重癥肌無力診療課件

重癥肌無力(Myastheniagravis,MG)

重癥肌無力是重點累及神經(jīng)－肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體，主要由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細胞免疫依賴性、補體參與的自身免疫性疾病。定義臨床特點臨床上，活動后加重、休息后減輕、晨輕暮重的骨骼肌無力。電生理上，低頻重復(fù)電刺激(RNS)波幅遞減、微小終板電位電位降低，單纖維肌電圖。(SFEMG)上顫抖(Jitter)增寬。藥理學上，膽堿酯酶抑制劑治療有效。免疫學上，血清乙酰膽堿受體抗體增高。免疫病理學上，神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜的皺褶減少、變平坦，乙酰膽堿受體減少。發(fā)病機制(一)一、自身免疫病的必備條件

1．特異性免疫應(yīng)答：有自身免疫攻擊的特異靶，并有其特異的體液和細胞免疫應(yīng)答。2．特異性抗原：能純化靶上的特異性抗原并搞清其分子結(jié)構(gòu)等。3．被動轉(zhuǎn)移：能用相應(yīng)的抗體或免疫活性細胞作疾病的被動轉(zhuǎn)移。4．主動免疫：用特異性抗原主動免疫實驗動物可致實驗性動物模型。5．免疫防、治：免疫措施能防、治此類疾病。發(fā)病機制(二)二、MG是一種自身免疫性疾病

1、自身免疫攻擊的靶是神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上的AChR，并有其相應(yīng)的AChRAb和被AChR致敏的Ｔ細胞及AChRAb的Ｂ細胞。2、已經(jīng)從MG患者骨骼肌中提取和純化出AChR；其分子結(jié)構(gòu)、氨基酸序列等均已搞清；并已開始用基因工程的方法進行人工合成。3、用AChRAb或特異性免疫活性細胞可作被動轉(zhuǎn)移，包括由MG患者向?qū)嶒瀯游锘驅(qū)嶒瀯游锵嗷ラg。4、用AChR主動免疫動物可致EAMG。5、采用相應(yīng)免疫措施可以防、治疾病。發(fā)病機制(三)三、AChRAb在MG發(fā)病機制中起主要作用80－90%MG患者有AChRAb增高。MG母親血中AChRAb可通過胎盤傳給胎兒致胎兒發(fā)病。用MG患者血清，或AChR可致EAMG。MG患者神經(jīng)肌肉接頭處病變區(qū)有IgG和C3免疫復(fù)合物的沉積。發(fā)病機制(五)五、免疫發(fā)病機制有補體參與MG活動期血清中補體含量減少，且其程度與臨床肌無力的嚴重度一致。突觸后膜區(qū)可見乙酰膽堿受體抗體和補體形成的免疫復(fù)合物沉積。MG患者血清注入補體不足的嚙齒動物，則被動轉(zhuǎn)移不能成功。發(fā)病機制(六)六、重癥肌無力是一種泛化的自身免疫病尚有針對其它靶的抗體如抗骨骼肌抗體。可伴發(fā)其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。個別重癥肌無力患者有錐體束征，且伴錐體束征重癥肌無力患者有鞘內(nèi)合成乙酰膽堿受體抗體。發(fā)病機制(七)七、免疫學異常的病因尚不清楚。遺傳可能作為其內(nèi)因。外因多數(shù)認為與胸腺的慢性病毒感染有關(guān)。診斷要點

1、活動后加重、休息后減輕(晨輕暮重)的骨骼肌無力。2、疲勞試驗及藥理學實驗陽性。3、電生理檢查：低頻重復(fù)電刺激波幅衰減；單纖維肌電圖（SFEMG）抖顫(jitter)明顯增寬。4、血清乙酰膽堿受體抗體滴度增高。5、神經(jīng)－肌肉接頭處活檢，可見突觸后膜皺褶減少、變平坦和其上乙酰膽堿受體數(shù)目減少。6、胸腺的影像學檢查：MG病人可伴胸腺病變，如胸腺腫瘤或胸腺增生等。輔助檢查(一)

1、乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）：檢出率為85-95%，約10-15%全身型MG患者測不出。2、縱隔CT：胸腺增生或胸腺瘤。3、神經(jīng)重復(fù)電刺激(RNS)：正常人低頻重復(fù)電刺激(小于5Hz)，其波幅或面積衰減不應(yīng)超過5-15%，高頻重復(fù)電刺激(大于10Hz)時其衰減不應(yīng)超過30%。檢測的陽性率因MG型別不同而異：Ⅰ型為17.2%，ⅡA型85.1%，ⅡB型100%。服用膽堿酯酶抑制劑者，最好于停藥3-5小時后作此項檢查。4、單纖維肌電圖(SFEMG)：正常人顫抖為15-20μs，若超過55μs為顫抖增寬。檢測的陽性率為91-94%。服用膽堿酯酶抑制劑者檢查前無需停藥。輔助檢查(二)

5、騰喜龍實驗：適應(yīng)于各類肌無力危象的鑒別診斷。(1)實驗方法：騰喜龍（每安瓿含10mg），先靜脈注射2mg；若無不良反應(yīng)，則于30秒內(nèi)將剩余8mg注入。(2)結(jié)果判斷：若為肌無力危象，則呼吸機無力于0.5－1分鐘內(nèi)好轉(zhuǎn)，4－5分鐘后又復(fù)無力。若為膽堿能危象，則會有暫時性加重伴肌束震顫。若為反拗性危象，則無反應(yīng)。輔助檢查(四)

(3)觀測指標上瞼疲勞試驗(秒)瞼裂大小(mm)

外展內(nèi)收露白(mm)上肢疲勞試驗(秒)下肢疲勞試驗(秒)復(fù)視記分

(4)判定界值指標

陰性

可疑陽性

陽性

上瞼疲勞試驗(s) <11.411.4 22.8 平視瞼裂(mm) <1.21.2 2.3 外展、內(nèi)收露白(mm)<1.21.2 2.3 上肢疲勞試驗(s) <13.713.7 27.5 下肢疲勞試驗(s) <16.016.0 32.0 復(fù)視評分

<0.70.7 1.4 輔助檢查(五)

(5)藥理學試驗的注意事項餐后2小時行此試驗。有支氣管哮喘和心律紊亂者慎用。服用膽堿酯酶抑制劑者，應(yīng)在服藥2小時后行此實驗。晚期、嚴重病例，可因神經(jīng)－肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體破壞過重而致實驗結(jié)果陰性。臨床分型

Ⅰ型（眼肌型）：單純眼外肌受累，但無其他肌群受累之臨床和電生理所見。Ⅱ型（全身型）：有一組以上肌群受累，主要累及四肢，藥物治療反應(yīng)好，預(yù)后好。Ⅱa型（輕度全身型）：一般無咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。Ⅱb型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。Ⅲ型（重度激進型）：多于6月內(nèi)出現(xiàn)呼吸肌麻痹。Ⅳ型（遲發(fā)重癥型）：起病6月以后出現(xiàn)呼吸麻痹者屬此型。Ⅴ型(肌萎縮型)：起病6月內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮者。

1、上瞼無力計分：病人平視正前方，觀察上瞼遮擋角膜的水平，以時鐘位記錄，左、右眼分別計分，共8分。______________________________絕對記分標準記分____________________________０11－1點１10－2點２9－3點３8－4點４7－5點______________________________

2、上瞼疲勞實驗：令病人持續(xù)睜眼向上方注視，記錄誘發(fā)出眼瞼下垂的時間（秒）。眼瞼下垂：以上瞼遮擋角膜9－3點為標準，左、右眼分別計分，共8分。______________________________絕對記分標準（秒）記分____________________________０＞60１31－60２16－30３6－15４≤5______________________________

3、眼球水平活動受限計分：病人向左、右側(cè)注視，記錄外展、內(nèi)收露白的毫米數(shù)相加，左、右眼分別計分，共8分。______________________________絕對內(nèi)收露白＋外展露白(mm)記分____________________________０≤2，無復(fù)視１≤4,有復(fù)視２＞4,≤8,有復(fù)視３＞8,≤12，有復(fù)視４＞12,有復(fù)視______________________________

5、下肢疲勞實驗:病人取仰臥位,雙下肢同時屈髖、屈膝各90°。記錄誘發(fā)出下肢疲勞的時間（秒），左、右側(cè)分別計分，共8分。______________________________絕對記分標準（秒）記分____________________________０＞120１61－120２31－60３11－30４0－10______________________________6、面肌無力的計分，共4分。___________________________________________絕對記分標準記分_________________________________________０正常１閉目力差，埋睫征不全２閉目力差，能勉強閉上眼裂，埋睫征消失３閉目不能，鼓腮漏氣４噘嘴不能，面具樣面容___________________________________________

相對評分法相對評分=（治療前總分－治療后總分）/治療前總分

1、首選：胸腺摘除，必要時，術(shù)后予以皮質(zhì)類固醇沖擊及加用其它免疫抑制劑治療。2、次選：病情嚴重不能手術(shù)時，可予血漿交換配合皮質(zhì)類固醇治療，逐漸過渡到單用皮質(zhì)類固醇治療，等病情好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定后行胸腺摘除，術(shù)后維持原劑量，再酌情減量，于2－4年內(nèi)緩慢減量至停。3、三選：不能做胸腺摘除的重癥肌無力病人，給予皮質(zhì)類固醇沖擊治療，同時加用依木蘭或環(huán)胞菌素A，以減少和減輕由于皮質(zhì)類固醇減量所引起的“反跳現(xiàn)象”。4、四選：不能做胸腺摘除，又不能進行皮質(zhì)類固醇治療的患者考慮用依木蘭或環(huán)磷酰胺治療。5、五選：不能用上述治療的患者可選用大劑量免疫球蛋白治療，該治療也可和上述治療合用。治療方案免疫治療方法簡介

一、腎上腺皮質(zhì)激素治療

(一)適應(yīng)癥1、單純眼型重癥肌無力患者。2、病情惡化又不適于或拒絕做胸腺摘除的重癥肌無力患者。3、胸腺摘除術(shù)后的重癥肌無力患者。(二)沖擊治療方法甲基強地松龍1000mg，靜點，3天→500mg2天→200mg，2天→地塞米松20mg，7－10天→強地松100mg，每日一次→隔日減量一次，每次減10mg，直到60mg/d→隔日減量一次，每次減5mg，直到40mg/d→每2周減量一次，每次減隔日5mg，直到40mg，隔日一次→每2周減量一次，每次減隔日5mg，直到完全停藥。(三)注意事項1、治療開始時，約48％患者可能出現(xiàn)病情加重。此種加重多發(fā)生于治療開始后第1－17（平均1.9）天，持續(xù)1－20（平均4.2）天。加重者中約86％重到需用呼吸機輔助呼吸的程度。2、在腎上腺皮質(zhì)激素沖擊治療開始時加用依木蘭或環(huán)胞菌素A。3、在治療期間，為防止引起或加重應(yīng)激性潰瘍之可能，應(yīng)加用雷尼替丁150mg，每日二次。4、應(yīng)注意補鉀、補鈣。5、若有感染、糖尿病、高血壓、潰瘍病等疾病，應(yīng)慎用或禁用。二、血漿交換(一)適應(yīng)癥1、重癥肌無力各型危象。2、病情較重患者胸腺摘除的術(shù)前準備。3、腎上腺皮質(zhì)類固醇需要迅速減量者。(二)方法第一周，每次交換量為2000ml，置換三次，如有可能，以后每周一次。為盡量減少新輸進去的血漿被交換出來，故每次交換開始時給予706代血漿500ml靜脈點滴，然后給予血漿1400－1600ml靜脈點滴。

(三)交換時注意事項1、交換期間，操作者應(yīng)全程床旁監(jiān)護。2、可發(fā)生過敏反應(yīng)，致血容量不足或心力衰竭，經(jīng)治醫(yī)師應(yīng)全程在場監(jiān)護。3、應(yīng)事先準備好必要的急救用品和器材等。(四)可能的副作用1、鈣的丟失2、過敏反應(yīng)3、感染4、心血管并發(fā)癥5、血液系統(tǒng)并發(fā)癥6、免疫球蛋白減少三、硫唑嘌呤（依木蘭）1、與腎上腺皮質(zhì)激素沖擊同時應(yīng)用，可長期服用（長者有用到11年）。2、服藥前應(yīng)查血白細胞，正常者方可應(yīng)用。成人50mg，每日二次，兒童酌情減量（2mg/kg/d）。3、用藥第一周內(nèi)，隔日查血常規(guī)一次，正常者方可繼續(xù)應(yīng)用。第2－4周每周查一次，第2月開始，每月查一次。只有正常者方可繼續(xù)應(yīng)用。4、為防血象抑制，可加用利血生（10mg，tid）和鯊肝醇（50mg，tid）。5、當血WBC3.5×109/L時，減量。當血WBC3.0×109/L時，停藥。6、起效時間4－26周?？傆行?2％，緩解率40％。