A型肉毒毒素治療雷諾綜合征初步臨床研究

A型肉毒毒素治療雷諾綜合征初步臨床研究第1頁(yè)/共34頁(yè)主要內(nèi)容雷諾綜合征概述A型肉毒毒素治療雷諾綜合征臨床研究A型肉毒毒素治療雷諾綜合征機(jī)制探索第2頁(yè)/共34頁(yè)是由于寒冷或情緒刺激誘發(fā)的肢端小動(dòng)脈過(guò)度痙攣性疾病。以皮膚蒼白、發(fā)紺、潮紅,并伴有疼痛或感覺(jué)異常等為主要臨床表現(xiàn)。發(fā)病率約3%-5%原發(fā)性——繼發(fā)性蒼白紫紺潮紅血管痙攣血液瘀滯缺氧反應(yīng)性充血PopeJ.ClinicalEvidence.2013.概述：雷諾綜合征(Raynaud’sSyndrome)第3頁(yè)/共34頁(yè)機(jī)制復(fù)雜且尚不完全明確。可能與以下因素有關(guān)：1.交感神經(jīng)調(diào)節(jié)異常（α2腎上腺素能受體表達(dá)異常上調(diào)）2.血管壁異常（內(nèi)皮損傷）3.血液內(nèi)因素異常（血小板活化、白細(xì)胞激活）4.其他：遺傳、激素因素HerrickAL.NatRevRheumatol.2012.發(fā)病機(jī)制第4頁(yè)/共34頁(yè)概述：診斷WigleyFM.NEnglJMed2002診斷第5頁(yè)/共34頁(yè).藥物種類(lèi)藥物名稱(chēng)鈣通道阻滯劑硝苯地平、尼卡地平α1-腎上腺素受體拮抗劑哌唑嗪血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑卡托普利、依那普利、氯沙坦硝酸脂類(lèi)硝普鈉、MQX-503磷酸二酯酶抑制劑西地那非、他達(dá)拉非前列腺素類(lèi)伊洛前列素、前列地爾、貝前列環(huán)素內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦其他(5-羥色胺再攝取抑制劑、他汀類(lèi)、抗氧化劑等）氟西汀、阿托伐他汀、普羅布考LevienTL.VascularHealthandRiskManagement.2010.藥物治療第6頁(yè)/共34頁(yè)WigleyFM.CurrOpinRheumatol.2007.藥物治療：療效不一第7頁(yè)/共34頁(yè)胸交感神經(jīng)切除術(shù)適應(yīng)癥：病情嚴(yán)重或藥物治療不耐受/無(wú)效。局限性：常合并氣胸、血胸、霍納氏綜合征等，復(fù)發(fā)率高達(dá)55%-82.1%，對(duì)患者有不同程度創(chuàng)傷。手術(shù)治療MagaP.TheJournalofThoracicandCardiovascularSurgery.2006.趙軍.中國(guó)血管外科雜志.2009.第8頁(yè)/共34頁(yè)失馳緩癥多汗癥*偏頭痛斜視*痙攣性斜頸*腦癱眼瞼痙攣神經(jīng)肌肉自主神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)膀胱三叉神經(jīng)痛*其他WheelerA.Toxicology.2013.A型肉毒毒素(Btx-A)治療Btx-A對(duì)雷諾綜合征的治療作用？第9頁(yè)/共34頁(yè)2004年，Sycha等首次報(bào)道了Btx-A在雷諾綜合征中的應(yīng)用。SychaT.EurJClinInvest.2004.19歲女性，兩年混合性結(jié)締組織疾病病史。

對(duì)藥物治療無(wú)效。右手的食指和小指以及左手的食指和中指上，每個(gè)手指注射六位點(diǎn)。(1U/點(diǎn)，BOTOX)右手左手治療后6周治療后1周VAS(疼痛

pre:8,post:5),僵硬

(VASpre:7,post:4)(麻木pre:6,post:4).Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究文獻(xiàn)資料：第10頁(yè)/共34頁(yè)患者入選標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡：18歲以上具有雷諾現(xiàn)象患者（可以是原發(fā)

的，也可以是繼發(fā)的）；2)病程在半年以上；3)藥物治療無(wú)效或顯效甚微者；4)手術(shù)治療復(fù)發(fā)；5)疼痛強(qiáng)度為中到重度，vas評(píng)分≥4；和/或手指

腫脹及僵硬強(qiáng)度為中到重度，vas評(píng)分≥4；和/或手指出現(xiàn)潰瘍、壞疽者；6)自愿接受本治療并簽署知情同意書(shū)者。

Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第11頁(yè)/共34頁(yè)病人排除標(biāo)準(zhǔn)：1)對(duì)肉毒毒素過(guò)敏者或嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)；2)近端血管有閉塞性疾病者；3)手部局部感染者；4)嚴(yán)重凝血功能障礙者或出血性疾病患者；5)嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能衰竭者;6)藥物及/或酒精濫用者；7)孕婦及哺乳期婦女；8)重癥肌無(wú)力或肌無(wú)力綜合征患者。Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第12頁(yè)/共34頁(yè)治療方案注射位點(diǎn)：尺動(dòng)脈旁、橈動(dòng)脈旁、掌淺弓發(fā)出指掌總動(dòng)脈處、指掌總動(dòng)脈發(fā)出固有動(dòng)脈處、手指指掌固有動(dòng)脈旁；將100u肉毒毒素（保妥適）配置為濃度25u/ml，橈動(dòng)脈及尺動(dòng)脈旁各注射5U，其余各點(diǎn)注射2.5U，每只手50U，注射總劑量為100U。Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第13頁(yè)/共34頁(yè)療效評(píng)價(jià)手段手部血管超聲測(cè)定手部血管MRA檢查非接觸式體表溫度測(cè)定儀VAS評(píng)分（視覺(jué)模擬評(píng)分）Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第14頁(yè)/共34頁(yè)療效評(píng)價(jià)超聲下手部動(dòng)脈血流速度測(cè)定（主要觀察指標(biāo)）；雷諾現(xiàn)象發(fā)作的頻率、持續(xù)時(shí)間的變化；手指疼痛、麻木、僵硬的感覺(jué)的VAS評(píng)分的變化皮溫測(cè)定（室溫下，雙手掌、手指溫度測(cè)定）；雙手照片對(duì)比（包括前臂，正上方50CM拍攝）。不良反應(yīng)記錄Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第15頁(yè)/共34頁(yè)病人性別年齡雷諾現(xiàn)象時(shí)間合并疾病是否合并潰瘍有無(wú)疼痛有無(wú)麻木1女53歲2年干燥綜合征無(wú)有無(wú)2男57歲2月無(wú)無(wú)有有3男91歲20年無(wú)有有無(wú)4男59歲1年無(wú)無(wú)有有5女48歲6年白塞氏病無(wú)有有6男76歲3年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎無(wú)有有7男63歲3年硬皮病有有有8女54歲5年無(wú)無(wú)有無(wú)9女54歲6年無(wú)無(wú)有有入選病人匯總Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第16頁(yè)/共34頁(yè)病人1：女性，53歲，雙手遇冷變白發(fā)紫2年，手指皮膚緊繃半年。治療前后手部血管超聲對(duì)比治療前后手部血管增強(qiáng)磁共振成像對(duì)比Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第17頁(yè)/共34頁(yè)右側(cè)掌淺弓流速曲線（治療前）：收縮期最高流速14.8cm/s，舒張期最低流速1.6cm/s。右側(cè)掌淺弓流速曲線（治療后）：收縮期最高流速44.6cm/s，舒張期最低流速8.6cm/s。病人3：男性，91歲，雙手遇冷后蒼白、紫紺數(shù)十年。合并手指的疼痛、麻木、手指潰瘍。Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第18頁(yè)/共34頁(yè)治療前治療后1月病人3Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第19頁(yè)/共34頁(yè)疼痛VAS評(píng)分治療前后變化Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第20頁(yè)/共34頁(yè)治療前后右手中指表面溫度變化（℃）Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第21頁(yè)/共34頁(yè)B超右手中指指掌總動(dòng)脈血流速度變化（cm/s）Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第22頁(yè)/共34頁(yè)不良反應(yīng)注射時(shí)局部疼痛未發(fā)現(xiàn)其他明顯的不良反應(yīng)Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第23頁(yè)/共34頁(yè)MatthewL.SeminArthritisRheum.2012.文獻(xiàn)資料Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第24頁(yè)/共34頁(yè)MatthewL.SeminArthritisRheum.2012文獻(xiàn)資料Btx-A治療雷諾綜合征的臨床研究第25頁(yè)/共34頁(yè)電刺激正常大鼠提睪肌小動(dòng)脈收縮模型正常提睪肌血管30V/16Hz電刺激VAVABtx-A治療雷諾綜合征機(jī)制探索第26頁(yè)/共34頁(yè)Btx-A拮抗電刺激誘發(fā)的小動(dòng)脈收縮Btx-A組刺激前Btx-A組刺激后VABtx-A治療雷諾綜合征機(jī)制探索第27頁(yè)/共34頁(yè)對(duì)照組:17.88+0.99%、BONT/A組:8.89+2.85%（p<0.05）Btx-A顯著抑制電刺激誘發(fā)的小動(dòng)脈收縮Btx-A治療雷諾綜合征機(jī)制探索第28頁(yè)/共34頁(yè)Btx-A抑制膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)釋放機(jī)制GudrunAhnert-Hilger.Currenttopicsinmicrobiologyandimmunology.2013.Btx-A治療機(jī)制探索第29頁(yè)/共34頁(yè)外周小動(dòng)脈腎上腺素遞質(zhì)的釋放機(jī)制BONT/A治療雷諾綜合征的機(jī)制尚不明確。外周小動(dòng)脈分布的是交感神經(jīng)腎上腺素能α受體，神經(jīng)遞質(zhì)主要是去甲腎上腺素。RaffaRB.（杜冠華主譯）

奈特藥理學(xué)彩色圖譜.2006.Btx-A治療機(jī)制探索第30頁(yè)/共34頁(yè)Btx-A對(duì)小動(dòng)脈的作用與腎上腺素受體拮抗劑相當(dāng)對(duì)照組哌唑嗪:5.99+0.67%、BONT/A組哌唑嗪:5.41+0.85%;對(duì)照組育亨賓:15.31+0.79%、BONT/A組育亨賓:7.72+0.91%Btx-A治療機(jī)制探索P>0.05P<0.05第31頁(yè)/共34頁(yè)小