抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥

抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

一抗結(jié)核病藥

antituberculousdrugs

抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第1頁Mycobacteriumtuberculosis抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第2頁Mycobacteriumtuberculosisinlung抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第3頁

分類第一線抗結(jié)核病藥：療效高、不良反應(yīng)較少、患者較易接收。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等。第二線抗結(jié)核病藥：毒性較大、療效較差，用于一線藥耐藥或與其它抗結(jié)核病藥配伍。對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、卡那霉素、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸等。新一代抗結(jié)核病藥：療效很好，不良反應(yīng)較少。利福噴汀、利福定、司帕沙星等。抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第4頁異煙肼isoniazid

（雷米封，rimifon）

〔抗菌作用及機(jī)制〕對結(jié)核桿菌有高度選擇性，抗菌力強(qiáng)，對繁殖期細(xì)菌有強(qiáng)大殺滅作用，是治療活動性結(jié)核首選藥。對靜止期結(jié)核菌僅有抑菌作用。作用強(qiáng)度與滲透病灶濃度相關(guān)，低濃度抑菌，高濃度殺菌?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第5頁

抗菌機(jī)制：抑制TB桿菌DNA合成；抑制分枝菌酸（mycolic

acid）合成，使細(xì)菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。分枝菌酸是結(jié)核桿菌細(xì)胞所特有主要成份，所以異煙肼對其它細(xì)菌無作用；

與對異煙肼敏感分枝桿菌菌株中一個酶結(jié)合TB桿菌代謝紊亂死亡?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第6頁抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第7頁

耐藥性耐藥機(jī)制尚不清。單用時結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性，但與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，與其它抗結(jié)核病聯(lián)用，則能延緩耐藥性發(fā)生并增強(qiáng)療效。

抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第8頁〔體內(nèi)過程〕口服吸收快而完全，廣泛分布于全身體液和組織中，當(dāng)腦膜發(fā)炎時，腦脊液中濃度可與血漿濃度相近。穿透力強(qiáng)，可滲透關(guān)節(jié)腔，胸、腹水以及纖維化或干酪化結(jié)核病灶中，也易透入細(xì)胞內(nèi)，作用于已被吞噬結(jié)核桿菌。大部分在肝中經(jīng)過乙酰轉(zhuǎn)移酶乙?；癁闊o活性代謝產(chǎn)物，與少許原型藥一起由腎排出，抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第9頁乙?；俣扔酗@著人種和個體差異。表現(xiàn)為快代謝型和慢代謝型。慢代謝型者肝中缺乏乙?；?，服藥后異煙肼血藥濃度較高，t1/2長，約3小時?？齑x型t1/2為70min。慢代謝型者在白種人中占50%～60%，在中國人中約占26%，快代謝型者約占50%?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第10頁〔臨床應(yīng)用〕適合用于各種類型結(jié)核病，除早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防應(yīng)用外，均宜與其它第一線藥聯(lián)合應(yīng)用。對急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)增大劑量，必要時采取靜脈滴注。

抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第11頁〔不良反應(yīng)〕1.

神經(jīng)系統(tǒng)毒性

周圍神經(jīng)炎

多見于營養(yǎng)不良及慢代謝型患者，表現(xiàn)為手、腳震顫、麻木，同服維生素B6可治療及預(yù)防。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

用藥過量所致，出現(xiàn)頭痛、頭暈、興奮和視神經(jīng)炎，嚴(yán)重可致中毒性腦病或精神病。是因為維生素B6排泄體內(nèi)VB6，GABA（中樞抑制性遞質(zhì)）生成降低中樞過分興奮所致。

抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第12頁

2.肝毒性肝細(xì)胞損傷轉(zhuǎn)氨酶，少數(shù)者出現(xiàn)黃膽，嚴(yán)重時有肝小葉壞死，甚至死亡。應(yīng)定時檢驗肝功，肝病患者慎用?？齑x型者較多見。

3.其它各種皮疹、發(fā)燒、胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞降低、血小板降低和溶血性貧血?！菜幤废嗷プ饔谩?.本身為肝藥酶抑制劑2.飲酒、利福平3.糖皮質(zhì)激素、肼屈嗪抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第13頁利福平rifampicin

（甲哌力復(fù)霉素，rifampin）人工半合成力復(fù)霉素類衍生物，為磚紅色結(jié)晶性粉末。含有高效低毒、口服方便等優(yōu)點?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第14頁〔抗菌作用〕抗菌譜廣對繁殖期和靜止期結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、G+球菌、耐藥金葡菌等有強(qiáng)大抗菌作用，對G-

菌、一些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。抗菌作用強(qiáng)大，低濃度抑菌，高濃度殺菌，與異煙肼相近，大于鏈霉素?？咕鷻C(jī)制特異性地抑制細(xì)菌依賴于DNA

RNA多聚酶亞單位，妨礙mRNA合成?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第15頁抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第16頁〔體內(nèi)過程〕口服吸收快速完全，分布于全身各組織，穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)。腦膜炎時，腦脊液中濃度可達(dá)血濃度20%。主要在肝內(nèi)代謝成去乙?；Ｆ?。誘導(dǎo)肝藥酶，加緊本身及其它藥品代謝。主要從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)，約60%經(jīng)糞與尿排泄，患者尿、糞、淚液、痰等均可染成桔紅色。抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第17頁〔臨床應(yīng)用〕

易產(chǎn)生耐藥性，不宜單用。主要與其它結(jié)核病藥適用，治療各種結(jié)核病及重癥患者。對耐藥性金葡菌及其它細(xì)菌所致感染也有效。還用于治療麻風(fēng)病。局部用藥治療沙眼、急性結(jié)膜炎、病毒性角膜炎?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第18頁〔不良反應(yīng)〕

1.胃腸道刺激癥狀；2.少數(shù)病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸，慢性肝病、酒精中毒、老人單用或與異煙肼合用時易發(fā)生。嚴(yán)重肝病、膽道阻塞和早期妊娠者禁用；3.少數(shù)有皮疹、藥熱過敏反應(yīng)，偶見疲乏、頭暈、運(yùn)動失調(diào)等；

抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第19頁4.大劑量間隔療法，常出現(xiàn)“流感綜合征”（發(fā)燒、頭痛、肌肉酸痛等癥狀）。利福平是肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可加速許多藥品代謝，影響與其同時應(yīng)用藥品作用?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第20頁乙胺丁醇ethambutol

〔抗菌作用〕抑制繁殖期結(jié)核桿菌作用較強(qiáng)。對鏈霉素或異煙肼等有耐藥性結(jié)核桿菌仍有效。單用可產(chǎn)生耐藥性，當(dāng)前無交叉耐藥性?？咕鷻C(jī)制：與二價金屬離子如Mg2+結(jié)合，阻止菌體內(nèi)亞精胺與Mg2+結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA合成，到達(dá)抑菌作用?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第21頁〔臨床應(yīng)用〕

·

各型肺結(jié)核，與異煙肼、利福平適用治療初始者，與利福平和卷曲霉素適用治療復(fù)治者；

·

尤其適適用于鏈霉素和異煙肼治療無效者?！膊涣挤磻?yīng)〕

·

球后視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為弱視、視野縮小，紅綠色盲。

·

胃腸道不適，惡心、嘔吐及肝功效損害等?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第22頁吡嗪酰胺pyrazinamide，PZA酸性環(huán)境中抑制和殺滅抗菌作用增強(qiáng)。單獨應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥。與異煙肼和利福平適用用協(xié)同作用，是短程、聯(lián)適用藥主要成份。大劑量、時間長可出現(xiàn)肝損害和抑制尿酸排泄誘發(fā)痛風(fēng)?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第23頁鏈霉素

streptomycin

第一個抗結(jié)核藥，體內(nèi)僅有抑菌作用，療效弱于利福平和異煙肼。穿透力弱，不易進(jìn)入細(xì)胞、纖維化和干酪化病灶，不易經(jīng)過血腦屏障和細(xì)胞膜；易產(chǎn)生耐藥性，長久用耳毒性發(fā)生率較高。多作為聯(lián)適用藥成份之一?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第24頁對氨基水楊酸

（para-aminosalicylicacid，PAS）口服吸收快而完全。分布于全身組織、體液及干酪樣病灶中，但不易進(jìn)入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。只有抑菌作用，引發(fā)耐藥性遲緩，與異煙肼和鏈霉素適用，可延緩耐藥性產(chǎn)生，不宜與利福平適用，因可影響利福平吸收。常見不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，長久大量損害肝臟?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第25頁乙硫異煙胺（ethionamide）

單用易發(fā)生耐藥性，不良反應(yīng)多，僅用于一線耐藥者。卷曲霉素（capreomycin）

多肽類抗生素，抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成。與新霉素和卡那霉素有交叉耐藥性，用于復(fù)治者。環(huán)絲氨酸（cycloserine）妨礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成，抗G+、G-菌，抗結(jié)核菌弱于異煙肼和鏈霉素。優(yōu)點是不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性。不良反應(yīng)有CNS毒性、胃腸道反應(yīng)和發(fā)燒。用于復(fù)治耐藥結(jié)核和與其它抗結(jié)核藥適用?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第26頁新一代抗結(jié)核病藥利福定（rifandin）抗結(jié)核菌和麻風(fēng)桿菌作用強(qiáng)于利福平，二者有交叉耐藥性。普通與一線藥適用，現(xiàn)已少用。利福噴?。╮ifapentine）抗菌強(qiáng)度是利福平7倍，t1/2長，每七天用藥2次，有一定抗艾滋病能力。司帕沙星（sparfloxacin）第三代喹諾酮類代表藥，廣譜，對各種耐藥菌株有效。光敏反應(yīng)為其嚴(yán)重不良反應(yīng)?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第27頁抗麻風(fēng)病藥氨苯砜（dapsone，DDS）治療麻風(fēng)首選。單用易產(chǎn)生耐藥性，與利福平適用。常見不良反應(yīng)是溶血性貧血和發(fā)紺，其次是高鐵血紅蛋白血征，肝臟有一定毒性?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第28頁抗惡性腫瘤藥三大伎倆：化療、外科手術(shù)和放射治療化療從姑息性目標(biāo)向根治目標(biāo)前進(jìn)抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥品向針對機(jī)制多步驟作用新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學(xué)進(jìn)步促進(jìn)了腫瘤治療向綜合治療方向發(fā)展抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第29頁一、抗惡性腫瘤藥藥理學(xué)基礎(chǔ)

（一）藥品分類1.依據(jù)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)和起源：烷化劑，抗代謝物，抗腫瘤抗生素，抗腫瘤植物藥，激素，雜類2.依據(jù)抗腫瘤作用生化機(jī)制：干擾核酸生物合成藥品，直接影響

DNA結(jié)構(gòu)與功效藥品，干擾轉(zhuǎn)錄過抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第30頁

程和阻止RNA合成藥品，干擾蛋白質(zhì)合成與功效藥品，影響激素平衡藥品，其它3.依據(jù)藥品作用周期或時相特異性：細(xì)胞周期非特異性藥品（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）細(xì)胞周期特異性藥品（cellcyclespecificagents,CCSA）抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第31頁（二）藥理作用機(jī)制1.細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制

腫瘤細(xì)胞共同特點：與細(xì)胞增殖相關(guān)基因被開啟或激活，與細(xì)胞分化相關(guān)基因被關(guān)閉或抑制。故誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或造成死亡藥品均可發(fā)揮抗腫瘤作用?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第32頁抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第33頁

腫瘤細(xì)胞群包含增殖細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群。

生長比率（growthfraction，GF）：增殖細(xì)胞群與全部腫瘤細(xì)胞群比值。GF＝增殖細(xì)胞群全部腫瘤細(xì)胞群CCNSA：能殺滅增殖周期各期細(xì)胞。CCSA：僅能殺滅增殖周期某個期細(xì)胞?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第34頁

2.生化機(jī)制干擾核酸生物合成在不一樣步驟阻止DNA

生物合成，屬抗代謝藥。

直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功效干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成屬于

DNA嵌入劑

干擾蛋白質(zhì)合成與功效影響激素平衡抑制一些激素依賴性腫瘤抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第35頁（三）耐藥性機(jī)制天然耐藥性（naturalresistance）取得耐藥性（acquiredresistance）多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）耐藥性遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤細(xì)胞在增殖過程中有較固定突變率，每次突變都可造成耐藥性菌株出現(xiàn)，所以分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)機(jī)會越大。抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第36頁耐藥生化機(jī)制

多個方面：瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥品降低（攝取降低，活化降低，滅活增加，外排增加）、藥品作用受體或靶酶改變、利用更多替換代謝路徑、瘤細(xì)胞DNA

修復(fù)增加……抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第37頁多藥耐藥性共同特點：普通為親脂性藥品，藥品進(jìn)入細(xì)胞是被動擴(kuò)散，耐藥細(xì)胞中藥品蓄積少于敏感細(xì)胞，耐藥細(xì)胞膜上常有一個稱為P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp）跨膜蛋白，降低胞內(nèi)藥品濃度，又稱藥品外排泵（drugeffluxpump）抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第38頁二、慣用抗惡性腫瘤藥品（一）干擾核酸生物合成藥品這類藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相同，又稱抗代謝藥，屬作用于S期周期特異性藥。

1.二氫葉酸還原酶抑制藥

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似葉酸，與葉酸競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2

FH4DNA合成受阻；抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第39頁

也能干擾嘌呤核苷酸合成蛋白質(zhì)合成障礙。

2.胸苷酸合成酶抑制劑

氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶影響DNA合成。

3.嘌呤核苷酸互變抑制藥

巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對S期最顯著?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第40頁

4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸脫氧胞苷酸抑制DNA合成。對S期有選擇性殺傷作用，可使瘤細(xì)胞集中在G1期，故可用做同時化治療。對慢性粒細(xì)胞性白血病療效顯著。

5.DNA多聚酶抑制藥

阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影響DNA合成，也滲透到DNA中干擾其復(fù)制細(xì)胞死亡?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第41頁（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功效藥品

1.烷化劑（alkylatingagents）所含烷基與細(xì)胞DNA、RNA或蛋白質(zhì)中親核基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時又可使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功效損害。

屬周期非特異性藥。氮芥雙功效基團(tuán)烷化劑抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第42頁環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。

噻替哌（thiotepa，TSPA）

白消胺（busulfan）

卡莫司?。╟armustine）透過血腦屏障

2.破壞DNA鉑類配合物

順鉑（cisplatin）屬周期非特異性藥

卡鉑（carboplatin）抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第43頁

3.破壞DNA抗生素類

絲裂霉素（mitomycinC）含有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。

博萊霉素（bleomycin，BLM）與銅或鐵離子絡(luò)合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA鏈斷裂阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對G2期作用強(qiáng)?？菇Y(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第44頁

4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑周期非特異性藥

喜樹堿類（camptothecine，CPT）作用靶點是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA結(jié)構(gòu)和功效。

羥喜樹堿、拓?fù)涮乜?、依林特?/p>

鬼臼毒素衍生物抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，

依靠泊苷、替尼泊苷抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第45頁（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥品

放線菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT）嵌入到DNA雙螺旋中相鄰鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體妨礙RNA多聚酶功效，阻止RNA尤其mRNA合成。屬周期非特異性藥。

多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第46頁（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功效藥品

1.微管蛋白活性抑制藥

長春堿類與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲形成。屬周期特異性藥，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對G1期也有作用。

長春堿（vinblastine）長春新堿（vincristin）

長春地辛（vindesine）長春瑞賓抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第47頁

紫杉醇類促進(jìn)微管聚合，同時抑制微管解聚防錘體失去正常功效細(xì)胞有絲分裂停頓。M期

紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere）

2.干擾核蛋白體功效藥品

三尖杉生物堿類抑制蛋白合成起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。

三尖杉紫堿（harringtonine）

高三尖杉紫堿（homoharringtonine）抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第48頁

3.影響氨基酸供給藥品

L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供給，生長受抑制。（五）調(diào)整體內(nèi)激素平衡藥品雌激素類治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類晚期乳腺癌甲羥孕酮酯

他莫昔芬雌激素受體部分激動劑，抗雌激素藥抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)病藥第49頁

糖皮質(zhì)激素類

氨魯米特（aminoglutethimide，AG）特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌。（六）其它三氧化二砷（arseni