝功能失代償；在治療期間和治療后確?！熬S持/持續(xù)應(yīng)答”以減輕肝臟壞死性炎癥和纖維化。治療的最終和長期目標(biāo)是獲得“持續(xù)應(yīng)答”以防止肝功能失代償，減輕或阻擋進展為肝硬化和（或）HCC，延長生存期。關(guān)于慢性乙型肝炎治療指征的建議關(guān)于抗病毒治療用藥的建議干擾素5～10MU(3／周)、聚乙二醇干擾素Ot一2a90～180g／周、恩替卡韋0．5mg／d、阿德福韋酯10mg／d、替比夫定600mg／d、拉米夫定100mg／d均可作為一線治療藥物。此外，也可應(yīng)用胸腺肽Ot11．6mg(2／周)。對失代償期患者，建議選用拉米夫定，但也可應(yīng)用恩替卡韋和替比夫定。常規(guī)IFNα

治療慢性HBV感染已20余年，具有抗病毒和免疫調(diào)整雙重作用。早期比照探討表明，常規(guī)IFNα每日5MU，或10MU每周3次，療程4～6個月，約33%HBeAg陽性患者出現(xiàn)HBeAg消逝，而比照組為12%。較小劑量（5～6MU每周3次）用于亞洲患者有相像療效。延長治療時間至12個月或以上，可改善HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，尤其是在那些治療16周后HBVDNA下降至較低水平的患者。復(fù)發(fā)患者IFNα再治療應(yīng)答率為20%～40%，如達到HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，則80%以上患者可獲得持續(xù)應(yīng)答。INFα治療的主要優(yōu)點是有明確的療程，部分HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性HBV感染者可獲得持續(xù)的停藥后應(yīng)答。然而，INFα治療常伴有不良反應(yīng)，尤其是流感樣癥狀、乏力、中性粒細(xì)胞削減、血小板削減和抑郁癥。患者對這些不良反應(yīng)?？赡褪?，但可能須要調(diào)整劑量或提前終止治療

PegIFNα

干擾素治療總結(jié)

干擾素治療的優(yōu)點包括療程確定、應(yīng)答適度、長期獲益、沒有耐藥。PegIFNα治療只需每周1次、運用便利、療效更佳，因此最終可能取代常規(guī)IFN。PegIFN治療HBeAg陽性患者的最佳療程（6個月對12個月）試驗正在進行。HBV基因型C或D感染者可能須要更長時間的治療。其他免疫調(diào)整劑胸腺肽α1Tα1是一種免疫調(diào)整劑，可提高Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答，提高自然殺傷T細(xì)胞及CD8+CTL的抗HBV活性。臺灣的個項探討表明，皮下注射Tα11.6mg每周2次，療程6個月，治療結(jié)束后12個月HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較比照組顯著提高（40%對9%）Tα1試驗的患者例數(shù)與近年P(guān)egIFN或核苷類似物試驗相比較少。尚需更多設(shè)計良好的大規(guī)模探討來證明Tα1的有效性。Tα1的主要優(yōu)點是療程固定，不良反應(yīng)很小。治療性疫苗多種治療性疫苗試用以重建病毒特異性宿主免疫應(yīng)答，但尚無任何一種疫苗能顯示充分的臨床效應(yīng)。在近期一項開放性比照探討中，195例HBeAg陽性患者被隨機安排接受12劑候選治療性疫苗（含AS02佐劑的HBsAg）聯(lián)合拉米夫定每日1次共52周，或每天單用拉米夫定治療；盡管聯(lián)合治療組有猛烈的HBsAg特異性淋巴組織增生反應(yīng)、細(xì)胞因子產(chǎn)生和抗-HBs抗體，但并沒有顯示出優(yōu)于單用拉米夫定的臨床效應(yīng)。抗病毒藥物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定克利夫定替諾福韋酯拉米夫定（賀普?。├追蚨長-核苷類似物，每天劑量100mg，無論對HBeAg陽性或陰性患者，均可有效抑制HBVDNA，使ALT復(fù)常，肝組織學(xué)病變改善。超過5ULN者最高，提示患者對HBV的免疫應(yīng)答越強，拉米夫定的干脆抗病毒效果越好。兒童拉米夫定的治療劑量依體重進行調(diào)整（3mg/kg），1年的療效與成年人相像，3年連續(xù)治療顯示平安性良好。拉米夫定治療6～9個月后，隨著拉米夫定耐藥HBV變異的出現(xiàn)，可發(fā)生病毒學(xué)反彈。這些HBV變異株的產(chǎn)生主要是由于多聚酶基因YMDD基序發(fā)生突變（rtM204I和rtM204V，伴或不伴rtL180M）。隨著治療時間延長，其發(fā)生率漸漸增加；拉米夫定持續(xù)治療5年，變異發(fā)生率可達70%。在已存在纖維化或肝硬化的患者出現(xiàn)rtM204I/V變異后，長期治療預(yù)防疾病進展的好處亦被抵消。因此，若作出長期拉米夫定治療的確定，必需從潛在的臨床獲益、伴隨耐藥變異后可能出現(xiàn)的風(fēng)險以及停藥后應(yīng)答的長久性等方面全盤考慮。阿德福韋酯（代丁天津藥物探討院、賀維力葛蘭素史克公司）.阿德福韋酯系一種合成非環(huán)狀腺嘌呤核苷酸類似物，是有效的HBV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對野生型HBV以及拉米夫定、替比夫定及恩替卡韋耐藥變異株均有明顯抑制作用。阿德福韋酯耐藥突變的總體發(fā)生率很低，HBeAg陰性患者每年耐藥性發(fā)生率分別為0%、3%、11%、18%及29%。在10mg劑量時腎毒性罕見但對存在腎臟損害的患者應(yīng)謹(jǐn)慎運用。恩替卡韋（博路定）恩替卡韋是一種環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，可強效選擇性抑制HBVDNA多聚酶的啟動、DNA依靠性合成及逆轉(zhuǎn)錄功能。對高病毒載量HBeAg陽性患者進行探討顯示，恩替卡韋早至用藥第10天即顯示出明顯的降低HBVDNA的作用。

新藥替比夫定（素比伏）是一種口服生物利用度好的L-核苷類似物，具有特異和高度的抗HBV活性。臨床試驗證明，替比夫定具有較拉米夫定或阿德福韋更強的HBV抑制作用。克利夫定是嘧啶類似物，具有強而長久的抗HBV活性。有探討顯示，HBeAg陽性患者HBeAg消逝率為24%。替諾福韋酯是一種非環(huán)狀腺嘌呤核苷酸，無論是否伴有拉米夫定相關(guān)變異，對HBV均有強力快速抑制作用。此藥已批準(zhǔn)用于治療HIV感染。替諾福韋酯是一個頗具前景的藥物，有望于近期取代阿德福韋酯而被批準(zhǔn)用于治療慢性HBV感染。拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定e(+)e(-)e(+)e(-)e(+)e(-)e(+)e(-)HBVDNA(-log)1年5.4a4.5b3.63.76.9a5.0b5.7c4.4c5.4c4.1c[1.0][1.4]檢測不出1年36%a72%b21%61%67%a90%b60%c88%c40%c71%c[0%][0%]2年39%*dNANA71%80%*dNA56%c82%c39%c57%c3年20%40%NA77%**89%*NANANAHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換1年18%aNA12%NA21%aNA23%cNA22%c[6%]2年26%*NA29%NA31%*NA30%eNA25%e3年40%NANANANANANANA基因型耐藥1年13%a6%b0%0%*0%a0%b5%c2%c11%c11%c2年38%d31%NA3%*0%dNA25%e11%e40%e26%e3年57%57%NA11%*～1%NANANA干脆抗病毒藥物治療總結(jié)治療1年恩替卡韋的抗病毒作用最強，其他依次為替比夫定、拉米夫定和阿德福韋。獲得應(yīng)答者的組織學(xué)變更得以改善，已存在的纖維化及肝硬化病變可以逆轉(zhuǎn)。已發(fā)生纖維化的患者經(jīng)3年拉米夫定治療，疾病進展減輕，HCC發(fā)病率降低，為治療目標(biāo)的制定供應(yīng)了依據(jù)。然而，藥物的抗病毒實力增加并不意味著HBeAg消逝或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率提高，耐藥是長期治療過程中令人關(guān)注的主要問題。1年和2年耐藥發(fā)生率最高者為拉米夫定，其后依次為替比夫定、阿德福韋和替諾福韋，恩替卡韋幾乎很少耐藥。在選擇干脆抗病毒藥物進行治療時，耐藥相對抗病毒效果及藥品價格而言是首要考慮的因素。當(dāng)用高耐藥率藥物進行治療時，依據(jù)“路途圖”概念監(jiān)測治療過程中的HBVDNA水平以預(yù)料耐藥可能具有確定作用。亞太地區(qū)國家在選擇藥物起先治療時，藥物價格是最需考慮的因素之一，因此進行藥物經(jīng)濟學(xué)探討將是有益的。關(guān)于療程及治療終點的建議藥物運用療程對HBeAg陽性患者的一般干擾素舉薦療程仍為4～6個月；對于HBeAg陰性患者則至少須治療1年。對于HBeAg陽性和陰性患者，胸腺肽Ot1的舉薦療程均仍為6個月。但聚乙二醇干擾素Ot一2a的舉薦療程從從前的6個月(HBeAg陽性患者)和12個月(HBeAg陰性患者)分別改為至少為6個月和至少12個月，這是因為延長干擾素療程可能會提高抗病毒療效。停藥指征對于HBeAg陽性患者，治療后連續(xù)2次(至少間隔6個月)HBVDNA檢測不到，且保持HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者可考慮停藥；對于HBeAg陰性患者，當(dāng)3次(每次至少間隔6個月)檢測結(jié)果均為HBVDNA檢測不到時可停藥。也就是說，對于HBeAg陽性患者，達到HBeAg轉(zhuǎn)換后再鞏固治療6個月；對于HBeAg陰性患者HBVDNA檢測不到后再鞏固治療12個月。須說明的是，這只是舉薦的可考慮停藥的指征，達到這一標(biāo)準(zhǔn)并不能保證停藥后不復(fù)發(fā)。關(guān)于特殊人群治療的建議（一）育齡婦女對于育齡婦女，尚未懷孕者優(yōu)先考慮選用干擾素，在干擾素治療期間不宜懷孕。服用口服抗病毒藥物的婦女，若在治療期間懷孕，可接著服用妊娠平安B類藥物進行治療。（二）同時存在HIV感染的患者若HIV感染者不須要進行抗HIV治療，則優(yōu)先選用阿德福韋、替比夫定或干擾素（外周血CD4＋T細(xì)胞計數(shù)＞500/μl時）進行抗HBV治療。若患者須要抗HIV治療，則在主動的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案中應(yīng)包括替諾福韋或拉米夫定/替諾福韋復(fù)方制劑。（三）同時存在HCV或HDV感染的患者在同時存在HCV或HDV感染的患者，應(yīng)留意鑒別哪一種病毒引起的肝損害為主，并據(jù)此制定治療方案。（四）失代償性肝病患者對于存在明顯或即將發(fā)生肝功能失代償、且初治的患者，可選用拉米夫定治療。恩替卡韋及替比夫定也可選用。（五）接受免疫抑制治療或化療的患者在接受免疫抑制治療或化療之前，應(yīng)當(dāng)對患者進行HBsAg篩查。若患者HBsAg陽性，則舉薦在免疫抑制治療或化療起先前即以拉米夫定進行預(yù)防性治療，并持續(xù)至免疫抑制治療或化療結(jié)束后至少12周。其他口服干脆抗病毒藥物也可應(yīng)用。（六）耐藥患者對于在拉米夫定治療期間發(fā)生耐藥的患者，可在接著應(yīng)用拉米夫定的基礎(chǔ)上加用阿德福韋；也可選擇改用恩替卡韋1mg/d。對于以往未接受過拉米夫定治療、而在阿德福韋治療期間發(fā)生耐藥的患者，可加用或換用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋。對于在替比夫定治療期間發(fā)生耐藥的患者，可加用阿德福韋。也可選擇改用干擾素治療。（七）接受肝移植患者HBV感染相關(guān)肝衰竭患者應(yīng)列入肝移植名單，檢測到HBVDNA的患者均應(yīng)賜予核苷（酸）類似物治療。拉米夫定聯(lián)合低劑量HBIG（第1周，400～800U，肌肉注射，每日1次；以后長期賜予，400～800U，每月1次），可平安而有效地預(yù)防異體移植物的HBV再感染。也可考慮接受拉米夫定聯(lián)合阿德福韋進行預(yù)防。肝移植術(shù)至少1年后，以阿德福韋取代HBIG進行預(yù)防，可獲得平安而經(jīng)濟的預(yù)防效果（Ⅱ）。對于被認(rèn)為是“低風(fēng)險”的患者，也可考慮在肝移植術(shù)后的后期改為拉米夫定單獨治療。未接受過拉米夫定治療的患者，若接受抗-HBc陽性供體的肝臟，則應(yīng)長期運用拉米夫定或HBIG進行預(yù)防。尚未解決的問題和須要進一步探討的領(lǐng)域盡管慢性HBV感染的抗病毒治療近來取得了不少進展，但治療結(jié)果照舊不能令人滿足。尤其是下列問題須要進一步解決：在制定治療方案時，是否須要常規(guī)檢測HBV基因型？若口服干脆抗病毒藥物的“治療中應(yīng)答（on-tr