臨床流行病學(xué)：系統(tǒng)綜述和Meta分析

系統(tǒng)綜述和Meta分析提綱：什么是系統(tǒng)綜述和meta分析？系統(tǒng)綜述的基本步驟系統(tǒng)綜述的評價什么是系統(tǒng)綜述？對一個特定的問題系統(tǒng)全面地收集相關(guān)證據(jù)，用統(tǒng)一的科學(xué)評價標準，篩選出符合標準的文獻，綜合結(jié)果，以得到可靠的結(jié)論。敘述性綜述和系統(tǒng)綜述比較過程是“問題驅(qū)策”而不是“資料驅(qū)策”敘述性綜述系統(tǒng)綜述研究問題涉及范圍泛常集中于某一問題文獻來源不全面明確，常為多渠道檢索方法常未說明有明確檢索策略文獻選擇有潛在偏倚有明確入/排標準文獻評價方法不統(tǒng)一有嚴格評價方法結(jié)果合成定性定量/定性結(jié)論推斷有時遵循研究依據(jù)大多遵循研究依據(jù)結(jié)果更新不要求定期更新依據(jù)新證據(jù)定期更新

綜述Meta-分析系統(tǒng)綜述From:CriticalAppraisalSkillsProgramme(CASP),Oxford.系統(tǒng)綜述意義減少偏倚和隨機誤差提高統(tǒng)計效度探索研究結(jié)果的不一致性臨床決策依據(jù)為以后的知識更新提供一個系統(tǒng)簡易的方法為臨床實踐提供一個好的證據(jù)臨床醫(yī)生需要獲得明確的信息循證醫(yī)學(xué)典范1987年，Cochrane根據(jù)對妊娠和分娩后隨訪的大樣本隨機對照試驗結(jié)果進行系統(tǒng)評價研究，獲得了令人信服的證據(jù)。過去有關(guān)氫化可的松治療早產(chǎn)高危孕婦的試驗結(jié)果不一致，而根據(jù)單個的臨床試驗結(jié)果難以確定該療法是否利大于弊。Cochrane的系統(tǒng)評價明確肯定：氫化可的松可以降低新生兒死于早產(chǎn)并發(fā)癥的危險，使早產(chǎn)兒死亡率下降30％～50％。由于此前沒有進行相關(guān)的系統(tǒng)評價分析和報道，多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)師并未認識到該項治療措施的效果，不僅導(dǎo)致成千上萬早產(chǎn)兒可能因其母親未接受相應(yīng)治療而死亡，還耗費更多不必要的治療費用。推廣這一科學(xué)結(jié)論將挽救千分之十早產(chǎn)嬰兒的生命。系統(tǒng)評價與Meta分析1976：GeneGlass提出meta分析概念thestatisticalanalysisofalargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings.Meta分析：合成結(jié)果，減少隨機誤差1993.7BMJ：Systematicreview=科學(xué)綜述+meta分析系統(tǒng)誤差隨機誤差提綱：什么是系統(tǒng)綜述？與傳統(tǒng)的區(qū)別系統(tǒng)綜述的基本步驟系統(tǒng)綜述的評價SR步驟（2011CochraneSR手冊）只有當研究質(zhì)量足夠好定義綜述的問題并建立入組標準文獻檢索選擇研究和收集數(shù)據(jù)評價納入研究存在偏倚的風(fēng)險分析數(shù)據(jù)并在可能的情況下進行meta-分析闡述報告的偏倚呈現(xiàn)結(jié)果和“結(jié)果總結(jié)表”解釋結(jié)果，得出結(jié)論/系統(tǒng)綜述的要求應(yīng)用明確的，透明的方法合成相關(guān)的研究，允許別人評價，批評，或重復(fù)。系統(tǒng)綜述按固定的程式進行，報道時也有固定的程式。

(Petrosinoetal1999)提出臨床問題：循證醫(yī)學(xué)思路P

population/patients

人群/病人群I

intervention/exposure

干預(yù)/暴露

Ccomparisonorcontrol對照O

outcome結(jié)果PICO原則Patient/PopulationOutcomeIntervention/ExposureComparison臨床問題的組成PICO對無法手術(shù)切除的NSCLC化療+放療單純的化療改善生存率?狼瘡腎炎（IV型）患者激素+免疫抑制劑單純激素治療延長生存期？關(guān)于療效的臨床問題提出2.文獻檢索與研究選擇根據(jù)臨床問題，定義入選標準和排除標準檢索的策略：寧多勿漏原則兩位作者獨立完成，相互印證入排標準入選標準：PICO+types

ofstudies結(jié)果常不作為標準：PIC_S有時需要：如aspirin研究有不同的結(jié)果，需要限制。資源書目數(shù)據(jù)庫

trials–CENTRAL,MEDLINEandEMBASEMedline30-80%(Dickersin,1994),即使是，也難保證(Golder2006,Whiting2008)？？Ofthe4,800journalsindexedinEMBASE,1,800arenotindexedinMEDLINE.Similarly,ofthe5,200journalsindexedinMEDLINE,1,800arenotindexedinEMBASE.非書目數(shù)據(jù)庫未發(fā)表/非正式發(fā)表或正在進行中的研究全球數(shù)據(jù)庫vs地方數(shù)據(jù)庫(如中文數(shù)據(jù)庫)檢索策略的結(jié)構(gòu)X：PICO

MEDLINE：P

+

I

+

S（filter）3.選擇研究和收集數(shù)據(jù)選擇合適研究：入排標準雙人獨立完成區(qū)分研究與報道，一個研究的多個報道需要聯(lián)系起來現(xiàn)成的數(shù)據(jù)收集表沒有價值，量身定制尋找秘訣報道的數(shù)據(jù)各異，要轉(zhuǎn)換成合適格式數(shù)據(jù)提取的兩個層次快速:?當有與綜述結(jié)果直接相關(guān)資料時?直接提取數(shù)據(jù)填表?研究特征?方法學(xué)質(zhì)量?關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)?整合限制與不可能綜合:?將數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)提取表(1個研究1張)?更容易做詳細分析和整合?對多用途的資料更有價值?強化資源根據(jù)研究目的來提取數(shù)據(jù)目的一：獲得原始研究的一般資料目的二：獲得總效應(yīng)值ORtotal&CI目的三：獲得臨床異質(zhì)性數(shù)據(jù)（clinicalheterogeneity)性別、年齡、心血管病史、收入目的四：獲得方法異質(zhì)性數(shù)據(jù)（methodologicalheterogeneity)設(shè)計類型、隨機、盲法、隨訪DataExtractionForm基本框架第一部分原始研究的一般資料第二部分計算總效應(yīng)值的有關(guān)數(shù)據(jù)第三部分原始研究的臨床特征第四部分原始研究的方法學(xué)質(zhì)量目的一：獲得研究的一般資料目的二：獲得總效應(yīng)值目的三：獲得臨床異質(zhì)性數(shù)據(jù)目的四：獲得方法異質(zhì)性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)提?。ㄒ唬┪墨I入選標準：PICO研究類型（RCT）：是否隨機

是否雙盲

隨訪時間，有無失訪研究對象（Participants）干預(yù)措施（Interventions）結(jié)果（Outcome）:PrimaryOutcomeSecondaryOutcome數(shù)據(jù)提?。ǘ┫到y(tǒng)綜述常常需要閱讀大量文獻，以下建議有助于科學(xué)地選擇文獻和提取數(shù)據(jù)：

將搜索到的文獻打印出來（便于標記）

將打印的文獻排序：如發(fā)表時間、作者姓名等閱讀文獻、隨時標記有用的數(shù)據(jù)

由至少兩位研究者獨立進行文獻選擇與數(shù)據(jù)提取數(shù)據(jù)提?。ㄈ┭芯款愋停喝脒x的研究

排除的研究

有待確認的研究

仍未結(jié)束的研究4.評價納入研究存在偏倚的風(fēng)險JADAD

(Oxfordqualityscoringsystem)Wasthestudydescribedasrandomized?Wasthestudydescribedasdoubleblind?Wasthereadescriptionofwithdrawalsanddropouts?RAMboCOCHRANE偏倚風(fēng)險評估工具改良Jadad量表項目分值與內(nèi)容隨機序列的產(chǎn)生1恰當2不清楚3不恰當

2分：計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似方法1分：隨機試驗但未描述隨機分配的方法0分：偽隨機、準隨機隨機化隱藏1恰當2不清楚3不恰當

2分：中心控制分配方案,臨床醫(yī)生和受試者無法預(yù)知分配序列的方法1分：只表明使用隨機數(shù)字表或其他隨機分配方案0分：任何不能防止分組的可預(yù)測性的措施盲法1恰當2不清楚3不恰當

2分：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法

1分：試驗陳述為盲法，但未描述方法

0分：未采用雙盲或盲的方法不恰當退出與失訪1有2無1分：描述了退出與失訪的數(shù)目和理由

0分：未描述退出與失訪數(shù)目或理由COCHRANE偏倚風(fēng)險評估工具Figure8.6.b:Exampleofa‘Riskofbiasgraph’figure

TypeofbiasDescriptionRelevantdomainsintheCollaboration’s‘Riskofbias’toolSelectionbias.Systematicdifferencesbetweenbaselinecharacteristicsofthegroupsthatarecompared.Sequencegeneration.Allocationconcealment.Performancebias.Systematicdifferencesbetweengroupsinthecarethatisprovided,orinexposuretofactorsotherthantheinterventionsofinterest.Blindingofparticipantsandpersonnel.Otherpotentialthreatstovalidity.Detectionbias.Systematicdifferencesbetweengroupsinhowoutcomesaredetermined.Blindingofoutcomeassessment.Otherpotentialthreatstovalidity.Attritionbias.Systematicdifferencesbetweengroupsinwithdrawalsfromastudy.IncompleteoutcomedataReportingbias.Systematicdifferencesbetweenreportedandunreportedfindings.SelectiveoutcomereportingTable

8.4.a:Acommonclassificationschemeforbias

5.分析并形成結(jié)果（meta-分析）Meta-分析?如果有相當數(shù)量的研究，其特征基本一致（相同的研究對象，相同的治療，相同的觀察終點），這些不同研究的結(jié)果可以應(yīng)用數(shù)學(xué)的方式綜合成一個大的研究。通常研究，有一樣本，對樣本描述，然后來估計總體資料的異質(zhì)性和統(tǒng)計模型的選擇資料的異質(zhì)性統(tǒng)計檢驗設(shè)計方法不同生物學(xué)上（治療）不一致模型：固定效應(yīng)模型：假定齊性資料隨機效應(yīng)模型：不假定齊性資料選擇統(tǒng)計模型固定模型:Assumesthatthedataareconsistentwiththetreatmenteffectbeingconstant(i.e.thereisasinglefixedtreatmenteffect=nointeractionbetweenstudyandeffect)隨機模型:假設(shè)包括在meta-分析中的研究是所有類似研究中（總體）的一個隨機樣本(underthefindingthatthereisastudyXtreatmentinteraction:i.e.differenttreatmenteffectsindifferentstudies)Meta分析模型固定效應(yīng)模型假定：所有研究估計的是同一個干預(yù)效應(yīng)研究結(jié)果之間的差異完全來源于機會，即沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性例如：估計同一個人的身高隨機效應(yīng)模型假定：所有研究估計的不同的，但服從某個對稱分布的多個干預(yù)效應(yīng)。對稱分布的中心反映了這些效應(yīng)的平均值研究結(jié)果之間的差異：機會+不同干預(yù)效應(yīng)估計不同人的身高Meta分析中的隨機效應(yīng)模型Meta分析中的隨機效應(yīng)模型要求研究個數(shù)比較多（一般至少10個）其背景為假定各個研究中的研究人群有一些隨機差異，但近似服從正態(tài)分布，所以應(yīng)用隨機效應(yīng)模型是否合理的重要一點是在森林圖中，各個研究的效應(yīng)指標估計值的點應(yīng)對稱分布在合并估計處的兩側(cè)。TypeofdataEffectmeasureFixed-effectmethodsRandom-effectsmethodsDichotomousOddsratio(OR)Mantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)PetoMantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)Riskratio(RR)Mantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)Mantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)Riskdifference(RD)Mantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)Mantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)ContinuousMeandifference(MD)Inversevariance(IV)Inversevariance(IV)Standardizedmeandifference(SMD)Inversevariance(IV)Inversevariance(IV)O–EandVarianceUser-specified(default‘Petooddsratio’)PetoNoneGenericinversevarianceUser-specified

Inversevariance(IV)Inversevariance(IV)OtherdataUser-specifiedNoneNone不同假設(shè)模型的選擇固定效應(yīng)模型Mantel-Haenszel法比(OR、RR)Peto法比數(shù)比(OR)GeneralVariance-Based比、差值、回歸系數(shù)隨機效應(yīng)模型DerSimonian-Laird比和差值模型假設(shè)統(tǒng)計方法效果測量形式算法太多數(shù)學(xué)的內(nèi)容，其實有很多計算機軟件可以實現(xiàn)。比較權(quán)威而且免費：Revman5.3/revman常用軟件SAS,STATA也可以實例FleissJL等收集了關(guān)于阿司匹林（aspirin）預(yù)防心肌梗死的資料，符合納入標準的研究共有7個，其數(shù)據(jù)如下表:K個研究阿司匹林安慰劑OROR的95%CI病死數(shù)病例總數(shù)病死數(shù)病例總數(shù)下限上限149615676240.7200.4891.059244758647710.6810.4571.01331028321268500.8030.6061.063432317383090.8010.4861.319585810524060.7890.5531.1536246226721922571.1330.9351.373715708587172086000.8950.8290.966森林圖的意義效果評價的指標： 相對危險度（RR）比數(shù)比（OR）率差（RD）NNT：多得到一例有效所需要治療的例數(shù)樣本相關(guān)系數(shù)r樣本回歸系數(shù)bMeta分析中效應(yīng)指標的選擇Meta分析要求效應(yīng)指標近似服從正態(tài)分布，所以在作Meta分析時，實際的Meta分析的效應(yīng)指標一般?。簝蓚€均數(shù)之差，回歸系數(shù)，相關(guān)系數(shù)由于OR和RR一般呈嚴重的偏態(tài)分布，所以一般選擇ln(OR)或ln(RR)作為實際的效應(yīng)指標樣本率較大時，選擇兩個率之差RD為效應(yīng)指標Meta分析主要適用于的研究類型Meta分析主要用于比較類型的研究。例如RCT，巢式病例對照研究，隊列研究，病例對照研究等。對診斷試驗，需要用特殊的Meta方法進行分析研究。對于一般的描述性研究及其效應(yīng)指標，其Meta分析的研究意義不大以及對資料同質(zhì)性的要求往往不滿足，所以一般不用Meta分析。不同研究設(shè)計的OR意義及其應(yīng)用兩種研究設(shè)計的OR的意義是不同的，但可以證明：如果病例對照研究是隨機抽樣的，則兩種總體OR在數(shù)值上是相等的。因此RCT研究中的OR與病例對照研究設(shè)計的OR在meta分析中均可以入組，但兩種研究設(shè)計的論文質(zhì)量是不同的，特別在敏感性分析時要特別關(guān)注。不同研究設(shè)計的OR意義同為病例對照研究，選擇不同對照，其OR的意義往往是不同的。例如：研究對象為肝癌手術(shù)患者，病例組的樣品為肝癌組織，對照組的樣品為癌旁正常組織，研究某個基因的表達差異。例如：病例組為肝癌患者，對照組為乙肝患者，研究某個基因的表達差異。上述兩個研究的OR意義完全不同。預(yù)后分析中的有效性指標在預(yù)后分析中，往往分為兩種情況進行統(tǒng)計分析，例如腫瘤治療的預(yù)后：考察兩種不同干預(yù)的累積生存率之比RR，但這種效應(yīng)指標往往與隨訪期有關(guān)。例如：隨訪1年與隨訪10年的RR一般是不同的?？疾靸煞N不同干預(yù)的風(fēng)險函數(shù)比（HazardFunctionRatio，HR)，其意義與發(fā)病密度之比的意義類似，與隨訪時間無關(guān)。預(yù)后分析中的有效性指標對于累積生存率之比RR，收集研究資料要特別謹慎，不同研究之間的平均隨訪期差異不宜太大，并且作效應(yīng)指標的齊性檢驗和敏感性分析時，如果隨訪期差異影響明顯，則不能簡單地進行meta分析，要考慮作亞組分析或meta回歸分析。風(fēng)險函數(shù)比HR一般是通過生存回歸分析得到，要注意不同研究在生存分析回歸模型中引入的其它協(xié)變量，協(xié)變量差異太大同樣也會導(dǎo)致HR的意義不同和同質(zhì)性存在問題。Sub－groupanalysiswhetherthetreatmentiseffectiveatlowergestationsandatdifferingtreatment-to-deliveryintervals.重要性Meta分析重要的環(huán)節(jié)目的檢查各個獨立研究的結(jié)果是否具有可合并性

產(chǎn)生異質(zhì)性的原因

研究設(shè)計不同試驗條件不同試驗所定義的暴露、結(jié)局及其測量方法不同協(xié)變量的存在注意資料的“可合并性”異質(zhì)性檢驗（heterogeneity）同質(zhì)性的檢驗是Meta分析過程中必要進行的工作。異質(zhì)性與合并效應(yīng)評價同樣重要。同質(zhì)性評價需回答兩個問題:

是否存在異質(zhì)性?

如何解釋和處理異質(zhì)性?敏感性分析為保證結(jié)論的穩(wěn)健性，可以對meta分析的結(jié)果進行敏感性分析(sensitivityanalysis)

若敏感性分析的前后結(jié)果沒有本質(zhì)上改變，說明meta分析結(jié)果較為可信；若敏感性分析得到的結(jié)果差別較大，則說明這些研究對結(jié)論影響較大，結(jié)論的穩(wěn)定性較差。敏感性分析：結(jié)果穩(wěn)定性根據(jù)論文質(zhì)量，去掉質(zhì)量差的研究根據(jù)樣本量，去掉樣本量太小或太大的研究根據(jù)森林圖，去掉一個效應(yīng)特別的研究應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型Meta分析的亞組分析對于Meta分析的結(jié)果呈現(xiàn)異質(zhì)，有時需要作亞組分析，主要評價在某些特殊條件或情況下，效應(yīng)指標的情況，亞組分析通常在異質(zhì)分析和敏感性分析的基礎(chǔ)上再進行亞組分析。但過多地做亞組分析，往往使Meta分析失去代表性，所以要在研究設(shè)計時就要考慮盡量避免亞組分析。Meta回歸一般而言，Meta回歸是在Meta分析的研究設(shè)計時就要考慮了，主要要考慮Meta回歸時，要引入哪些自變量，meta回歸要求研究個數(shù)比較多，但Meta回歸的結(jié)果往往適用范圍比較廣，在研究個數(shù)充分多的情況下，能較好地控制異質(zhì)情況，并且代表性也較好。發(fā)表偏倚評估只有在研究個數(shù)較多的情況下，才能對發(fā)表偏倚進行評估。發(fā)表評估一般采用漏斗圖或倒漏斗圖進行評估。漏斗圖定義：橫坐標為效應(yīng)指標，縱坐標為效應(yīng)指標的標準誤的散點圖。倒漏斗圖定義：橫坐標為效應(yīng)指標，縱坐標為樣本量的散點圖。漏斗圖相對于樣本量的效應(yīng)值，是以研究的效應(yīng)估計值作為橫坐標，樣本量作為縱坐標畫出的散點圖漏斗圖分析

1.根據(jù)圖形的不對稱程度判斷Meta分析中偏倚有無

2.基于治療效應(yīng)的精確度隨樣本量增大而增加這一事實（一）漏斗圖分析圖8-3針灸治療中風(fēng)的49個試驗的漏斗圖分析

（TangJL