Kif2基因突變陽性小兒造血異常1例診療經(jīng)驗分享

Kif2基因突變陽性小兒造血異常1例診療經(jīng)驗分享第1頁/共30頁2第2頁/共30頁

前言：小兒骨髓造血異常，如再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、先天性紅細胞生成異常性貧血，主要表現(xiàn)為乏力、面色蒼白、皮膚出血點和/或鼻腔出血，其發(fā)病機理不清，有的與抑制性T細胞功能過度活躍有關(guān)，有的與無效造血關(guān)；本病治療困難、起效慢、費用高、易于反復(fù)。我們最近接診1例Kif23基因突變患兒，曾就診多家醫(yī)院，治療效果不明顯。經(jīng)中西藥聯(lián)用，血像很快好轉(zhuǎn)，現(xiàn)分享給大家，旨在引起大家對中西醫(yī)結(jié)合治療血液病的重視。第3頁/共30頁4

病例：患兒王碩X，男，3歲，主因乏力面色蒼白2個月于2018年1月22日在北京西京中醫(yī)醫(yī)院就診并入院治療。

家屬代述2017年11月發(fā)現(xiàn)患兒不喜活動、面色蒼白，就診于大慶市某醫(yī)院，血常規(guī)WBC2.0×109/L,RBC1.5×1012/L,HGB34.0g/L,PLT8×109/L。于2017年12月中旬到天津某血液病醫(yī)院就診，做骨穿報告：骨髓增生活躍，粒紅巨三系發(fā)育異常。骨髓病理：骨髓見少量粒系細胞，未見巨核細胞，免疫組化：CD34-，CD117-，MPO少數(shù)+，Lysozyme多數(shù)+，CD21-，CD61-，CD10-。診斷為骨髓增生異常綜合征。建議做造血干細胞移植，家屬不接受。給予環(huán)孢素A口服液治療2個月未見好轉(zhuǎn)，為進一步就診而來本院治療。第4頁/共30頁過去史：平素體健，偶有感冒。無藥敏史，無家族遺傳病。查體：體溫36.6℃、呼吸22次/分、心率82次/分，體重16kg,身高103cm，神疲，不喜活動，面色蒼白，淺表淋巴結(jié)未及，兩肺清音無羅音，心律齊，無雜音。腹平坦，肝脾肋下未及，皮膚無出血點。雙下肢無浮腫。輔助檢查：腹B超肝膽胰脾腎未見異常。尿常規(guī)（-）。凝血四項（-）。生化谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、膽紅素、乳酸脫氫酶均正常。血常規(guī)：外院與本院多次血常規(guī)示三系細胞減少。5第5頁/共30頁骨髓衰竭相關(guān)基因檢查：

患兒Kif23基因第5外顯子c.364A>G突變（+），患兒父親Kif23基因第5外顯子c.364A>G突變（+）；

患兒母親Kif23基因第5外顯子c.364A>G突變（-）。住院經(jīng)過：患者入院后繼續(xù)服用環(huán)孢素A，并加用益氣、健脾、補腎中藥治療，藥用：黃芪、當歸、白芍、女貞子、默旱蓮、枸杞子、茶生衣、鳳凰衣等中藥治療。血象有逐漸有所改善。第6頁/共30頁王碩X治療前后血象改變?nèi)掌赪BC（*10^9/L)HGB(g/L)PLT(*10^9/L）2018.1.23本院1.662282018.1.26本院1.965342018.2.3本院2.6860342018.2.12外院2.0759392018.3.3外院2.6782502018.3.15外院3.31105742018.4.1外院3.6710478其他化驗：肝腎功能正常，凝血功能正常。患者出院后天電話隨訪、微信跟蹤。7第7頁/共30頁8第8頁/共30頁9第9頁/共30頁10第10頁/共30頁11第11頁/共30頁12第12頁/共30頁13患者患者之父患者之母第13頁/共30頁14第14頁/共30頁15第15頁/共30頁16第16頁/共30頁17第17頁/共30頁18第18頁/共30頁19第19頁/共30頁20第20頁/共30頁21第21頁/共30頁22治療開始治療開始第22頁/共30頁討論骨髓造血異常包括再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、先天性紅細胞生成異常性貧血等多種疾病。再生障礙性貧血以骨髓增生低下、巨核細胞減少、外周血全血細胞減少為特點。骨髓增生異常綜合征常表現(xiàn)為平均紅細胞體積增大、骨髓多系細胞病態(tài)造血、血常規(guī)一系或多系細胞減少；先天性紅細胞生成異常性貧血有家族史、基因突變、骨髓幼紅細胞多核現(xiàn)象；理論上每種疾病各有其特點，但臨床表現(xiàn)經(jīng)常不典型而使診斷模棱二可。23第23頁/共30頁24先天性紅細胞生成異常紅性貧血（Congenitaldyserythropoieticanemia，CDA)是一組罕見的遺傳性疾病，其特點是無效性紅細胞生成，骨髓紅系造血異常，紅細胞生成障礙，高膽紅素血癥。分為三個大的類型，CDA-I、CDA-II和CDA-III。CDA-III型是最少見的類型，目前全世界僅報道60例，多聚集在瑞典。主要表現(xiàn)是貧血、血管內(nèi)溶血、結(jié)合珠蛋白降低、骨髓紅系造血異常、多核幼紅細胞增加。臨床上為輕中度貧血，一般不需要輸血治療。本病患者無血小板減少。散發(fā)的III型臨床表現(xiàn)有明顯的異質(zhì)性，有的患者貧血嚴重，骨骼肌病變、智力發(fā)肓異常、肝大。第24頁/共30頁25研究顯示與CDA-III型發(fā)病與Kif23基因突變有關(guān)，Kif23基因位于15q21-q25[1]，含21個外顯子，編碼kinesin超家族分子MKLP1，是細胞分裂過程的中心紡錘體蛋白，參與多種細胞因子的合成。Kif23基因外顯子21突變c.2747C>G(p.P916R)可導(dǎo)致CDA-III發(fā)生[1]，但不清楚是常染色體顯性遺傳還是隱性遺性傳。本文報道的患兒及父親均檢查到Kif23基因第5外顯子突變，母親Kif23基因第5外顯子無突變，提示患者的異?；驈母赣H遺傳而來，但患者父親無貧血（當?shù)夭檠Ｒ?guī)為正常），提示Kif23基因第5外顯子突變在其父親身上并不引起貧血，據(jù)此第25頁/共30頁26我們推測Kif23基因第5外顯子突變可能并不是引起患兒貧血的原因。先天性紅細胞生成異常性貧血通常不存在白細胞和血小板減少，本例患者兒多次血常規(guī)均顯示三系細胞中重度減少，這一點也不完全符合先天性紅細胞生成異常性貧血。本病常有無效性紅細胞生成，有血管內(nèi)溶血的表現(xiàn)如高膽紅素血癥、結(jié)合珠蛋白降低，本例患者均缺乏這些表現(xiàn)。CDA-III為先天性疾病，通常在出生時即有貧血，患兒于3歲時發(fā)病，與CDA-III有別。

根據(jù)患者三系減少，骨髓細胞有巨幼樣改變，巨核細胞偏低，我們認為診斷更傾向于骨髓增生異常-再障綜合征，鑒于患者家屬第26頁/共30頁27拒絕了原接診醫(yī)院做造血干細胞移植的建議，目前應(yīng)用環(huán)孢A效果不明顯且服環(huán)孢A時間不長，因此我們在繼續(xù)應(yīng)用環(huán)孢A的基礎(chǔ)上，加用中藥湯劑。根據(jù)患者的表現(xiàn)為貧血，面色蒼白，乏力，懶言不喜動，辨證為氣血二虛，肝腎精虧證，治以氣血雙補，健脾補腎，以八珍湯加補益肝腎中藥：黃芪、當歸、黨參，白芍，女貞子，默旱蓮，枸杞子、菟絲子，花生衣、鳳凰衣等。治療效果明顯，血常規(guī)顯示白細胞、血紅蛋白和血小板均穩(wěn)步上升，出院帶藥回繼續(xù)服用，并定期微信、電話隨訪。

本例治療效果是明顯的，但有如下問題需要慎重對待。再障患者服環(huán)孢素A是否有效通常要觀察3-6個月，本患者在第27頁/共30頁28服用環(huán)孢素A后到本院就診，加用中藥后血像明顯改善，是中藥的作用，還是環(huán)孢素A在起療效，因無更多病例來觀察，難以判斷。

但這個病例提示，中西醫(yī)結(jié)合治療在造血異常性疾病的治療中有潛在價值，因為我們就是用這個方法，讓患兒的血象好起來的，讓他健康起來的！第28頁/共30頁參考文獻[1]

LiljeholmM,IrvineAF,VikbergAL，etal.CongenitaldyserythropoieticanemiatypeIII(CDAIII)iscau