臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理

臨床試驗(yàn)中不良事件管理臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第1頁(yè)1不良事件（AdverseEvent，AE）概念1.1AE含義不良事件是指“病人或臨床試驗(yàn)受試者接收一個(gè)藥品后出現(xiàn)不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系[1]”。結(jié)合“人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議－藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（InternationalConferenceonHarmonization-GoodClinicalPractice,ICH-GCP）”對(duì)AE界定“unfavorableandunintended/untoward”能夠認(rèn)為，定義AE有三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第2頁(yè)其一，AE是不良醫(yī)學(xué)事件，也就是需要判定為“不良”，而且是“醫(yī)學(xué)事件”。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第3頁(yè)舉例1：某治療女性盆腔炎藥品臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)過(guò)程中受試者檢驗(yàn)妊娠成功了，此事件是否為AE？分析：女性盆腔炎能夠影響女性妊娠造成不孕。試驗(yàn)過(guò)程中受試者妊娠成功，可能是試驗(yàn)藥品改進(jìn)了盆腔炎癥情況，從而致受孕成功。對(duì)該受試者家庭來(lái)講，也是一件“喜事”。那么這件“喜事”是臨床試驗(yàn)中AE嗎？答案是必定。因?yàn)閷?duì)其胎兒來(lái)講，試驗(yàn)藥品對(duì)其影響是未知和“不良”，所以這是一起不良事件。嚴(yán)格來(lái)講，全部在臨床試驗(yàn)中受孕事件，包含男性受試者配偶受孕成功，都屬于AE。參加臨床試驗(yàn)女性在試驗(yàn)過(guò)程中開(kāi)始哺乳，也屬于AE，需要跟蹤受試者及其幼兒情況直至確認(rèn)無(wú)礙。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第4頁(yè)舉例2：在試驗(yàn)過(guò)程中，受試者與他人發(fā)生爭(zhēng)吵打架是否為AE？在打架過(guò)程中受試者腿部骨折，是否為AE？依據(jù)AE定義，AE必須是醫(yī)學(xué)事件，而打架本身不屬于醫(yī)學(xué)事件，不過(guò)假如受試者被打斷了腿，骨折則屬于不良醫(yī)學(xué)事件，就是AE。深入講，受試者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中任何不良、與臨床研究不相關(guān)醫(yī)學(xué)事件都屬于AE范圍，包含車(chē)禍、外傷、溺水、電擊等。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第5頁(yè)其二，AE一定發(fā)生在臨床試驗(yàn)開(kāi)始后。那么臨床試驗(yàn)開(kāi)始標(biāo)志是什么呢？篩選期受試者發(fā)生了不良醫(yī)學(xué)事件是AE嗎？按照《赫爾辛基宣言（1996）》和ICHGCP倫理學(xué)要求，當(dāng)前全部臨床試驗(yàn)，在募集受試者時(shí)，包含進(jìn)入篩選期前都必須由研究者對(duì)受試者進(jìn)行知情同意（InformConsent,IC）并簽署知情同意書(shū)（InformConsentForm,ICF）。所以，普通認(rèn)為ICF簽署為試驗(yàn)開(kāi)始，所以能夠認(rèn)為，簽署ICF后發(fā)生不良醫(yī)學(xué)事件均為AE。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第6頁(yè)第三，AE不一定與試驗(yàn)藥品相關(guān)系。即AE與藥品不良反應(yīng)（AdverseReaction,AR）在概念上是有區(qū)分。臨床試驗(yàn)中若出現(xiàn)癥狀加重、病情惡化、新癥狀、新體征、新疾病和試驗(yàn)室異常情況，都可歸屬于AE范圍。但人體自然生理狀態(tài)不屬于AE，比如嬰兒長(zhǎng)牙、婦女月經(jīng)降臨等。大樣本臨床試驗(yàn)單病例觀察周期往往較長(zhǎng)，如芪參益氣滴丸對(duì)心肌梗死二級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn)（MISPS-TCM），觀察周期長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月，試驗(yàn)過(guò)程中受試者難免所發(fā)生諸如感冒、咳嗽、腹瀉等常見(jiàn)病，這些疾病對(duì)于試驗(yàn)都是AE，應(yīng)該如實(shí)追蹤統(tǒng)計(jì)。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第7頁(yè)1.2AE分類(lèi)嚴(yán)重不良事件、主要不良事件和非期望不良事件按發(fā)生AE嚴(yán)重程度，可將AE分為嚴(yán)重不良事件、主要不良事件和非期望不良事件。嚴(yán)重不良事件（SeriousAdverseEvent,SAE）。“藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)（GoodClinicalPractice,GCP）”要求SAE是指“臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、造成先天畸形等事件”。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第8頁(yè)其次是主要不良事件（SignificantAdverseEvent）即在用藥過(guò)程中發(fā)生不良事件和血液學(xué)或其它試驗(yàn)室檢驗(yàn)顯著異常，而且這些不良事件和血液學(xué)或其它試驗(yàn)室檢驗(yàn)顯著異常必須采取針對(duì)性醫(yī)療辦法才能恢復(fù)正常臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第9頁(yè)此二者與普通不良事件關(guān)系是主要不良事件和SAE全屬于不良事件，SAE最為嚴(yán)重，除SAE外其它需要采取針對(duì)治療不良事件全屬于主要不良事件。主要不良事件強(qiáng)調(diào)是采取醫(yī)療辦法（如停藥、退出、調(diào)整劑量和對(duì)癥治療）。比如在某心血管藥品臨床試驗(yàn)中，某一受試者服藥后出現(xiàn)嘔吐癥狀，若此癥狀可自行緩解，則此屬于AE；若需停藥、并于門(mén)診治療，則屬主要不良事件；假設(shè)嘔吐不能自已，診療為返流性食道炎等，病人住院治療，則屬于SAE。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第10頁(yè)非期望不良事件（UnexpectedAdverseEvent）指所發(fā)生AE，在其前全部同類(lèi)藥品臨床試驗(yàn)中均未曾報(bào)道，即首次被發(fā)覺(jué)不良事件。若非期望不良事件屢次發(fā)生，很可能是非預(yù)期藥品不良反應(yīng)（UnexpectedAdversetheReaction,UADR）。UADR是性質(zhì)或嚴(yán)重程度與對(duì)應(yīng)試驗(yàn)藥品資料不一致藥品不良反應(yīng)。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)有很大不一樣，很多臨床前研究無(wú)法預(yù)見(jiàn)醫(yī)學(xué)事件會(huì)在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)。當(dāng)多個(gè)受試者出現(xiàn)相同AE，而在當(dāng)前研究者手冊(cè)或研究方案中沒(méi)有提到其性質(zhì)、嚴(yán)重程度、頻度與試驗(yàn)藥品相關(guān)，那么研究者應(yīng)盡快匯報(bào)該AE。重復(fù)在不一樣受試者身上出現(xiàn)相同AE，對(duì)評(píng)價(jià)新藥安全性是非常主要。一個(gè)偶發(fā)AE，研究者可能認(rèn)為與試驗(yàn)藥品無(wú)顯著關(guān)系，當(dāng)多個(gè)受試者出現(xiàn)或多個(gè)試驗(yàn)單位匯報(bào)這一AE時(shí)就有可能成為實(shí)際上與試驗(yàn)藥品相關(guān)證據(jù)。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第11頁(yè)在MISPS-TCM項(xiàng)目中研究藥品芪參益氣滴丸是已經(jīng)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)為安全有效中成藥，但Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)病例數(shù)較少，是否真正安全尚需更大樣本臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。在此次大規(guī)模臨床試驗(yàn)3中經(jīng)過(guò)非期望不良事件統(tǒng)計(jì)和分析，對(duì)驗(yàn)證芪參益氣滴丸安全性將大有裨益。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第12頁(yè)2不良事件搜集2.1搜集AE普通方法搜集不良事件方法有很多，如病人主訴獲取、預(yù)先制訂標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷、癥狀檢驗(yàn)表、醫(yī)生開(kāi)放式提問(wèn)、患者日志卡、研究者統(tǒng)計(jì)、體格檢驗(yàn)、化驗(yàn)室異常值發(fā)覺(jué)等。要提醒研究者注意是，在填寫(xiě)AE匯報(bào)表時(shí)，要盡可能填寫(xiě)醫(yī)學(xué)診療，不要羅列癥狀。若無(wú)法確診病名，盡可能填寫(xiě)一個(gè)癥狀表。依據(jù)體格檢驗(yàn)和試驗(yàn)室指標(biāo)而搜集不良事件，經(jīng)常需要與試驗(yàn)方案要求基線(xiàn)相比較。若數(shù)據(jù)改變?cè)诜桨敢蠡€(xiàn)范圍內(nèi)，則不是不良事件；若數(shù)據(jù)改變（包含上升和下降）顯著，即為不良事件，需要規(guī)范統(tǒng)計(jì)；若改變幅度較大，因?yàn)椴扇×艘欢ㄡt(yī)療辦法，則需要在統(tǒng)計(jì)不良事件同時(shí)，統(tǒng)計(jì)采取醫(yī)療辦法開(kāi)始和終止時(shí)間，若有治療藥品，還需填寫(xiě)臨床試驗(yàn)伴隨藥品表。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第13頁(yè)若體格檢驗(yàn)和試驗(yàn)室數(shù)值療前、療后均正常，則沒(méi)有發(fā)生這類(lèi)不良事件；療前異常而療后正常，則依據(jù)研究需要，分析療后正常原因，而不屬不良件；屬于但若療前正常而療后異常，而且異常顯著，則屬不良事件；而療前、療后均異常者，則需依據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)判斷是否有臨床意義。對(duì)指標(biāo)異常者，需要進(jìn)行2周1次復(fù)查，直至該指標(biāo)恢復(fù)正?；蛟囼?yàn)結(jié)束，或者出現(xiàn)方案要求終點(diǎn)事件。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第14頁(yè)2.2從合并用藥中追溯不良事件研究周期較長(zhǎng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)合并用藥往往較復(fù)雜，新協(xié)同用藥和更換藥品出現(xiàn)，往往預(yù)示著AE發(fā)生。比如在某次隨訪中，病人告訴醫(yī)生近一個(gè)觀察期中合并使用了“阿莫西林”。醫(yī)生在做合并用藥信息統(tǒng)計(jì)時(shí)候，一定要追問(wèn)病人服用“阿莫西林”原因，因?yàn)椴∪丝赡馨l(fā)生了“上呼吸道感染”不良事件。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第15頁(yè)3判斷不良事件是否屬于藥品不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)，是與用藥關(guān)系不能排除AE。3.1判斷AE是否與藥品相關(guān)系，能夠從以下6點(diǎn)考慮：①與用藥是否有先后關(guān)系？②是否現(xiàn)可由此藥品所含成份推理出所出現(xiàn)癥狀、體征？③是否有國(guó)內(nèi)外文件已經(jīng)報(bào)道？④能否用其它原因解釋?zhuān)竣萑?yīng)激反應(yīng)結(jié)果。即先停藥，看癥狀/體征是否改變？⑥再應(yīng)激反應(yīng)結(jié)果。即停藥后若癥狀/體征減輕，可再服藥看癥狀/體征可否重復(fù)。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第16頁(yè)3.2不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（包含癥狀、體征、試驗(yàn)指標(biāo)）以下[4]：①不良事件出現(xiàn)時(shí)間與用藥時(shí)間吻合。②不良事件與該藥已知不良反應(yīng)相關(guān)。③不良事件能夠用其它原因解釋。④不良事件在停藥后消失。⑤不良事件在再次給藥后再現(xiàn)。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第17頁(yè)3.3AE與試驗(yàn)藥品關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)以下：必定同時(shí)符合評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1、4、5，不符合標(biāo)準(zhǔn)3很可能同時(shí)符合評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1、2、4，不符合標(biāo)準(zhǔn)3可能同時(shí)符合評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1、2，或同時(shí)符合標(biāo)準(zhǔn)1、4可疑符合評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1不可能符合評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)3臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第18頁(yè)4不良事件統(tǒng)計(jì)、隨訪和匯報(bào)4.1統(tǒng)計(jì)AE統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包含AE發(fā)生起止時(shí)間、頻次、癥狀/體征、程度描述，以及是否采取了對(duì)應(yīng)辦法。采取辦法包含對(duì)原使用藥品是否調(diào)整劑量/停用，采取了哪些醫(yī)療辦法？AE結(jié)局是什么？相關(guān)AE醫(yī)學(xué)文件均應(yīng)統(tǒng)計(jì)在原始文件中，包含試驗(yàn)室檢驗(yàn)通知單（如：X線(xiàn)檢驗(yàn)、心電圖等）和檢驗(yàn)結(jié)果匯報(bào)單。如受試者因?yàn)樵囼?yàn)結(jié)束或受試者出院等而無(wú)法繼續(xù)接收研究者治療，研究者應(yīng)將受試者病例摘要（包含治療安排和AE是否需要繼續(xù)隨訪說(shuō)明等）交給負(fù)責(zé)繼續(xù)治療醫(yī)生。這些信息也要求統(tǒng)計(jì)在原始文件中。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第19頁(yè)需要注意是，不論是否為SAE，研究者均應(yīng)認(rèn)真對(duì)待，確保全部發(fā)生AE受試者均得到了應(yīng)有醫(yī)療保護(hù)。對(duì)AE采取辦法主要包含[5]：未采取辦法；調(diào)整試驗(yàn)用藥劑量/暫時(shí)中止研究；由AE發(fā)生永久性停用試驗(yàn)用藥品；服用伴隨藥品；采取非藥品治療；住院/延長(zhǎng)住院時(shí)間。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第20頁(yè)4.2隨訪每次隨訪時(shí)，研究者應(yīng)問(wèn)詢(xún)受試者并統(tǒng)計(jì)從上次隨訪以來(lái)所發(fā)生任何AE，問(wèn)詢(xún)和統(tǒng)計(jì)受試者已匯報(bào)AE改變（比如AE是否消退、若仍存在其嚴(yán)重程度和發(fā)生頻度等情況），同時(shí)判斷所發(fā)生AE是否與試驗(yàn)藥品相關(guān)。AE隨訪到何時(shí)為止呢？普通認(rèn)為是到試驗(yàn)結(jié)束為止；若試驗(yàn)方案有要求，則以方案要求結(jié)束點(diǎn)為止。若是試驗(yàn)室指標(biāo)異常，則需每2周隨訪1次，直至正常。需要注意是，不論方案有沒(méi)有要求，研究者有責(zé)任對(duì)不良事件進(jìn)行治療或監(jiān)視，跟蹤直至有最終止局。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第21頁(yè)4.3匯報(bào)大規(guī)模臨床試驗(yàn)若連續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，普通AE要求每季度向項(xiàng)目管理委員會(huì)匯報(bào)一次。SAE匯報(bào)，依據(jù)GCP要求若發(fā)生SAE，研究者除了馬上對(duì)受試者采取適當(dāng)治療辦法同時(shí)，還要求在24小時(shí)內(nèi)向藥品監(jiān)督管理部門(mén)、衛(wèi)生行政部門(mén)、申辦者和倫理委員會(huì)匯報(bào)，并在匯報(bào)上署名及注明日期臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第22頁(yè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)SAE要求研究者24小時(shí)向項(xiàng)目組、藥品監(jiān)督管理部門(mén)、衛(wèi)生行政部門(mén)和倫理委員會(huì)匯報(bào)。項(xiàng)目組在接到SAE匯報(bào)后還需要馬上向參加試驗(yàn)全部中心通報(bào)，以使其它研究者提升警覺(jué)。在原始資料中應(yīng)統(tǒng)計(jì)何時(shí)、以何種方式（如電話(huà)、傳真或書(shū)面）、向誰(shuí)匯報(bào)了SAE。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第23頁(yè)4.4統(tǒng)計(jì)分析在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，全部AE，不論是否判定為藥品不良反應(yīng)，均要求作為安全性評(píng)價(jià)主要內(nèi)容而納入統(tǒng)計(jì)分析。臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理第24頁(yè)5監(jiān)查員主要作用5.1幫助制訂不良事件管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（StandardOperatingProcedure,SOP）要確保大樣本多中心臨床試驗(yàn)質(zhì)量可控，制訂試驗(yàn)各步驟標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程必須。在試驗(yàn)未正式入組前，要求參加大