單基因疾病的遺傳講義

第五章單基因疾病遺傳MonogenicInheritance單基因疾病的遺傳講義第1頁(yè)孟德爾分析關(guān)鍵性名詞概念：基因1、基因（gene)2、基因座（locus）3、等位基因(alleles）4、顯性基因(dominantgene）5、隱性基因（recessivegene）6、基因型（genotype）7、表型（phenotype）8、純合體（homozygote）9、雜合體（heterozygote）單基因疾病的遺傳講義第2頁(yè)單基因遺傳病某種疾病發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制，它們傳遞方式遵照孟德爾遺傳律。單基因遺傳病概念單基因疾病的遺傳講義第3頁(yè)系譜與系譜分析法系譜

是從先證者入手，追溯調(diào)查其全部家族組員（直系親屬和旁系親屬）數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┓植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成圖解。單基因疾病的遺傳講義第4頁(yè)

系譜與系譜分析法先證者（proband）

是某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)覺(jué)罹患某種遺傳病患者或含有某種性狀組員。單基因疾病的遺傳講義第5頁(yè)系譜與系譜分析法單基因疾病的遺傳講義第6頁(yè)單基因遺傳病分類

①常染色體遺傳常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳②X伴性遺傳X伴性顯性遺傳X連鎖隱性遺傳③Y連鎖遺傳單基因遺傳病單基因疾病的遺傳講義第7頁(yè)常染色體顯性遺傳病遺傳常染色體顯性遺傳經(jīng)典系譜單基因疾病的遺傳講義第8頁(yè)常染色體完全顯性遺傳特征①因?yàn)橹虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，因而致病基因遺傳與性別無(wú)關(guān)，即男女患病機(jī)會(huì)均等②患者雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者同胞中約有1/2可能性也為患者；③系譜中可見本病連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都能夠看到患者；④雙親無(wú)病時(shí)，兒女普通不會(huì)患?。ǔ前l(fā)生新基因突變）。常染色體顯性遺傳病遺傳

單基因疾病的遺傳講義第9頁(yè)染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解常染色體顯性遺傳病遺傳

單基因疾病的遺傳講義第10頁(yè)成骨不全常染色體顯性遺傳病遺傳

單基因疾病的遺傳講義第11頁(yè)Huntington舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥

常于30-40歲發(fā)病，患者有大腦基底質(zhì)神經(jīng)節(jié)變性，主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉，該區(qū)域-氨基丁酸（GABA）（抑制性遞質(zhì)）含量降低60%→神經(jīng)系統(tǒng)處于過(guò)分興奮狀態(tài)→臨床上表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動(dòng)等過(guò)分興奮癥狀。解釋學(xué)說(shuō)：三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增造成復(fù)制不穩(wěn)定單基因疾病的遺傳講義第12頁(yè)單基因疾病的遺傳講義第13頁(yè)Huntington舞蹈癥單基因疾病的遺傳講義第14頁(yè)短指癥常染色體顯性遺傳病遺傳

單基因疾病的遺傳講義第15頁(yè)短指癥系譜單基因疾病的遺傳講義第16頁(yè)單基因疾病的遺傳講義第17頁(yè)軟骨發(fā)育不全癥單基因疾病的遺傳講義第18頁(yè)常染色體隱性遺傳經(jīng)典系譜常染色體顯性遺傳病遺傳

單基因疾病的遺傳講義第19頁(yè)常染色體完全隱性遺傳特征①因?yàn)榛蛭挥诔Ｈ旧w上，所以它發(fā)生與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；②系譜中患者分布往往是散發(fā)，通常看不到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時(shí)在整個(gè)系譜中甚至只有先證者一個(gè)患者；③患者雙親表型往往正常，但都是致病基因攜帶者，此時(shí)出生患兒可能性約占1/4，患兒正常同胞中有2/3可能性為攜帶者；④近親婚配時(shí)，兒女中隱性遺傳病發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是因?yàn)樗麄儊?lái)自共同祖先，往往含有某種共同基因。常染色體顯性遺傳病遺傳

單基因疾病的遺傳講義第20頁(yè)常染色體隱性遺傳病雜合子患者

與正常人婚配圖解常染色體顯性遺傳病遺傳

單基因疾病的遺傳講義第21頁(yè)嬰兒黑朦性癡呆常染色體顯性遺傳病遺傳

單基因疾病的遺傳講義第22頁(yè)1．為何小家庭中AR病同胞發(fā)病百分比偏高(>1/4）？一對(duì)夫婦（都是攜帶者Aa）→只生一個(gè)孩子→兒女100%正?；?00%發(fā)病。*一對(duì)夫婦（都是攜帶者Aa）→共生兩個(gè)孩子→分析兩個(gè)孩子都無(wú)病概率為3/43/4=9/16；

*兩個(gè)孩子中一個(gè)患病概率為（1/43/4）+（3/41/4）=6/16；兩個(gè)孩子都患病為1/41/4=1/16，*共生兩個(gè)孩子家庭中，兒女患病百分比是7/16，靠近于1/2。在計(jì)算AR病發(fā)病百分比時(shí)需要用一定方法校正。慣用方法是Weinberg先征者法，校正公式為：C=∑a(r-1)/∑a(s-1)常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意問(wèn)題單基因疾病的遺傳講義第23頁(yè)2、近親婚配情況下，兒女中AR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高？近親婚配：指3-4代內(nèi)有共同祖先個(gè)體之間婚配親緣系數(shù)：指兩個(gè)血緣親屬攜帶相同等位基因概率，用通式表示：r=（1/2）n

一級(jí)親屬：1/2親子、同胞二級(jí)親屬：1/4祖孫、外祖孫、叔伯姑-侄、舅姨-外甥三級(jí)親屬：1/8堂表兄妹常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意問(wèn)題單基因疾病的遺傳講義第24頁(yè)單基因疾病的遺傳講義第25頁(yè)致病基因（a）頻率為0.01即q=0.01攜帶者（Aa）頻率2pq=0.02=1/50隨機(jī)婚配：1/501/501/4=1/10000攜帶者隨機(jī)婚配：11/501/4=1/200攜帶者表親婚配：11/81/4=1/32隨機(jī)個(gè)體表親婚配：1/501/81/4=1/1600對(duì)比之下，表親婚配比隨機(jī)婚配所生AR病患兒風(fēng)險(xiǎn)要高6.25倍單基因疾病的遺傳講義第26頁(yè)近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算計(jì)算如圖Ⅲ1×Ⅲ2結(jié)婚所生兒女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？

（1/3×1/3×1/4=1/36）單基因疾病的遺傳講義第27頁(yè)計(jì)算Ⅲ2×Ⅲ3結(jié)婚所生兒女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？（2/3×1/4×1/4=1/24）

近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算單基因疾病的遺傳講義第28頁(yè)計(jì)算Ⅲ3×Ⅲ4結(jié)婚所生兒女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？（1/2×1/8×1/4=1/64）近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算單基因疾病的遺傳講義第29頁(yè)計(jì)算Ⅲ1×Ⅲ2結(jié)婚所生兒女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？（1/4×1/4×1/4=1/64）近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算單基因疾病的遺傳講義第30頁(yè)X連鎖顯性遺傳病遺傳

X連鎖顯性遺傳病經(jīng)典系譜單基因疾病的遺傳講義第31頁(yè)X連鎖顯性遺傳特點(diǎn)①人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；②患者雙親中必有一名是該病患者；③男性患者女兒全部都為患者，兒子全部正常④女性患者（雜合子）兒女中各有50％可能性是該病患者；⑤系譜中常可看到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。X連鎖顯性遺傳病遺傳

單基因疾病的遺傳講義第32頁(yè)X連鎖顯性遺傳病婚配圖解X連鎖顯性遺傳病遺傳

單基因疾病的遺傳講義第33頁(yè)色素失調(diào)X連鎖顯性遺傳病單基因疾病的遺傳講義第34頁(yè)抗維生素D佝僂病單基因疾病的遺傳講義第35頁(yè)抗維生素D佝僂病X連鎖顯性遺傳病單基因疾病的遺傳講義第36頁(yè)抗維生素D佝僂病單基因疾病的遺傳講義第37頁(yè)X連鎖隱性遺傳病遺傳X連鎖隱性遺傳病遺傳經(jīng)典系譜單基因疾病的遺傳講義第38頁(yè)X連鎖隱性遺傳病遺傳特點(diǎn)①人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；②雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)??；兒子假如發(fā)病，母親必定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2可能性為攜帶者；③男性患者弟兄、外祖父、舅父、姨表弟兄、外甥、外孫等也有可能是患者；④假如女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。X連鎖隱性遺傳病遺傳單基因疾病的遺傳講義第39頁(yè)X連鎖隱性遺傳病遺傳婚配圖解X連鎖隱性遺傳病遺傳單基因疾病的遺傳講義第40頁(yè)血友病X連鎖隱性遺傳病遺傳單基因疾病的遺傳講義第41頁(yè)魚鱗病X連鎖隱性遺傳病遺傳單基因疾病的遺傳講義第42頁(yè)DMD患兒從臥位到站位Gower征單基因疾病的遺傳講義第43頁(yè)Y連鎖遺傳病遺傳經(jīng)典系譜

Y連鎖隱性遺傳病遺傳單基因疾病的遺傳講義第44頁(yè)Y連鎖遺傳病遺傳特點(diǎn)

含有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，所以稱為全男性遺傳。

Y連鎖隱性遺傳病遺傳單基因疾病的遺傳講義第45頁(yè)外耳道多毛

Y連鎖隱性遺傳病遺傳單基因疾病的遺傳講義第46頁(yè)影響單基因遺傳病分析原因

表現(xiàn)度外顯率擬表型基因多效性遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)從性遺傳限性遺傳遺傳印記延遲顯性X染色體失活不完全顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳共顯性遺傳同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變單基因疾病的遺傳講義第47頁(yè)不完全顯性遺傳不完全顯性或半顯性—雜合子（Aa）患者在表型上介于純合子（AA）患者與純合子（aa）正常人之間。比如：軟骨發(fā)育不全（圖4-4）、鐮刀形細(xì)胞貧血、家族性高膽固醇血癥（FH）或Ⅱa型高脂血癥（圖4-5）單基因疾病的遺傳講義第48頁(yè)共顯性遺傳概念：雜合子（Aa）能夠分別表示其基因產(chǎn)物，形成對(duì)應(yīng)表型，沒(méi)有顯隱性關(guān)系。例1：MN血型：定位于4q28~q31例2、ABO血型：復(fù)等位基因—指一對(duì)基因座位上在群體中有兩個(gè)以上等位基因。ABO血型基因型書寫。法醫(yī)學(xué)利用雙親和兒女之間ABO血型遺傳關(guān)系進(jìn)行親權(quán)判定。單基因疾病的遺傳講義第49頁(yè)單基因疾病的遺傳講義第50頁(yè)不規(guī)則顯性遺傳指雜合子（Aa）顯性基因A因?yàn)槟撤N原因而不表現(xiàn)對(duì)應(yīng)形狀，在系譜中能夠出現(xiàn)隔代遺傳；主要因?yàn)檫z傳背景或修飾基因作用。（圖4-9多指系譜）單基因疾病的遺傳講義第51頁(yè)單基因疾病的遺傳講義第52頁(yè)單基因疾病的遺傳講義第53頁(yè)外顯率外顯率：指在一個(gè)群體中有致病基因個(gè)體中，表現(xiàn)出對(duì)應(yīng)病理表型人數(shù)百分率。1）完全外顯：外顯率100%2）不完全外顯：外顯率較高70~80%，外顯率低20~30%。單基因疾病的遺傳講義第54頁(yè)表現(xiàn)度表現(xiàn)度指一個(gè)致病基因表示程度（輕度、中度和重度）。例1：Marfan綜合征（馬凡綜合征）（圖4-10）患者主要受累器官為骨骼、眼和心血管系統(tǒng)。病變機(jī)制是原纖蛋白異常。例2：成骨不全癥Ⅰ型（圖4-11）臨床主要特征為骨脆性、蘭色鞏膜、耳聾。分為三種類型（胎兒型、嬰兒型、少年型）單基因疾病的遺傳講義第55頁(yè)單基因疾病的遺傳講義第56頁(yè)成骨發(fā)育不全癥單基因疾病的遺傳講義第57頁(yè)延遲顯性雜合子（Aa）早年時(shí)致病基因并不表示，抵達(dá)一定年紀(jì)以后才表示發(fā)病。例1：Huntington舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥（圖4-12）常于30-40歲發(fā)病，患者有大腦基底質(zhì)神經(jīng)節(jié)變性，主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉，該區(qū)域-氨基丁酸（GABA）（抑制性遞質(zhì)）含量降低60%→神經(jīng)系統(tǒng)處于過(guò)分興奮狀態(tài)→臨床上表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動(dòng)等過(guò)分興奮癥狀。解釋學(xué)說(shuō)：三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增造成復(fù)制不穩(wěn)定單基因疾病的遺傳講義第58頁(yè)單基因疾病的遺傳講義第59頁(yè)基因多效性一個(gè)基因能夠決定或影響多個(gè)性狀。原因：初級(jí)效應(yīng)：基因產(chǎn)物直接或間接控制和影響了不一樣組織和器官代謝功效。次級(jí)效應(yīng)：在基因初級(jí)效應(yīng)基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)連鎖反應(yīng)引發(fā)一系列效應(yīng)。單基因疾病的遺傳講義第60頁(yè)遺傳異質(zhì)性一個(gè)性狀能夠由多個(gè)不一樣基因控制是指幾個(gè)不一樣基因分別作用于同一器官發(fā)育過(guò)程，產(chǎn)生相同表型效應(yīng)。先天性聾啞：經(jīng)典遺傳異質(zhì)性病例。有35個(gè)不一樣基因座位資料統(tǒng)計(jì)：70%AR、8~10%AD、1.5%XR還有20%環(huán)境原因。單基因疾病的遺傳講義第61頁(yè)遺傳早現(xiàn)一些遺傳病在連續(xù)幾代遺傳中，發(fā)病年紀(jì)提前而且病情嚴(yán)重程度增加。單基因疾病的遺傳講義第62頁(yè)遺傳印記一對(duì)等位基因因?yàn)槠淦鹪床灰粯樱憩F(xiàn)出功效上差異。單基因疾病的遺傳講義第63頁(yè)從性遺傳位于常染色體上基因，因?yàn)橛绕洳町惗@示出男