重癥肌無(wú)力診療課件

重癥肌無(wú)力(Myastheniagravis,MG)

重癥肌無(wú)力是重點(diǎn)累及神經(jīng)－肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體，主要由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴(lài)性、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病。定義臨床特點(diǎn)臨床上，活動(dòng)后加重、休息后減輕、晨輕暮重的骨骼肌無(wú)力。電生理上，低頻重復(fù)電刺激(RNS)波幅遞減、微小終板電位電位降低，單纖維肌電圖。(SFEMG)上顫抖(Jitter)增寬。藥理學(xué)上，膽堿酯酶抑制劑治療有效。免疫學(xué)上，血清乙酰膽堿受體抗體增高。免疫病理學(xué)上，神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜的皺褶減少、變平坦，乙酰膽堿受體減少。發(fā)病機(jī)制(一)一、自身免疫病的必備條件

1．特異性免疫應(yīng)答：有自身免疫攻擊的特異靶，并有其特異的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。2．特異性抗原：能純化靶上的特異性抗原并搞清其分子結(jié)構(gòu)等。3．被動(dòng)轉(zhuǎn)移：能用相應(yīng)的抗體或免疫活性細(xì)胞作疾病的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。4．主動(dòng)免疫：用特異性抗原主動(dòng)免疫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可致實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型。5．免疫防、治：免疫措施能防、治此類(lèi)疾病。發(fā)病機(jī)制(二)二、MG是一種自身免疫性疾病

1、自身免疫攻擊的靶是神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上的AChR，并有其相應(yīng)的AChRAb和被AChR致敏的Ｔ細(xì)胞及AChRAb的Ｂ細(xì)胞。2、已經(jīng)從MG患者骨骼肌中提取和純化出AChR；其分子結(jié)構(gòu)、氨基酸序列等均已搞清；并已開(kāi)始用基因工程的方法進(jìn)行人工合成。3、用AChRAb或特異性免疫活性細(xì)胞可作被動(dòng)轉(zhuǎn)移，包括由MG患者向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物相互間。4、用AChR主動(dòng)免疫動(dòng)物可致EAMG。5、采用相應(yīng)免疫措施可以防、治疾病。發(fā)病機(jī)制(三)三、AChRAb在MG發(fā)病機(jī)制中起主要作用80－90%MG患者有AChRAb增高。MG母親血中AChRAb可通過(guò)胎盤(pán)傳給胎兒致胎兒發(fā)病。用MG患者血清，或AChR可致EAMG。MG患者神經(jīng)肌肉接頭處病變區(qū)有IgG和C3免疫復(fù)合物的沉積。發(fā)病機(jī)制(五)五、免疫發(fā)病機(jī)制有補(bǔ)體參與MG活動(dòng)期血清中補(bǔ)體含量減少，且其程度與臨床肌無(wú)力的嚴(yán)重度一致。突觸后膜區(qū)可見(jiàn)乙酰膽堿受體抗體和補(bǔ)體形成的免疫復(fù)合物沉積。MG患者血清注入補(bǔ)體不足的嚙齒動(dòng)物，則被動(dòng)轉(zhuǎn)移不能成功。發(fā)病機(jī)制(六)六、重癥肌無(wú)力是一種泛化的自身免疫病尚有針對(duì)其它靶的抗體如抗骨骼肌抗體。可伴發(fā)其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。個(gè)別重癥肌無(wú)力患者有錐體束征，且伴錐體束征重癥肌無(wú)力患者有鞘內(nèi)合成乙酰膽堿受體抗體。發(fā)病機(jī)制(七)七、免疫學(xué)異常的病因尚不清楚。遺傳可能作為其內(nèi)因。外因多數(shù)認(rèn)為與胸腺的慢性病毒感染有關(guān)。診斷要點(diǎn)

1、活動(dòng)后加重、休息后減輕(晨輕暮重)的骨骼肌無(wú)力。2、疲勞試驗(yàn)及藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。3、電生理檢查：低頻重復(fù)電刺激波幅衰減；單纖維肌電圖（SFEMG）抖顫(jitter)明顯增寬。4、血清乙酰膽堿受體抗體滴度增高。5、神經(jīng)－肌肉接頭處活檢，可見(jiàn)突觸后膜皺褶減少、變平坦和其上乙酰膽堿受體數(shù)目減少。6、胸腺的影像學(xué)檢查：MG病人可伴胸腺病變，如胸腺腫瘤或胸腺增生等。輔助檢查(一)

1、乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）：檢出率為85-95%，約10-15%全身型MG患者測(cè)不出。2、縱隔CT：胸腺增生或胸腺瘤。3、神經(jīng)重復(fù)電刺激(RNS)：正常人低頻重復(fù)電刺激(小于5Hz)，其波幅或面積衰減不應(yīng)超過(guò)5-15%，高頻重復(fù)電刺激(大于10Hz)時(shí)其衰減不應(yīng)超過(guò)30%。檢測(cè)的陽(yáng)性率因MG型別不同而異：Ⅰ型為17.2%，ⅡA型85.1%，ⅡB型100%。服用膽堿酯酶抑制劑者，最好于停藥3-5小時(shí)后作此項(xiàng)檢查。4、單纖維肌電圖(SFEMG)：正常人顫抖為15-20μs，若超過(guò)55μs為顫抖增寬。檢測(cè)的陽(yáng)性率為91-94%。服用膽堿酯酶抑制劑者檢查前無(wú)需停藥。輔助檢查(二)

5、騰喜龍實(shí)驗(yàn)：適應(yīng)于各類(lèi)肌無(wú)力危象的鑒別診斷。(1)實(shí)驗(yàn)方法：騰喜龍（每安瓿含10mg），先靜脈注射2mg；若無(wú)不良反應(yīng)，則于30秒內(nèi)將剩余8mg注入。(2)結(jié)果判斷：若為肌無(wú)力危象，則呼吸機(jī)無(wú)力于0.5－1分鐘內(nèi)好轉(zhuǎn)，4－5分鐘后又復(fù)無(wú)力。若為膽堿能危象，則會(huì)有暫時(shí)性加重伴肌束震顫。若為反拗性危象，則無(wú)反應(yīng)。輔助檢查(四)

(3)觀測(cè)指標(biāo)上瞼疲勞試驗(yàn)(秒)瞼裂大小(mm)

外展內(nèi)收露白(mm)上肢疲勞試驗(yàn)(秒)下肢疲勞試驗(yàn)(秒)復(fù)視記分

(4)判定界值指標(biāo)

陰性

可疑陽(yáng)性

陽(yáng)性

上瞼疲勞試驗(yàn)(s) <11.411.4 22.8 平視瞼裂(mm) <1.21.2 2.3 外展、內(nèi)收露白(mm)<1.21.2 2.3 上肢疲勞試驗(yàn)(s) <13.713.7 27.5 下肢疲勞試驗(yàn)(s) <16.016.0 32.0 復(fù)視評(píng)分

<0.70.7 1.4 輔助檢查(五)

(5)藥理學(xué)試驗(yàn)的注意事項(xiàng)餐后2小時(shí)行此試驗(yàn)。有支氣管哮喘和心律紊亂者慎用。服用膽堿酯酶抑制劑者，應(yīng)在服藥2小時(shí)后行此實(shí)驗(yàn)。晚期、嚴(yán)重病例，可因神經(jīng)－肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體破壞過(guò)重而致實(shí)驗(yàn)結(jié)果陰性。臨床分型

Ⅰ型（眼肌型）：?jiǎn)渭冄弁饧∈芾?，但無(wú)其他肌群受累之臨床和電生理所見(jiàn)。Ⅱ型（全身型）：有一組以上肌群受累，主要累及四肢，藥物治療反應(yīng)好，預(yù)后好。Ⅱa型（輕度全身型）：一般無(wú)咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。Ⅱb型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。Ⅲ型（重度激進(jìn)型）：多于6月內(nèi)出現(xiàn)呼吸肌麻痹。Ⅳ型（遲發(fā)重癥型）：起病6月以后出現(xiàn)呼吸麻痹者屬此型。Ⅴ型(肌萎縮型)：起病6月內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮者。

1、上瞼無(wú)力計(jì)分：病人平視正前方，觀察上瞼遮擋角膜的水平，以時(shí)鐘位記錄，左、右眼分別計(jì)分，共8分。______________________________絕對(duì)記分標(biāo)準(zhǔn)記分____________________________０11－1點(diǎn)１10－2點(diǎn)２9－3點(diǎn)３8－4點(diǎn)４7－5點(diǎn)______________________________

2、上瞼疲勞實(shí)驗(yàn)：令病人持續(xù)睜眼向上方注視，記錄誘發(fā)出眼瞼下垂的時(shí)間（秒）。眼瞼下垂：以上瞼遮擋角膜9－3點(diǎn)為標(biāo)準(zhǔn)，左、右眼分別計(jì)分，共8分。______________________________絕對(duì)記分標(biāo)準(zhǔn)（秒）記分____________________________０＞60１31－60２16－30３6－15４≤5______________________________

3、眼球水平活動(dòng)受限計(jì)分：病人向左、右側(cè)注視，記錄外展、內(nèi)收露白的毫米數(shù)相加，左、右眼分別計(jì)分，共8分。______________________________絕對(duì)內(nèi)收露白＋外展露白(mm)記分____________________________０≤2，無(wú)復(fù)視１≤4,有復(fù)視２＞4,≤8,有復(fù)視３＞8,≤12，有復(fù)視４＞12,有復(fù)視______________________________

5、下肢疲勞實(shí)驗(yàn):病人取仰臥位,雙下肢同時(shí)屈髖、屈膝各90°。記錄誘發(fā)出下肢疲勞的時(shí)間（秒），左、右側(cè)分別計(jì)分，共8分。______________________________絕對(duì)記分標(biāo)準(zhǔn)（秒）記分____________________________０＞120１61－120２31－60３11－30４0－10______________________________6、面肌無(wú)力的計(jì)分，共4分。___________________________________________絕對(duì)記分標(biāo)準(zhǔn)記分_________________________________________０正常１閉目力差，埋睫征不全２閉目力差，能勉強(qiáng)閉上眼裂，埋睫征消失３閉目不能，鼓腮漏氣４噘嘴不能，面具樣面容___________________________________________

相對(duì)評(píng)分法相對(duì)評(píng)分=（治療前總分－治療后總分）/治療前總分

1、首選：胸腺摘除，必要時(shí)，術(shù)后予以皮質(zhì)類(lèi)固醇沖擊及加用其它免疫抑制劑治療。2、次選：病情嚴(yán)重不能手術(shù)時(shí)，可予血漿交換配合皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，逐漸過(guò)渡到單用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，等病情好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定后行胸腺摘除，術(shù)后維持原劑量，再酌情減量，于2－4年內(nèi)緩慢減量至停。3、三選：不能做胸腺摘除的重癥肌無(wú)力病人，給予皮質(zhì)類(lèi)固醇沖擊治療，同時(shí)加用依木蘭或環(huán)胞菌素A，以減少和減輕由于皮質(zhì)類(lèi)固醇減量所引起的“反跳現(xiàn)象”。4、四選：不能做胸腺摘除，又不能進(jìn)行皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的患者考慮用依木蘭或環(huán)磷酰胺治療。5、五選：不能用上述治療的患者可選用大劑量免疫球蛋白治療，該治療也可和上述治療合用。治療方案免疫治療方法簡(jiǎn)介

一、腎上腺皮質(zhì)激素治療

(一)適應(yīng)癥1、單純眼型重癥肌無(wú)力患者。2、病情惡化又不適于或拒絕做胸腺摘除的重癥肌無(wú)力患者。3、胸腺摘除術(shù)后的重癥肌無(wú)力患者。(二)沖擊治療方法甲基強(qiáng)地松龍1000mg，靜點(diǎn)，3天→500mg2天→200mg，2天→地塞米松20mg，7－10天→強(qiáng)地松100mg，每日一次→隔日減量一次，每次減10mg，直到60mg/d→隔日減量一次，每次減5mg，直到40mg/d→每2周減量一次，每次減隔日5mg，直到40mg，隔日一次→每2周減量一次，每次減隔日5mg，直到完全停藥。(三)注意事項(xiàng)1、治療開(kāi)始時(shí)，約48％患者可能出現(xiàn)病情加重。此種加重多發(fā)生于治療開(kāi)始后第1－17（平均1.9）天，持續(xù)1－20（平均4.2）天。加重者中約86％重到需用呼吸機(jī)輔助呼吸的程度。2、在腎上腺皮質(zhì)激素沖擊治療開(kāi)始時(shí)加用依木蘭或環(huán)胞菌素A。3、在治療期間，為防止引起或加重應(yīng)激性潰瘍之可能，應(yīng)加用雷尼替丁150mg，每日二次。4、應(yīng)注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣。5、若有感染、糖尿病、高血壓、潰瘍病等疾病，應(yīng)慎用或禁用。二、血漿交換(一)適應(yīng)癥1、重癥肌無(wú)力各型危象。2、病情較重患者胸腺摘除的術(shù)前準(zhǔn)備。3、腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇需要迅速減量者。(二)方法第一周，每次交換量為2000ml，置換三次，如有可能，以后每周一次。為盡量減少新輸進(jìn)去的血漿被交換出來(lái)，故每次交換開(kāi)始時(shí)給予706代血漿500ml靜脈點(diǎn)滴，然后給予血漿1400－1600ml靜脈點(diǎn)滴。

(三)交換時(shí)注意事項(xiàng)1、交換期間，操作者應(yīng)全程床旁監(jiān)護(hù)。2、可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，致血容量不足或心力衰竭，經(jīng)治醫(yī)師應(yīng)全程在場(chǎng)監(jiān)護(hù)。3、應(yīng)事先準(zhǔn)備好必要的急救用品和器材等。(四)可能的副作用1、鈣的丟失2、過(guò)敏反應(yīng)3、感染4、心血管并發(fā)癥5、血液系統(tǒng)并發(fā)癥6、免疫球蛋白減少三、硫唑嘌呤（依木蘭）1、與腎上腺皮質(zhì)激素沖擊同時(shí)應(yīng)用，可長(zhǎng)期服用（長(zhǎng)者有用到11年）。2、服藥前應(yīng)查血白細(xì)胞，正常者方可應(yīng)用。成人50mg，每日二次，兒童酌情減量（2mg/kg/d）。3、用藥第一周內(nèi)，隔日查血常規(guī)一次，正常者方可繼續(xù)應(yīng)用。第2－4周每周查一次，第2月開(kāi)始，每月查一次。只有正常者方可繼續(xù)應(yīng)用。4、為防血象抑制，可加用利血生（10mg，tid）和鯊肝醇（50mg，tid）。5、當(dāng)血WBC3.5×109/L時(shí)，減量。當(dāng)血WBC3.0×109/L時(shí)，停藥。6、起效時(shí)間4－26周?？傆行?2％，緩解率40％。