MC組胺H受體拮抗劑

MC組胺H受體拮抗劑第1頁/共58頁組胺的生物合成：

(可從食物攝取)第2頁/共58頁組胺受體亞型：

H1,H2,H3

第3頁/共58頁Ｈ１受體激動效應(yīng)：

☆引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難☆引起皮膚、粘膜毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致毛細(xì)血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)第4頁/共58頁第5頁/共58頁Ｈ２受體激動效應(yīng):引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，與消化性潰瘍的形成密切相關(guān)

Ｈ３受體激動效應(yīng)：--Foundinthecentralnervoussystem--Regulatesthereleaseofotherneurotransmitters第6頁/共58頁組胺H1受體拮抗劑的主要臨床應(yīng)用:抗變態(tài)反應(yīng)（抗過敏）第7頁/共58頁Whatisanallergy?Allergiesarecausedbyanover-sensitiveimmuneresponse.Theimmunesystemnormallyprotectsthebodyagainstharmfulsubstances.Allergysymptomsoccurswhentheimmunesystemreactstoallergensthataregenerallyharmlessandinmostpeopledonotcauseanimmuneresponse.第8頁/共58頁HistamineandMastCellsHistamine:MastCells:第9頁/共58頁SymptomsNose:swellingofthenasal mucosa(allergic rhinitis)Eyes:rednessanditching (allergicconjunctivitis)Airways: bronchoconstriction, wheezing,itchyor sorethroat,postnasal drip,andcoughEars:feelingoffullness, possiblypain,and impairedhearingdue tothelackof eustachiantube drainage.Skin：過敏性蕁麻疹第10頁/共58頁過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制和抗過敏示意圖過敏介質(zhì)：組胺、白三烯、緩激肽第11頁/共58頁H1受體被激動后即能通過G蛋白而激活磷脂酶C，產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3）與二酰基甘油（DG），使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，蛋白激酶C活化，從而使胃、腸、氣管、支氣管平滑肌收縮。又釋放血管內(nèi)皮松弛因子（EDRF）和PGI2，使毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增加第12頁/共58頁Ｈ１受體拮抗劑的分類（按作用特點）

第一代:經(jīng)典抗組胺藥

--中樞作用較強(qiáng)，有明顯鎮(zhèn)靜催眠作用--選擇性較差，除作用于H1受體外，還作用于乙酰膽堿受體、腎上腺素受體和５-羥色胺受體第13頁/共58頁第二代:非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥

--中樞作用較弱；--選擇性作用于H1受體，對其它受體作用弱第14頁/共58頁H1受體拮抗劑的分類第15頁/共58頁乙二胺類H1受體拮抗劑具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)?？菇M胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。第16頁/共58頁曲比那敏第一代抗組胺藥第17頁/共58頁氨基醚類H1受體拮抗劑用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺類的ArCH2（Ar’）N-部分就成為氨基醚類。第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時就可治療失眠。對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構(gòu)型體的活性通常高于R構(gòu)型體。第18頁/共58頁氨基醚類H1受體拮抗劑中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，對外周H1受體有較高的選擇性，屬于第二代抗組胺藥。氯馬斯汀Clemastine司他斯汀Setastine第19頁/共58頁苯海拉明中樞鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，屬于第一代抗組胺藥。第20頁/共58頁丙胺類H1受體拮抗劑乙二胺類中的ArCH2（Ar’）N-被Ar（Ar’）CH-置換，或?qū)被杨愔械?O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。

第21頁/共58頁馬來酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

N，N-二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏?？菇M胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。第22頁/共58頁馬來酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

Chlorphenamine因含有一個手性中心，存在一對光學(xué)異構(gòu)體。其S-構(gòu)型的右旋體的活性比消旋體約強(qiáng)二倍，急性毒性也較小。R-構(gòu)型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90。撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleate。第23頁/共58頁馬來酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

第24頁/共58頁丙胺類H1受體拮抗劑烯丙酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。E型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體。阿伐斯汀Acrivastine第25頁/共58頁三環(huán)類H1受體拮抗劑將上述各類分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑。X為氮原子，Y為硫原子時，即成為吩噻嗪類X變成sp2雜化的碳原子，Y為生物電子等排體-CH=CH-基置換，即成為賽庚啶將賽庚啶進(jìn)一步衍化，產(chǎn)生氯雷他定第26頁/共58頁氯雷他定Loratadine4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]-環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基-1-羧酸乙酯為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。第27頁/共58頁氯雷他定Loratadine在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。第28頁/共58頁哌嗪類H1受體拮抗劑用Ar（Ar’）CHN-代替乙二胺類的ArCH2（Ar’）N-，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥。此類藥物除具有較強(qiáng)的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點，有的有平喘效果；有的具有抗暈動作用第29頁/共58頁鹽酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride

2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。第30頁/共58頁鹽酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride

第31頁/共58頁哌啶類H1受體拮抗劑限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性，使設(shè)計和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。前述的氯馬斯?。–lemastine）（氨基醚類）、阿伐斯?。ˋcrivastine）（丙胺類）、氯雷他定（Loratadine）（三環(huán)類）和西替利嗪（Cetirizine）（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine就是通過引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Clemastine和Loratadine則是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。第32頁/共58頁咪唑斯汀Mizolastine2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮第33頁/共58頁咪唑斯汀Mizolastine不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放。不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)Ｐ450代謝，且其代謝物無抗組胺活性。第34頁/共58頁咪唑斯汀Mizolastine第35頁/共58頁非索非那定第36頁/共58頁SARofAntihistamines

X=O,C,orNn=2or3lipophilicaromaticmoietydiaminespiperazinesaminoethersPropylaminePiperdinestricyclics第37頁/共58頁代表藥物

馬來酸氯苯那敏（第一代Ｈ１受體拮抗劑）鹽酸西替利嗪（非鎮(zhèn)靜性的Ｈ１受體拮抗劑）

第38頁/共58頁馬來酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate

（撲爾敏）代表藥物（一）第39頁/共58頁結(jié)構(gòu)與化學(xué)命名N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽第40頁/共58頁結(jié)構(gòu)特點

屬丙胺類抗組胺藥

有手性中心

S-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍，

撲爾敏為消旋的馬來酸氯苯那敏第41頁/共58頁合成第42頁/共58頁第43頁/共58頁藥理作用及臨床應(yīng)用

用于過敏性疾病——鼻炎、皮膚粘膜過敏——蕁麻疹、血管舒張性鼻炎、枯草熱——接觸性皮炎——藥物和食物引起的過敏性疾病（過敏反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量組胺）副作用：嗜睡、口渴等第44頁/共58頁曲普利啶阿伐斯汀不飽和類似物（Ｅ型活性遠(yuǎn)大于Ｚ型活性）馬來酸氯苯那敏第45頁/共58頁其它經(jīng)典抗組胺藥：鹽酸曲吡那敏TripelennamineHydrochloride

鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride

第46頁/共58頁鹽酸西替利嗪CetirizineHydrochloride（比特利）

代表藥物（二）第47頁/共58頁結(jié)構(gòu)和化學(xué)名

2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽第48頁/共58頁結(jié)構(gòu)特點－哌嗪類抗組胺藥－羧基－醚鍵－有手性中心，S-(-)-異構(gòu)體活性優(yōu)于R-(+)異構(gòu)體，國外已上市第49頁/共58頁來源安定藥羥嗪的主要代謝產(chǎn)物羥嗪（二十世紀(jì)六十年代上市）西替利嗪第50頁/共58頁合成第51頁/共58頁第52頁/共58頁作用特點選擇性作用于Ｈ１受體

對Ｍ膽堿受體和５-HT受體的作用極小非鎮(zhèn)靜性抗組