CCB在高血壓治療指南中的地位變遷徐巖

CCB在高血壓治療指南中的地位變遷徐巖第1頁/共47頁STONE安全與有效性INSIGHT高血壓人群獲益PRESERVE逆轉(zhuǎn)左室肥厚J-MIND減緩糖尿病腎病進展ENCORE血管內(nèi)皮保護JMIC-B冠心病人群獲益ACTION冠心病人群獲益NICE-combi

保護腎功能，減少蛋白尿ADVANCE-combi

優(yōu)化的聯(lián)合方案i-TECHO晨峰血壓控制TALENT優(yōu)化的降壓方案19962000偱證引導(dǎo)的指南變遷2001200320042005200620072009CCB研究為指南的修訂提供循證基礎(chǔ)第2頁/共47頁國際降壓治療指南的變遷JNC1–7ESC/ESHBHSWHO/ISHJSH20032007197720032001200620032007200020042009第3頁/共47頁JNC指南推薦的降壓治療起始藥物指南制定年份推薦藥物JNC11977噻嗪類利尿劑JNC21980利尿劑JNC31984噻嗪類利尿劑或β阻滯劑JNC41988噻嗪類利尿劑或β阻滯劑或

CCB

或ACEIJNC51993利尿劑或β阻滯劑JNC61997利尿劑或β阻滯劑JNC72003噻嗪類利尿劑，單藥治療或與ACEI、ARB、β阻滯劑或CCB

聯(lián)合治療JNC82009?CCB的治療地位？第4頁/共47頁JNC-7CCB的地位提升利尿劑β-阻滯劑ACEICCBARB-阻滯劑從JNC-6(1997)到JNC-7(2003)降壓藥物的地位演變第5頁/共47頁用于起動和持續(xù)治療的降壓藥物推薦(ESC/ESH,2007)利尿劑β-阻滯劑鈣拮抗劑ACEIARB第6頁/共47頁ESH-ESCGuidelines2003ESH-ESCGuidelines2007ACE抑制劑β受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑α受體阻滯劑ARBACE抑制劑β受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑α受體阻滯劑ARBJournalofHypertension2003;21:1011-1053.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.2007年ESC/ESH歐洲高血壓防治指南

合理聯(lián)用選擇變少，組合更加優(yōu)化第7頁/共47頁NICE/BHS(2006)降壓藥物推薦A:ACEIorARBB:β-阻滯劑C:CCBD:利尿劑(噻嗪類)Step4

頑固性HT加用:a-阻滯劑or螺內(nèi)酯or其它降壓藥物*與其它聯(lián)合治療方案相比，β阻滯劑與利尿劑聯(lián)合治療方案多用于糖尿病患者Step3+ACD+年齡(<55歲)年齡(>55歲)或黑人Step1ACorDStep2+ACorD年齡超過55歲，或?qū)τ诤谌烁哐獕夯颊撸浩鹗冀祲褐委煹氖走x藥物為二氫吡啶類CCB；噻嗪類利尿劑為備選治療方案第8頁/共47頁心血管病預(yù)防指南(WHO/ISH,2003)

降壓藥物的選擇對于多數(shù)患者，可使用小劑量利尿劑作為一線治療藥物。對于部分需要較大幅度降壓的患者，可使用以利尿劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。以小劑量利尿劑為初始/聯(lián)合治療的基礎(chǔ)Journalofhypertension2003,21:1983-1992第9頁/共47頁心血管病預(yù)防指南(WHO/ISH,2007)

降壓藥物的選擇選擇低劑量利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或鈣拮抗劑作為降壓治療的初始治療藥物。β-阻滯劑在強適應(yīng)癥時可作為一線治療藥物使用。限制使用血管緊張素受體拮抗劑。CCB提升為初始/聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物之一第10頁/共47頁日本指南推薦的起始降壓治療的變遷2000年根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，起始降壓藥物治療CCBARBACEI利尿劑β阻斷劑α阻斷劑*2004/2009年血壓控制不理想，強化降壓藥物治療原藥物加量更換強效降壓藥物聯(lián)合降壓治療*α阻斷劑：缺乏大規(guī)模臨床試驗證據(jù)降壓達標(biāo)130/80mmHg低?；颊咧形；颊呱罘绞礁深A(yù)6個月BP>140/90mmHg生活方式干預(yù)3個月BP>140/90mmHg低危患者中?；颊呱罘绞礁深A(yù)3個月BP>140/90mmHg生活方式干預(yù)1個月BP>140/90mmHg高血壓患者風(fēng)險評估高血壓患者風(fēng)險評估JapaneseSocietyofHypertensionGuidelinesforthemanagementofHypertension(JSH2004)HypertensResVol.29Suppl(2006)123第11頁/共47頁2004日本高血壓指南推薦的聯(lián)合降壓方案①CCB和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)②CCB和ACE抑制劑③二氫吡啶類CCB和β受體阻斷劑④CCB和利尿劑⑤ACE抑制劑和利尿劑⑥利尿劑和β受體阻斷劑⑦β受體阻斷劑和α受體阻斷劑⑧ARB和利尿劑ACEIβ受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑α受體阻滯劑ARBJapaneseSocietyofHypertensionGuidelinesforthemanagementofHypertension(JSH2004)HypertensRes

Vol.29Suppl(2006)第12頁/共47頁為什么CCB在日本成為使用最多的降壓藥物與其它藥物相比，CCB降壓能力最佳CCB能夠有效降低卒中風(fēng)險（日本卒中發(fā)生率高于心梗）在日本，CCB的不良反應(yīng)報道非常少在日本，CCB的價格僅在利尿劑之上，CCB的性價比高于ARB，ACEI與β阻滯劑JapaneseSocietyofHypertensionGuidelinesforthemanagementofHypertension(JSH2004)HypertensResVol.29Suppl(2006)第13頁/共47頁CCB被多個國際指南推薦為

起始/聯(lián)合降壓治療的一線藥物JNC7ESC/ESH2007NICE/BHS2006WHO/HIS2007JSH2009CalciumChannelBlocker第14頁/共47頁一致認為：中國高血壓聯(lián)盟2005年《中國高血壓防治指南》歐洲心臟病學(xué)會2007年《ESC/ESH高血壓防治指南》降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身為什么CCB在國際指南中具有如此重要地位？第15頁/共47頁為什么CCB在國際指南中具有如此重要地位？患者的獲益來自血壓的降低CCB具有卓越的降壓效果血壓的降低——靶器官保護第16頁/共47頁Mancia&Grassi2002基線治療后200190180170160150140130血壓水平(mmHg)血壓水平(mmHg)收縮壓HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基線治療后舒張壓INSIGHT與其他試驗相比較：INSIGHT試驗證實了拜新同卓越的降壓療效第17頁/共47頁隨著循證研究的不斷更新，CCB在國際指南中的地位提升，成為抗高血壓起始/聯(lián)合治療一線用藥;CCB的地位提升源自其優(yōu)越的降壓作用，使患者明顯獲益;研究證實，以硝苯地平控釋片為代表的長效CCB能夠有效保護心腦腎等靶器官，帶來更多獲益:心臟保護作用：逆轉(zhuǎn)左室肥厚，降低心衰風(fēng)險腦保護作用：逆轉(zhuǎn)IMT增厚，改善內(nèi)皮功能腎臟保護作用：延緩GFR下降，減少蛋白尿長效CCB在抗高血壓治療領(lǐng)域具有不可替代的重要地位小結(jié)第18頁/共47頁阿斯匹林防治心腦血管疾病

安全性論證第二部分第19頁/共47頁目前服用阿司匹林的人群巨大美國目前服用阿司匹林的患者約為5000萬，PCI術(shù)后接受雙重抗血小板治療的患者為120萬。60歲以上人群服用阿司匹林者占60%。中國PCI術(shù)后服用雙重抗血小板治療患者2005年為10萬，2008年為16萬。第20頁/共47頁阿司匹林的獲益遠遠大于風(fēng)險HeJ,etal.JAMA1998;280:1930–516個試驗55,462名患者阿司匹林平均劑量273mg/day，平均治療37個月

心血管事件/每1000名患者2–14–12–10–8–6–4–20總死亡率心血管性死亡心?？傋渲腥毖宰渲谐鲅@益風(fēng)險第21頁/共47頁缺血性卒中急性期

阿司匹林獲益遠遠大于風(fēng)險IST(InternationalStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1569-81CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-49n=40541,ASA325mg/d或160mg/d復(fù)發(fā)性缺血性卒中1.6%2.3%二次卒中和死亡8.2%9.1%1.0%0.8%出血性卒中0861042阿司匹林組安慰劑組發(fā)生率（％）P=0.07P<0.000001P=0.001第22頁/共47頁療效可能發(fā)生的不良反應(yīng)獲益>>風(fēng)險是臨床治療的基本原則無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，獲益遠大于風(fēng)險

是臨床用藥的基本原則。第23頁/共47頁

薈萃分析14項隨機對照研究顯示:阿司匹林導(dǎo)致嚴重胃腸道出血的絕對危險為每年0.12%，并與劑量相關(guān)。每5000例服用阿司匹林的患者，出現(xiàn)1例嘔血；但每治療1000例患者，阿司匹林每年就會減少19例嚴重血管事件。對于有適應(yīng)證的患者應(yīng)堅持長期抗血小板治療。衡量獲益風(fēng)險選擇抗血小板藥物第24頁/共47頁HealthAffairs26,no.3(2007):636–646;使用阿司匹林，風(fēng)險低于開車！第25頁/共47頁綜合評估獲益與風(fēng)險對于心血管高?；颊?，口服抗血小板藥物能降低缺血事件危險，但可能增加出血并發(fā)癥，以胃腸道出血最常見。胃保護策略包括使用質(zhì)子泵抑制劑和根除幽門螺桿菌。患者在個體化治療時應(yīng)認真評估每一位患者的獲益與風(fēng)險平衡。ACCF/ACG/AHA2008聯(lián)合專家共識第26頁/共47頁阿司匹林最常見不良反應(yīng)1994-2006國內(nèi)文獻報道：消化道副作用例數(shù)最多，占總不良反應(yīng)的53.4%；常見癥狀：惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。發(fā)生時間：7d至3個月為胃腸道損傷的高發(fā)階段。第27頁/共47頁阿司匹林副作用的劑量相關(guān)性Serebruany等對31項RCT研究的薈萃分析表明：

ASA總的出血事件發(fā)生率（％）N=192,036例服用ASA<100ASA劑量（mg/d）100~200>2003.72%11.31%9.8%P<0.001第28頁/共47頁最大程度地減少抗血小板治療的胃腸道并發(fā)癥掌握適應(yīng)癥：

10年心血管病風(fēng)險6%-10%人群。盡量減少抗血小板藥物聯(lián)合用藥時間：對于胃腸道并發(fā)癥高危的患者如需要植入冠狀動脈支架，應(yīng)盡量選擇裸金屬支架。Hp檢測：有潰瘍病史或潰瘍并發(fā)癥史的患者應(yīng)進行Hp檢查，對于陽性者給予治療根除。檢查前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，禁食6h，停用PPI至少7d。第29頁/共47頁聯(lián)合專家共識推薦下列患者加用PPI胃腸道出血病史的患者潰瘍病史的患者（檢查并根治幽門螺桿菌）雙聯(lián)抗血小板治療的患者同時應(yīng)用華法林等抗凝藥物的患者有一項以上危險因素：消化不良或有胃食管反流癥狀年齡超過60歲使用皮質(zhì)激素胃腸道保護性治療第30頁/共47頁抗血小板藥聯(lián)合胃腸保護性治療更安全由于NSAID與抗血小板制劑（如阿司匹林）可以增加患者潰瘍性胃腸道合并癥的危險，故對于高?；颊邞?yīng)給與必要的胃腸道保護性治療。ACCF/ACG/AHA2008專家共識

第31頁/共47頁推薦PPI作為阿司匹林或非類固醇類抗炎藥(NSAID)所致消化道損傷的治療和預(yù)防措施。消化道保護性治療藥物推薦ACCF/ACG/AHA2008專家共識第32頁/共47頁阿司匹林聯(lián)合治療明顯降低潰瘍復(fù)發(fā)率CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;4:860–865阿司匹林+PPI氯吡格雷復(fù)方性潰瘍累積發(fā)生率（%）阿司匹林+PPI組治療52周，復(fù)發(fā)性潰瘍的累積發(fā)生率為13.6%P=0.00190170例服用小劑量ASA（2002.9-2005.1）發(fā)生潰瘍出血的患者，隨機分為兩組：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,n=84。隨訪52周。0第33頁/共47頁部分指南建議氯吡格雷替代治療的循證依據(jù)

-----CAPRIE研究氯吡格雷與阿司匹林唯一的直接隨機對照研究Lancet1996;348:1329–39N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs事件發(fā)生率（%）主要胃腸道出血因胃腸道出血住院治療的病例氯吡格雷組阿司匹林組0.52%0.72%0.7%1.1%P<0.01P=0.012第34頁/共47頁CAPRIE研究中阿司匹林的劑量

不是最佳劑量BMJ..2002；324：71-86.嚴重血管事件危險降低（%）ATC薈萃分析：阿司匹林的最佳劑量是75-150mg/d<75mg75-150mg160-325mg500-1500mg阿司匹林劑量（每天）5101520253035P<0.001第35頁/共47頁由于阿司匹林劑量(325mg)并不是其最佳療效劑量(75-150mg)，故研究中氯吡格雷的療效可能被高估。2006年ESC穩(wěn)定性冠心病指南對CAPRIE研究的結(jié)論提出質(zhì)疑

第36頁/共47頁大多數(shù)心肌梗死或者支架植入患者需要接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療氯吡格雷加用PPI效果怎樣？第37頁/共47頁JAmCollCardiol.2008Jan22;51(3):256-60.124例患者隨機分成兩組：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰劑組，

ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。分別于第1和7天檢測CLO抑制血小板功能的特異性指標(biāo)磷酸化VASP。PPI顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究氯吡格雷+安慰劑組氯吡格雷+PPI組第一天第七天血小板活性指數(shù)（%）P<0.000183.283.939.851.4第38頁/共47頁氯吡格雷+PPI增加心血管事件發(fā)生率Circulation.2008;118:S_815.CREDO研究：CLO+PPI聯(lián)用28天后，心血管不良事件發(fā)生增加氯吡格雷+PPI組，n=176；單用氯吡格雷組，n=877.氯吡格雷+PPI單用氯吡格雷心血管不良事件發(fā)生率（%）10.3%5.4%

P=0.051第39頁/共47頁Circulation.2008;118:S_815.氯吡格雷+PPI增加主要心血管事件發(fā)生率既往無心血管事件的患者

既往有心血管事件的患者

氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷OR1.7995%CI1.62~1.97OR1.8695%CI1.63~2.12國家數(shù)據(jù)庫回顧性隊列研究（n=14383），隨訪1年氯吡格雷組9862例，氯吡格雷+PPI組4521例主要心血管病事件：腦卒中、心肌梗死、心絞痛住院、CABGTheClopidogrelMedcoOutcomesStudy第40頁/共47