實用案例分析 合成對硝基-α-溴代苯乙酮1（藥物合成技術(shù)課件）

教學(xué)培訓(xùn)課件合成對硝基-α-溴代苯乙酮藥物合成技術(shù)氯霉素的合成路線（對硝基溴代苯乙酮）一、反應(yīng)原理合成對硝基-α-溴代苯乙酮對硝基苯乙酮發(fā)生烯醇式與酮式的互變異構(gòu)。烯醇式與溴進(jìn)行加成反應(yīng)，消除一分子的溴化氫而生成所需的溴化物。溴化的速度取決于烯醇化速度。溴化產(chǎn)生的溴化氫是烯醇化的催化劑，但由于開始時其量尚少，只有經(jīng)過一段時間產(chǎn)生足夠的溴化氫后，反應(yīng)才能以穩(wěn)定的速度進(jìn)行。這就是本反應(yīng)有一段誘導(dǎo)期的原因。二、合成方法名稱規(guī)格用量對硝基苯乙酮自制（任務(wù)1實訓(xùn)產(chǎn)品）10.0g（0.06mol）溴素化學(xué)純9.7g（0.06mol）氯苯工業(yè)75mL（95%以上）1.合成對硝基α-溴代苯乙酮所需主要原料實驗室合成對硝基-α-溴代苯乙酮（1）搭建反應(yīng)裝置實驗室合成對硝基-α-溴代苯乙酮二、合成方法2.合成操作步驟250mL四口瓶回流冷凝管電動攪拌器恒壓低液漏斗（2）講解反應(yīng)裝置。（3）稱取固體藥品、液體藥品。（4）開始操作。實驗室合成對硝基-α-溴代苯乙酮二、實驗室合成方法2.合成操作步驟3.注意事項①冷凝管口上端裝有氣體吸收裝置，吸收反應(yīng)中生成的溴化氫。漏斗略微傾斜，一半在水中，一半露在水面。這樣，既能防止氣體逸出，又可防止水被倒吸至反應(yīng)瓶中。②所用儀器應(yīng)干燥，試劑需做無水處理。少量水分將使誘導(dǎo)期延長，較多水分甚至導(dǎo)致反應(yīng)不能發(fā)生。③若滴加溴后較長時間不反應(yīng)，可適當(dāng)提高溫度，但不能超過50℃，當(dāng)反應(yīng)開始后要立即降低到規(guī)定溫度。④滴加溴素的速度不宜太快，滴加太快及反應(yīng)溫度過高，不僅使溴素積聚易逸出，而且還導(dǎo)致二溴化合物的生成。⑤溴化氫應(yīng)盡可能除去，以免消耗下步原料六亞甲基四胺。實驗室合成對硝基-α-溴代苯乙酮三、工業(yè)生產(chǎn)方法1.對硝基-α-溴代苯乙酮生產(chǎn)工藝流程工業(yè)生產(chǎn)對硝基-α-溴代苯乙酮2.操作過程（1）將對硝基苯乙酮、氯苯加入到搪玻璃溴代罐中，在攪拌下先加入少量的溴（約全量的2%～3%）。（2）有大量溴化氫產(chǎn)生且紅棕色溴素消失時，保持溫度（27±1）℃，逐漸將其余的溴加入。溴的用量稍超過理論量。（3）反應(yīng)產(chǎn)生的溴化氫用真空抽出，用水吸收，制成氫溴酸回收。真空度不宜過大，只要使溴化氫不從它處逸出便可。（4）溴加畢后，繼續(xù)反應(yīng)1h。升溫至35～37℃，通壓縮空氣以盡量排走反應(yīng)液中的溴化氫。（5）靜置0.5h后，將澄清的反應(yīng)液送至下一步進(jìn)行成鹽反應(yīng)。工業(yè)生產(chǎn)對硝基-α-溴代苯乙酮3.反應(yīng)條件及控制①水分水分的存在對反應(yīng)大為不利（誘導(dǎo)期延長甚至不起反應(yīng)），必須嚴(yán)格控制溶劑的水分。②金屬應(yīng)避免與金屬接觸，因為金屬離子的存在能引起芳香環(huán)上的溴代反應(yīng)。③對硝基苯乙酮質(zhì)量若使用不合格的對硝基苯乙酮進(jìn)行溴化，會造成溴化物殘渣過多、收率低，甚至影響下步的成鹽反應(yīng)，使成鹽物質(zhì)量下降、料粘。對硝基苯乙酮質(zhì)量應(yīng)控制熔點、水分、含酸量、外觀等幾項指標(biāo)，質(zhì)量達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)的不能用。工業(yè)生產(chǎn)對硝基-α-溴代苯乙酮探索與思考1.溴化反應(yīng)開始時