藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座

第四章循環(huán)系統(tǒng)藥品按照藥品作用特點(diǎn)：

強(qiáng)心藥、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥和降血脂藥等。按作用靶點(diǎn)：作用于離子通道藥品作用于受體和相關(guān)遞質(zhì)藥品酶抑制劑等。

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第1頁第一節(jié)鈣拮抗劑

（Calciumantagonists）一、鈣離子拮抗劑作用機(jī)理鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑(Calciumchannelblockers)，能抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，造成心肌收縮力減弱，心率減慢，血管松弛，血壓下降，降低心肌做功量和耗氧量。藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第2頁二、鈣通道阻斷藥分類依據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)將其分為兩大類：一是選擇性鈣阻滯劑，包含：1，4-二氫吡啶類（如硝苯啶）、苯基烷基胺類（如維拉帕米）、苯并噻嗪類（如地爾硫卓）；二是非選擇性鈣阻滯劑：氟桂利秦類和普尼拉明類。藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第3頁（一）1，4-二氫吡啶類

①二氫吡啶類鈣離子拮抗劑發(fā)覺藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第4頁二氫吡啶類鈣離子拮抗劑化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品R1R2R3X氨氯地平非洛地平尼卡地平硝苯地平尼莫地平尼索地平尼群地平藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第5頁②二氫吡啶類鈣離子拮抗劑構(gòu)效關(guān)系a、C4位常為苯環(huán)。b、苯環(huán)上取代基X大小和位置對活性有很大影響。在鄰位或間位取代，則活性最大，主要性在于“鎖定”1，4-二氫吡啶環(huán)構(gòu)型。c、1，4-二氫吡啶環(huán)是必要。d、C3、C5位上羧酸酯優(yōu)于其它基團(tuán)。e、當(dāng)C3、C5位上羧酸酯不一致時(shí)，C4位C原子將成為手性碳，所以將含有立體選擇性。

f、全部1，4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑C2、C6位上取代基都為甲基，但氨氯地平例外。藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第6頁③代表藥品1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯硝苯地平（Nifedipine）適合用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第7頁硝苯地平兩種降解氧化產(chǎn)物

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第8頁硝苯地平合成

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第9頁（二）苯并硫氮卓類

(benzothiazepinederivatives)

地爾硫卓（Diltiazem）活性大小次序依次為：順式d-＞順式dl-＞順式l-＞反式dl-體臨床慣用于治療各種缺血性心臟病藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第10頁地爾硫卓代謝：水解、脫甲基

水解脫N-甲基脫O-甲基藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第11頁構(gòu)效關(guān)系：（1）2位苯環(huán)上4位以甲基或甲氧基活性最強(qiáng)；（2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高；（3）5位氮上取代基對其活性也有較大影響，僅叔胺有效。藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第12頁（三）芳烷胺類（Aralkylaminederivatives）

5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-異丙基-戊腈，又稱異博定

維拉帕米(Verapamil)藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第13頁結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯烷胺類結(jié)構(gòu)藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第14頁代謝產(chǎn)物：藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第15頁維拉帕米合成

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第16頁第二節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑一、鈉通道阻滯劑分類：I類：鈉通道阻滯劑；Ⅱ類：β腎上腺素受體阻滯劑（簡稱β受體阻滯劑）；Ⅲ類：選擇性延長動(dòng)作電位時(shí)程藥品（鉀通道阻滯劑）；Ⅳ類：鈣拮抗劑。

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第17頁I類深入分為IA、IB、IC三類：

ⅠA類：適度（30%）阻滯鈉通道，主要影響傳導(dǎo)速度。比如：奎尼丁、普魯卡因胺等。ⅠB類：輕度阻滯鈉通道。比如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。ⅠC類：重度(50%以上)阻滯鈉通道，可顯著影響傳導(dǎo)速度。比如：氟卡尼、普洛帕酮等。藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第18頁奎尼丁（Quinidine）奎寧環(huán)

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第19頁奎尼丁主要代謝產(chǎn)物

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第20頁二、鉀通道阻斷劑鹽酸胺碘酮（AmiodaroneHydrochloride）

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第21頁穩(wěn)定性固態(tài)Amiodarone鹽酸鹽穩(wěn)定避光密閉貯藏，三年也不分解水溶液則可發(fā)生不一樣程度降解

有機(jī)溶液穩(wěn)定性比水溶液好

如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第22頁吸收與代謝口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白結(jié)合率高達(dá)95%；起效極慢，普通在一周左右才出現(xiàn)作用；

體內(nèi)半衰期長達(dá)9.33-44天；體內(nèi)分布廣泛，可蓄積在各種器官和組織內(nèi)。

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第23頁主要代謝物去乙基胺碘酮藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第24頁胺碘酮合成

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第25頁一、腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)第三節(jié)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

及血管擔(dān)心素Ⅱ受體拮抗劑藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第26頁藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第27頁二、血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸

卡托普利(Captopril)藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第28頁氧化產(chǎn)物藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第29頁ACE抑制劑構(gòu)效關(guān)系1.N-環(huán)上必須含有與ACE底物C-端羧酸酯相同羧基，將羧基酯化可得其可口服前藥。2.巰基有利于與鋅離子結(jié)合，可使皮膚和味覺障礙，因?yàn)榭尚纬啥蚧锒档推渥饔脮r(shí)間，巰基酯化活性更高。3.在N-環(huán)上連有較大疏水基團(tuán)有利于增加藥效和改變藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。4.ACE抑制劑L-構(gòu)型活性更高。藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第30頁ACE抑制劑構(gòu)效關(guān)系藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第31頁依那普利馬來酸鹽

EnalaprilMaleate藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第32頁依那普利生物活化藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第33頁依那普利馬來酸鹽水溶液水解產(chǎn)物

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第34頁（二）血管擔(dān)心素Ⅱ受體拮抗劑藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第35頁洛沙坦Losartan藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第36頁Losartan氧化產(chǎn)物藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第37頁

又稱正性肌力藥，加強(qiáng)心肌收縮力，用于治療充血性心力衰竭。

心肌收縮力嚴(yán)重?fù)p害可引發(fā)慢性心力衰竭，心臟不能將血泵至外周部位，無法滿足機(jī)體代謝需要，這種心力衰竭稱為充血性心力衰竭(CongestiveHeartsFailure,CHF)，CHF是一個(gè)常見病，其起因?yàn)樾募【植咳毖?、高血壓、非阻塞性心肌病變及先天性心臟病等。第四節(jié)強(qiáng)心藥

（CardicAgents）藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第38頁從毛花洋地黃葉中提取起源藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第39頁地高辛(Digoxin)

又名地高辛，異羥基洋地黃毒甙藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第40頁藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第41頁強(qiáng)心苷類藥品構(gòu)效關(guān)系：1．強(qiáng)心苷類化學(xué)結(jié)構(gòu)由糖苷基和配糖基兩部分組成。強(qiáng)心苷糖基多連接在甾核3-位羥基上，可影響配糖基藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。2．強(qiáng)心苷類屬于ATP酶抑制劑，所以配糖基甾核立體結(jié)構(gòu)對于活性影響較大。3.C17位上內(nèi)酯環(huán)是強(qiáng)心苷主要結(jié)構(gòu)特征。4.C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)則活性增強(qiáng)，若再深入氧化為羧基，則顯著地降低活性。

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第42頁血漿中脂質(zhì)主要由膽固醇和膽固醇酯、甘油三酯、磷酯以及它們與載脂蛋白形成各種可溶性脂蛋白等組成。

乳糜微粒(Chylomicron，CM)

極低密度脂蛋白(Verylowdensitylipoproteins，VLDL)低密度脂蛋白(Lowdensitylipoproteins，LDL)高密度脂蛋白(Highdensitylipoproteins，HDL)。

第五節(jié)調(diào)血脂藥品（LipidRegulators）藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第43頁藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第44頁高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第45頁高脂血癥

血漿膽固醇高于230mg／100ml甘油三酯高于140mg/100ml藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第46頁調(diào)血脂藥品分為：

①主要降低膽固醇和低密度脂蛋白藥品，包含有膽汁酸結(jié)合樹脂和羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑以及植物固醇類。

②主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白藥品，包含苯氧乙酸酯類和煙酸類。藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第47頁一、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA)還原酶藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第48頁HMG-CoA還原酶抑制劑研究

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第49頁洛伐他汀Lovastatin六氫萘環(huán)

六元內(nèi)酯環(huán)2-甲基丁酸酯

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第50頁性質(zhì)：洛伐他汀結(jié)晶固體在貯存過程中，六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng)生成二酮吡喃衍生物。水溶液在酸、堿條件下，其內(nèi)酯環(huán)能快速水解。藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第51頁洛伐他汀體內(nèi)代謝圖

重排藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第52頁Lovastatin構(gòu)效關(guān)系藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第53頁年國內(nèi)市場全球暢銷藥

1、立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）2、舒降之（辛伐他汀，Zocor）3、洛賽克（奧美拉唑，Losec）4、Procrit/Eprex（阿爾法依泊汀）5、絡(luò)活喜（氨氯地平，Norvasc）

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第54頁二、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥品苯氧乙酸類：

Idea：膽固醇在體內(nèi)生物合成以乙酸為起始原料，利用乙酸衍生物，干擾膽固醇生物合成以到達(dá)降低膽固醇目標(biāo)，最終發(fā)覺苯氧乙酸衍生物，對動(dòng)物和人都有降低膽固醇合成作用。藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第55頁吉非羅齊Gemfibrozil

化學(xué)名為5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，又名吉非貝齊

特點(diǎn):顯著降低甘油三酯和總膽固醇。主要降低VLDL，而對LDL則較少影響，但可提升HDL。

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第56頁主要代謝反應(yīng)

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第57頁吉非貝齊合成

藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第58頁苯氧乙酸酯類降血脂藥品構(gòu)效關(guān)系

①羧基或易于水解烷氧基存在是這類降脂藥品含有活性必要條件；

②脂肪酸部分季碳原子并非必需，一個(gè)烷基取代基也能有降血脂活性；③分子芳基部分確保了親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈一些部分互補(bǔ)，增加苯基數(shù)目，活性有增強(qiáng)趨勢；④以硫取代芳基與羧基之間氧能夠提升降血脂作用，含硫類似物較含氧更加好。藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物專家講座第59頁復(fù)習(xí)題：1．鈣拮抗劑硝苯地平、尼群地平、氨氯地平按照化學(xué)結(jié)構(gòu)