心血管系統(tǒng)藥專家講座

第一節(jié)調(diào)血脂藥血脂包含：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷酯及游離脂肪酸等與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白于血液中運(yùn)轉(zhuǎn)脂蛋白分為五種：乳糜微粒CM極低密度脂蛋白VLDL中等密度脂蛋白IDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL心血管系統(tǒng)藥專家講座第1頁

脂蛋白體積最大是乳糜微粒(Chylomicron，CM)，乳糜微粒中所含外原性脂質(zhì)主要是甘油三酯(86%~94%)、少許膽固醇(0.5%~1%)、膽固醇酯(1%~3%)、磷酯(3%~8%)和及少許載脂蛋白。極低密度脂蛋白(Verylowdensitylipoproteins，VLDL)，它是由55％~65％甘油三酯、6％~8％膽固醇，12％~14％膽固醇酯，12％~18％磷酯及5％~10％載脂蛋白組成。低密度脂蛋白(Lowdensitylipoproteins，LDL)含有5％~10％膽固醇、35％~40％膽固醇酯、20％~25％磷、8％~12％甘油三酯及20％~24％載脂蛋白。體積最小脂蛋白是高密度脂蛋白(Highdensitylipoproteins,HDL)，它含有14％~18％膽固醇酯、3％~5％膽固醇、20％~30％磷脂、3％~6％甘油及45％~50％載脂蛋白A和C及E。心血管系統(tǒng)藥專家講座第2頁血中過量脂質(zhì)存在稱高血脂癥，人體高血脂癥主要是VLDL與LDL增多，而血漿中HDL則有利于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。臨床上血漿膽固醇高于230mg／100ml和甘油三酯高于140mg/100ml統(tǒng)稱為高血脂癥。高血脂癥又分為原發(fā)性及繼發(fā)性高血脂癥。原發(fā)性高血脂癥是指原因不明高血脂癥，可用降脂藥品治療，而由腎臟疾病、糖尿病及甲狀腺功效減退等會(huì)引發(fā)繼發(fā)性高血脂。心血管系統(tǒng)藥專家講座第3頁降血脂藥品分類苯氧乙酸類煙酸類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制類其它類心血管系統(tǒng)藥專家講座第4頁苯氧乙酸類自1962年發(fā)覺苯氧乙酸類化合物可降低血降膽固醇和總血脂以來，這類藥品有較大發(fā)展，當(dāng)前約有30個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)類似芳基氧酯基或酸類似物在臨床上應(yīng)用。其中氯貝丁酯(Clofibrate)為在臨床上最廣泛使用苯氧乙酸類藥品。氯貝丁酯為一前體藥品，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氯貝丁酯酸而產(chǎn)生作用，所以，制備了類似前藥，如雙貝特(Diclofibrate)及其氯貝丁酯各種鹽，雙貝特體內(nèi)代謝物為對(duì)氯苯氧異丁酸丙二醇酯，作用強(qiáng)度和連續(xù)時(shí)間都稍優(yōu)于氯貝丁酯。心血管系統(tǒng)藥專家講座第5頁結(jié)構(gòu)中含有有機(jī)氯離子，用氧瓶燃燒法進(jìn)行有機(jī)破壞后，用4%氫氧化鈉溶液破壞后，再加稀硫酸酸化，放冷，溶液顯氯化物性質(zhì)反應(yīng)。分子結(jié)構(gòu)中即使含有酯鍵，但因空間位阻較大，酯鍵相對(duì)穩(wěn)定。若與醇制氫氧化鉀共熱也可使其水解。本品應(yīng)遮光，密封保留。非諾貝特心血管系統(tǒng)藥專家講座第6頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－1羧基或易于水解烷氧羰基是含有活性必要條件脂肪酸部分季碳原子并非活性必需，只有一個(gè)烷基取代亦有活性異味，刺激性

心血管系統(tǒng)藥專家講座第7頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－2分子芳基部分確保了親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈一些部分互補(bǔ)。增加苯基數(shù)目，活性有增強(qiáng)趨勢(shì)心血管系統(tǒng)藥專家講座第8頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－3大部分有效藥品在苯環(huán)對(duì)位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基團(tuán)置換，降脂活性并無改變。取代基也并非必須在對(duì)位。心血管系統(tǒng)藥專家講座第9頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－4芳環(huán)對(duì)位其它取代基，尤其是環(huán)烷基，能增強(qiáng)對(duì)乙酰輔酶A羧化酶抑制，降低或完全控制游離脂肪酸合成。心血管系統(tǒng)藥專家講座第10頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－5在氯貝丁酯碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能顯著降低甘油三酯水平心血管系統(tǒng)藥專家講座第11頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－6以硫取代芳基與羧酸之間氧能夠提升降血脂作用心血管系統(tǒng)藥專家講座第12頁煙酸類

煙酸是一個(gè)維生素(維生素B5或維生素PP)，首次由尼古丁氧化而得到，煙酸及其代謝物煙酰胺都是預(yù)防糙皮病主要輔助藥品。心血管系統(tǒng)藥專家講座第13頁煙酸類衍生物心血管系統(tǒng)藥專家講座第14頁羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

HMG-CoAreductaseinhibitors羥甲戊二酰輔酶A還原酶是體內(nèi)膽固醇生物合成限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥有一定肝臟毒性，轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)病人發(fā)生肌氨酸磷酸激酶水平遲緩升高心血管系統(tǒng)藥專家講座第15頁天然HMG-CoA還原酶抑制劑有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀心血管系統(tǒng)藥專家講座第16頁合成HMG—CoA還原酶抑制劑有氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀心血管系統(tǒng)藥專家講座第17頁構(gòu)效關(guān)系1.

3，5-二羥基羧酸是產(chǎn)生酶抑制活性必需結(jié)構(gòu)，含有內(nèi)酯化合物須經(jīng)水解才能起效，可看作前體藥品。2.芳環(huán)基團(tuán)能夠是萘環(huán)，也可由苯環(huán)、茚環(huán)、吡咯、吲哚等。3.內(nèi)酯環(huán)和芳環(huán)之間以乙基連接為好，也可為乙烯基。

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