口服給藥定位控制釋藥系統及其在中藥制劑中的應用

當前1頁，總共123頁。當前2頁，總共123頁。當前3頁，總共123頁。4.避免某些藥物在胃腸生理環(huán)境下的滅活，尤其是某些在胃腸道有特定吸收位置的藥物，或如蛋白質與多肽類藥物，可制成結腸定位釋藥系統，使之成為可口服吸收的藥物。5.提高胃腸道局部疾病的治療效果。當前4頁，總共123頁。本次課程主要內容口服藥物吸收生理過程口服胃部定位控制釋藥系統口服結腸定位釋藥系統其它口服遲釋制劑介紹當前5頁，總共123頁。給藥

藥物溶解

藥學時相吸收分布靶部位（受體）藥物作用蓄積生物轉化（代謝）排泄藥代時相

臨床應用毒副作用藥效時相當前6頁，總共123頁。

藥物吸收過程固體制劑→崩解→藥物溶出→生物膜→吸收

難溶性藥物吸收限速過程當前7頁，總共123頁。

1.1胃腸道的組成胃：肌肉質的囊，生理學角度將胃分為門部、胃底部、胃體部和胃竇（幽門）部等四部。其功能是將食團壓碎、攪拌。胃腺分泌粘液和胃液（鹽酸和胃蛋白酶的混合物）將食物初步消化。小腸:消化管最長的部分，由十二指腸、空腸和回腸等三部分組成，是消化和吸收的主要器官。膽總管和胰管的末端開口于十二指腸組織形態(tài)結構特征:有小腸絨毛、微絨毛大腸：由盲腸、結腸（升、橫、降結腸）和直腸等三部分組成。主要功能是回收水分,排除體內過剩的鈣鹽和鐵鹽.

1消化系統的基本組成和特點當前8頁，總共123頁。1.2藥物透過生物膜的能力（一）轉運機制：同吸收機制，多數為被動轉運方式透過生物膜。（二）藥物理化性質（解離度、脂溶性、分子量）、細胞外液pH值等影響其透過生物膜能力。（三）

改變藥物的理化性質，應用制劑技術改善藥物分布，提高藥效。當前9頁，總共123頁。

1.2.1生物膜的結構與性質（一）生物膜的組成：磷脂質、蛋白質、少量糖類（二）生物膜的功能：物質轉運、細胞融合、細胞識別、細胞表面受體功能調節(jié)當前10頁，總共123頁。1.2.2藥物轉運機制被動轉運：單純擴散（有機弱酸、弱堿藥物）、膜孔轉運（水溶性小分子藥物）載體媒介轉運：促進擴散、主動轉運膜動轉運：胞飲作用、吞噬作用當前11頁，總共123頁。單純擴散屬被動轉運(passivetransport)順濃差、不耗能、不需載體、無飽和性、無競爭性。大多數藥物通過此種方式轉運，脂溶性高、解離度小、小分子藥物易吸收。離子障(iontrapping)非離子型藥物可以自由穿透生物膜，離子型藥物則被限制在膜的一側，當前12頁，總共123頁。主動轉運(activetransport)

可逆濃度差進行、耗能、需載體、具飽和性、選擇性和競爭性人體重要的轉運方式（K、Na、葡萄糖、氨基酸等），結構類似的藥物易吸收。易化擴散(facilitateddiffusion)

為順濃度擴散、不耗能、需載體、具飽和性、選擇性和競爭性作用氨基酸、單糖、某些高極性藥物易被吸收當前13頁，總共123頁。1.3影響藥物吸收的生理因素（一）消化系統因素1.胃腸液的成分和性質—胃

胃液：2L/天，胃蛋白酶、鹽酸，pH低（1~3），面積小，藥物崩解、分散、溶解、少量吸收當前14頁，總共123頁。1.胃腸液的成分和性質—小腸面積非常大：200平方米（皺壁+絨毛+微細絨毛）pH：

5~7

藥物吸收的主要部位當前15頁，總共123頁。1.胃腸液的成分和性質—大腸面積小，吸收差，pH=8.3

~8.4當前16頁，總共123頁。1.胃腸液的成分和性質胃：pH=

1~3

，有利于弱酸性藥物小腸：pH=5~7，有利于弱堿性藥物大腸：pH=8.3~8.4pH影響藥物穩(wěn)定性（紅霉素、、）當前17頁，總共123頁。1.胃腸液的成分和性質胃腸道為類脂膜：脂溶性高、分子型的藥物易吸收，胃腸道的pH受食物、疾病、藥物影響，胃腸道中的膽堿、酶、粘蛋白影響吸收，增加、降低、破壞藥物。當前18頁，總共123頁。2.胃的排空和胃空速率胃的排空：胃內容物從幽門部排至小腸上部。胃排空速率：胃排空快慢。

胃排空速率：快藥物進入小腸快藥物吸收快起效快（止痛藥）

胃排空速率：慢弱酸性藥物胃內吸收主動轉運藥物吸收（VB2）酸性不穩(wěn)定藥物降解當前19頁，總共123頁。3.食物對胃排空的影響

延緩或減少藥物吸收降低胃空速率吸收水分，延緩制劑崩解、藥物溶出增加內容物粘度，藥物擴散速度↓增加藥物降解的可能

促進藥物吸收主動轉運、吸收部位特異性藥物（VB2）難溶性藥物（脂肪類食物促進膽汁分泌）當前20頁，總共123頁。4.腸內運行小腸的固有運動(節(jié)律性分節(jié)運動、蠕動、粘膜與絨毛運動）可促進固體制劑的進一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收粘膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。某些藥物可影響腸道運行速度

使速率（阿托品、普魯本辛），藥物吸收使速率（滅吐靈），藥物吸收當前21頁，總共123頁。（二）循環(huán)系統因素1.胃腸道血流速度

對吸收為血流限速型的藥物影響大（高脂溶性藥物、膜孔轉運藥物）血流量可影響胃的吸收速度（飲酒同時服用苯巴比妥，吸收量）；對小腸吸收影響不明顯。2.肝首過效應

使藥物進入體循環(huán)前在肝藥酶作用下產生生物轉化，被降解而失活。3.淋巴循環(huán)無首過效應，流速慢，吸收差，但大分子藥物易進入被吸收

當前22頁，總共123頁。1.4影響藥物吸收的物理化學因素

（一）解離度

非離子型藥物易透過生物膜弱酸性藥物在胃中，弱堿性藥物在小腸中有利于吸收弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非解離型多，易擴散。在酸性環(huán)境中解離型多，不易擴散。易由堿側入酸側，平衡時酸側藥物濃度大于堿側。弱酸性藥物在酸性中非解離型多，易擴散。在堿性中解離型多，不易擴散。易由酸側入堿側，平衡時堿側藥物濃度大于酸側。弱酸、弱堿易受生理pH變化的影響。強酸、強堿、極弱的酸、堿不易受生理pH變化的影響。

當前23頁，總共123頁。（二）脂溶性

評價藥物脂溶性大小的參數：油/水分配系數（Ko/w)

藥物脂溶性↑,吸收↑

藥物脂溶性↑↑,難以從類脂膜中游離出來，吸收↓

（三）溶出速度與粒子大小，晶型等有關當前24頁，總共123頁。

第二節(jié)口服給藥胃部定位控制釋藥系統

是一類能通過黏附、漂浮及膨脹等作用定位（滯留）于胃內釋放藥物的口服定位釋藥系統，又稱胃內滯留給藥系統。增加藥物在胃或十二指腸的吸收程度、降低毒副作用、穩(wěn)定血藥濃度、減少服藥次數、有利于提高藥物生物利用度的片劑。它一般可在胃內滯留達5～6小時。概念當前25頁，總共123頁。緩釋制劑（sustained-releasepreparations）：指口服后在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物的制劑，與相應普通制劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應性或降低藥物的副作用。一般緩釋制劑中藥物釋放屬1級速度過程?？蒯屩苿╟ontrolled-releasepreparations）：指口服后在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地恒速釋放藥物的制劑，與相應普通制劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應性或降低藥物的副作用。一般緩釋制劑中藥物釋放屬0級速度過程。當前26頁，總共123頁。二、實現緩釋的方法

1.控制溶出速度可以用降低藥物溶出的方法制成緩釋、控釋制劑。例如將藥物制成適當的鹽或其他衍生物，用緩慢溶解的材料包衣，與慢溶解材料混合以其為載體制成骨架片劑。包衣包括片劑包衣與小丸包衣，包制不同厚度，就能得到不同速度的產品。溶出過程服從Noyes-whitney方程，即

式中，dC/dt為溶解速度；kD為溶解速度常數；A為表面積；Cs為藥物的飽和溶解度；Ct為藥物的濃度。這類藥物制劑二大類，一為慢溶材料的包衣產品，一為慢溶解材料的骨架產品。當前27頁，總共123頁。二、實現緩釋的方法2.控制擴散速度擴散系統是藥物擴散速度依賴通過惰性膜的擴散作用。擴散系統又可分為通過包衣膜擴散（貯庫型）（reservoirdevices）與通過骨架擴散（骨架型）（matrixdevices）。（1）通過包衣膜擴散（貯庫型）藥物組成的芯即貯庫，周圍由聚合物膜包圍，膜的性質決定藥物從系統中的釋放速度。擴散過程，可用Fick’s第一定律來描述：

式中，dM/dt為釋放速度，A為面積，D為擴散系數，k為藥物在膜與囊心之間的分配系數，L為包衣層厚度，為膜內外藥物的濃度差。此種系統的優(yōu)點為可以達到零級釋放。當前28頁，總共123頁。二、實現緩釋的方法（2）通過骨架擴散（骨架型）骨架型是藥物均勻分散在聚合物骨架中，藥物在外層溶液中溶解，然后擴散出骨架，使固體藥物不斷溶出。此種骨架片中藥物釋放是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴散進行的，該過程符合Higuchi方程。

式中，Q為單位面積在時間t的釋放量，D為擴散系數，P為骨架中的孔隙率，S為藥物在釋放介質中的溶解度，為骨架中的彎曲因素，C為藥物在骨架中的含量。此類制劑易于制備，而且高分子量的藥物也可應用，但不易達到零級釋放，控制擴散骨架系統的制劑如Abbtt廠生產的Ferro-Gradumet（硫酸亞鐵）。當前29頁，總共123頁。二、實現緩釋的方法3.利用溶蝕作用(Erosion)溶蝕是溶出限速和擴散限速相結合的過程，其釋放特性用數學方法描述可能是很復雜的，一般用可溶蝕的厚塊（slabs）、圓筒和球形的模型來描述其釋放機制。

式中n對球形為3，對圓筒形為2，對厚塊形為1，α是球形或圓筒形的半徑或厚塊形的半高。Mt是t時的釋放量，M0是開始的釋放量，C0為骨架中單位體積的量。這個系統是骨架材料與藥物二者溶解與擴散相結合的結果。當前30頁，總共123頁。下列類型藥物適于制備緩釋、控釋制劑：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組織胺藥、支氣管擴張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、鐵鹽、KCl等。濃度依賴型抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，原則上不宜制成緩釋制劑。個別藥物制成緩釋、控釋制劑，嚴格控制適應癥，屬特殊情況。當前31頁，總共123頁。傳統緩釋/控釋制劑的優(yōu)缺點特點較好的控制藥物從系統中釋放，釋放時間可超過10h以上維持給藥間隔期間恒定有效的血藥濃度，降低毒副作用藥物生物利用度相對不高，在50－70％之間不足－滯留時間短吸收時間短，許多藥物未被釋放、吸收已通過吸收部位不適合需要直接作用于胃粘膜的藥物

如抗幽門螺旋桿菌、抗?jié)兯帲栝L時間作用于粘膜不適合吸收窗較窄的藥物

如僅在小腸上段吸收的藥物，吸收時間短當前32頁，總共123頁。口服藥物吸收生理過程及藥物劑型胃腸內藥物吸收生理過程吸收部位表面積滯留時間血流量吸收量總吸收時間胃小1h左右小少2-3h（3-4h）小腸十二指腸空腸回腸較大1-2h（2-3h）大較大大大大血藥濃度時間最低有效濃度最小中毒劑量普通制劑緩釋制劑當前33頁，總共123頁。1.胃內滯留制劑的定義及開發(fā)意義定義：

是一類能延長藥物在胃內滯留時間(一般大于4h)，從而延長藥物在整個胃腸道的轉運，增加藥物吸收，提高臨床療效的新型制劑開發(fā)意義：

增加藥物的吸收量，進一步提高生物利用度減少藥物劑量及給藥次數，降低毒副作用降低成本當前34頁，總共123頁。胃內滯留型制劑在胃內的停留時間較一般制劑長(通常>4h)，通過制劑中聚合物的作用緩慢釋放藥物，從而提高藥物的生物利用度特點當前35頁，總共123頁。胃內滯留制劑的適用范圍適于制備胃內滯留制劑的藥物抗?jié)兯帲豪啄崽娑?、西咪替丁、奧美拉唑胃內起局部作用的藥物抗幽門螺旋桿菌藥：阿莫西林胃部吸收的酸性藥物：阿司匹林吸收部位在小腸上端的藥物：維生素B2因腸道pH過高而溶解度降低的藥物：呋喃苯胺酸不宜制備胃內滯留制劑的藥物胃腸道各段均吸收良好的藥物、酸不穩(wěn)定藥物當前36頁，總共123頁。當前37頁，總共123頁。2.胃內滯留制劑的分類胃內滯留制劑胃內漂浮型生物粘附型生物非特異性生物特異性胃滯留-漂浮型阻塞型高密度型體積膨脹型胃內伸展型漂浮|生物粘附協同型當前38頁，總共123頁。2.3胃內漂浮型滯留系統

是指根據流體動力學平衡（HBS）原理設計，口服后可以維持自身密度小于胃內容物密度，該制劑于胃液中呈漂浮狀態(tài)。

當前39頁，總共123頁。胃漂浮片片劑密度小于胃液，給藥后漂浮在胃液上，延長胃中停留時間，隨片劑緩慢溶蝕而釋藥。如鹽酸二甲雙胍緩釋片當前40頁，總共123頁。胃內漂浮型1968年，Davis設想出密度小于1.0g/cm3的藥片理論基礎：流體動力學平衡原理特征：密度小于胃內容物形成連續(xù)的凝膠屏障藥物儲庫緩慢釋放藥物研究劑型：

片劑、膠囊、中空微球

服用胃液藥物親水凝膠附加劑釋放藥物凝膠膨脹，形成一層凝膠屏障當前41頁，總共123頁。HPMC、EC、MC、HPC、HEC、CMC、CMC-Na、PVP、PVA、親水凝膠骨架材料可溶性或不溶性海藻酸鹽、果膠、洋槐豆膠、金合歡膠、羅望子膠、黃原膠和瓊脂等。當前42頁，總共123頁。附加劑①助漂劑即疏水且相對密度較小的單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蠟、硬脂酸等，但用量太大會影響藥物的釋放

②發(fā)泡劑即一些碳酸鹽與枸櫞酸聯合使用，遇胃酸，產生CO2氣體，并包被于表面凝膠層，有助于減輕制劑密度，增加漂浮力；

③致孔劑或阻滯劑:乳糖、甘露醇、PVP、PEG或丙烯酸樹脂等④調節(jié)流動性及可壓性:微晶纖維素或微粉硅膠但應控制加入量，以防影響制劑漂浮

當前43頁，總共123頁。胃內漂浮型非泡騰型(特點：自身密度小于胃內容物)

組成：主藥親水性聚合物(羥乙基纖維素、海藻酸鈉等)低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蠟)調節(jié)藥物釋放材料(乳糖、丙烯酸樹脂)

微球/非微球制劑

釋放時間可延長至24h

生物利用度比值1.4

消除半衰期比值6

中空材料：聚碳酸酯藥物：呋塞米JControlRelease,2002,79(1-3):71-79當前44頁，總共123頁。胃內漂浮型泡騰型(特點：遇胃酸產生氣體)組成：主藥親水性凝膠(羥乙基纖維素、殼聚糖等)起泡劑(碳酸氫鈉、檸檬酸、酒石酸)氣室層（碳酸氫鈉）海藻酸鈣、PVA產生CO2IntJPharm,1998,174:47IntJPharm,1998,174:55海藻酸鈣影響其漂浮性能因素：1）氣室2）PVA膜的孔隙度和含量含量大，分子量大，漂浮性能強PVA含量5％最佳體內滯留時間：1）空腹：1h2）1次進餐：5h3）多次進餐：9h當前45頁，總共123頁。胃內漂浮型泡騰型(特點：遇胃酸產生氣體)聚氧乙烯、羥乙基纖維素、碳酸鈣氣體生成層聚氧乙烯、四環(huán)素、甲硝唑緩釋層速釋層鉍劑三層漂浮制劑：治療胃潰瘍1）遇胃酸生成CO22）速釋層：迅速釋放鉍劑，抑制胃酸分泌3）緩釋層：緩慢釋放抗生素，抑制Hp菌，達6-8hJControlRelease,1999,57:215當前46頁，總共123頁。理想的HBS型胃內漂浮緩控釋給藥系統應具有以下特征：

①骨架必須具有一定的強度以形成連續(xù)的凝膠屏障；②必須維持制劑的密度小于胃內容物密度；③骨架溶蝕必須緩慢以維持藥物貯庫作用。

當前47頁，總共123頁。適合制備HBS型胃內漂浮緩控釋給藥系統的藥物①因腸道pH太高而溶解度降低的藥物如吠喃苯胺酸；②主要于胃內發(fā)揮作用的藥物如抗酸藥；③在小腸上部有特殊吸收部位的藥物如維生素B2；④主要從胃部吸收的許多酸性藥物；⑤需要控緩釋的大多數藥物（旨在改善生物利用度）。但胃內不穩(wěn)定或刺激性太大的藥物不宜設計成胃內滯留型制劑。

當前48頁，總共123頁。影響漂浮性能的因素

材料的選用制備工藝的影響干制劑的密度和持浮力生理因素的影響

當前49頁，總共123頁。緩釋片釋放行為的分析:將釋放量的百分率對時間分別按:零級（Mt/M∞=kt）、一級（Mt/M∞=1-e-kt）、Higuchi（Mt/M∞=kt1/2）非發(fā)泡漂浮系統符合此模型。Ritger-pepper方程（Mt/M∞=ktm）擬和，用相關系數判斷其釋放機制（M∞為完全釋放時的藥量，Mt為t時刻的累積釋放量）.當前50頁，總共123頁。2.4胃內膨脹型滯留系統

胃內膨脹型制劑是一種可在胃內迅速膨脹至無法通過幽門進入腸道的程度，從而滯留在胃中釋藥的給藥系統。膨脹劑的選擇是此給藥系統設計的關鍵。當前51頁，總共123頁。胃內伸展型1974年，Laby研制出一種可伸展劑型用于治療牛胃氣脹早期系統所用彈性材料為：聚酰胺、聚氯乙烯

特點：彈性材料記憶保持時間短，在儲存過程中對系統施加的壓力降低其彈性，無法伸展到預期的大小近期系統所用彈性材料為：聚亞胺酯、聚已酸內酯

特點：彈性材料在熔點以下呈交聯的晶體結構，熔點以上是不定型結構，具有長久記憶

當前52頁，總共123頁。胃內伸展型A記憶材料（聚亞胺酯）B可溶蝕材料（降解速率決定制劑的滯留時間）C連接部分IIII：將AB熔點以上伸展折疊，冷至室溫定型，裝膠囊II：進入胃后,膠囊溶解,整個系統伸展，無法通過胃幽門III:當藥物在胃內釋放完畢,連接在記憶材料上的可溶蝕輔料溶蝕,整個系統變小,并通過胃幽門被排空IIIEU：0415671,1991-03-06當前53頁，總共123頁。胃內伸展型A滯留臂：纖維帶纖維帶材料：蠶絲蛋白、醋酸纖維素，彈性好，不傷害胃壁，有韌性，保持釋藥過程中系統完整性B儲藥器C控釋藥片：格列吡嗪，滯留24h服用前：圓餅型服用后：呈螺旋狀臂散開釋藥后：纖維帶從核上脫落,變軟,溶解,從胃中排出當前54頁，總共123頁。胃內體積膨脹型US:6120803,2000-09-19服用前服用后A水凝膠：可吸水膨脹B樹脂：水不溶性帶狀材料吸水降解斷開1231服用后，吸水膨脹，釋放藥物2聚合物緩慢降解3斷開，形成小碎片，排出當前55頁，總共123頁。胃滯留-漂浮型制劑存在問題胃漂浮型制劑的問題材料性質：膨脹速度慢；膨脹體積?。粰C械強度差機體本身的影響：患者應不斷大量飲水，順應性降低受機體狀態(tài)（進食和禁食）影響大胃內陼塞型制劑的問題體積大，韌性相對較差，影響整個胃內容物的排空機制邊緣應較鈍，以免損傷胃粘膜降解應適當的加快（不因為在胃內滯留時間長而導致組織損傷；劑量較大時，累積滯留可能造成生命危險）

當前56頁，總共123頁。為安全起見，膨脹型胃內滯留制劑在臨床使用前應具備如下條件：

①系統應盡量不影響胃的蠕動；②系統邊緣應較鈍，以免損傷胃黏膜；③系統不會因其在胃內滯留時間較長而導致組織損傷。為避免組織損傷，系統降解應適當加快。

當前57頁，總共123頁。該類給藥系統希望把藥物結合在胃粘膜或上皮細胞表面，達到延長胃內滯留時間的目的?；緳C制：聚合物同粘膜通過靜電吸引或由于水化形成氫鍵而相互結合。實驗結果表明陰離子型聚合物的結合能力高于中性及陽離子型聚合物。由于胃內特殊的生理環(huán)境（胃液呈酸性，胃粘膜厚且總處于更新之中），使得這種給藥系統可行性較小。2.5胃壁黏附型滯留系統當前58頁，總共123頁。2.6漂浮-生物粘附協同型生物粘附定義

某些材料與生物粘液或粘膜上皮細胞發(fā)生相互作用而產生粘著能力,將藥物與適宜載體制成制劑通過人體一些粘膜部位給藥吸收，發(fā)揮局部或全身治療作用理論基礎

胃粘膜表面厚度約40－300m的粘液層粘液中的粘蛋白帶電荷通過氫鍵、離子鍵等與載體材料發(fā)生粘附作用胃粘膜粘液凝膠層微球材料表面電荷生物粘附的基本原理.國外醫(yī)學?藥學分冊，1986，6：367當前59頁，總共123頁。生物黏附片當前60頁，總共123頁。漂浮-生物粘附型制劑的常用劑型劑型體積表面積漂浮力粘附時間釋藥速率體內影響單元劑型(片劑)大小弱短局部濃度過高大多單元劑型(微球）小大強長速率可控增加吸收小當前61頁，總共123頁。漂浮-生物粘附協同型漂浮-生物粘附微球的優(yōu)點（以治療胃內Hp菌感染為例）足夠液體胃蠕動液體減少胃排空粘液更新胃內有足夠液體，微球漂浮并不斷釋放藥物藥物抑制或殺死粘膜上的Hp菌液體不斷被機體代謝，減少，微球不能上浮，隨胃蠕動下移微球粘附于粘膜表面，進一步延長滯留時間，釋放藥物微球被胃排空，并隨粘液的更新，與胃粘膜脫落，移至小腸微球粘附于小腸壁，釋放藥物,吸收入血，隨血液循環(huán)作用于粘膜當前62頁，總共123頁。漂浮-生物粘附微球的制備分散型包衣型特點：漂浮材料、粘附材料和藥物分散在微球中，粘附材料溶脹與粘膜發(fā)生粘附缺點：粘附材料過度膨脹脫落脫落材料后微球快速釋放藥物引入粘附材料，藥物包封率低

特點：用粘附材料將制備好的微球包衣粘附材料不影響藥物的包封率減少藥物爆釋缺點：粘附材料過度膨脹脫落有時引入交聯劑，對機體產生一定的副作用當前63頁，總共123頁。漂浮-生物粘附協同型時間研究者粘附材料模型藥物滯留/漂浮性能體外釋放性能血藥濃度2001TomofumiY日乙基纖維素/殼聚糖布洛芬2h，滯留>50％－較平穩(wěn)2002UmanmaRB印度Eudragit/卡波姆AHA飄浮時間>12h1h，粘附力1.8N10h，釋放10-80％－2002RadiH美殼聚糖/TPP四環(huán)素－3h，釋放>70％－2003UmanmaRB印度Resin/羥丙纖維素AHA飄浮時間>12h3h，粘附量>70％10h，釋放60-90％－2003RadiH美殼聚糖/TPP四環(huán)素10h，滯留>10％－6h，濃度>20μg/ml2003PredaM羅馬尼亞明膠/聚丙烯酸/戊二醛oxprenolol－6h，釋放50-90％較平穩(wěn)當前64頁，總共123頁。生物粘附材料

按其來源不同可分為：1.天然粘附材料2.半合成粘附材料3.合成粘附材料

三大類當前65頁，總共123頁。粘附機理

胃腸道粘膜表面的上皮細胞能分泌一種主要含糖蛋白的粘液，不同的粘膜所分泌糖蛋白的量及其分子量稍有差異。糖蛋白的寡聚糖側鏈約為63％，其余為蛋白內核，分子中有酸性基團，在pH>2.6的環(huán)境中酸性基團發(fā)生離解，分子中的離子及極性基團是電性吸引的粘附作用發(fā)生的物質基礎。當前66頁，總共123頁。天然粘附材料

常用的有：多糖類物質果膠、殼聚糖、葡萄糖、海藻酸鹽、巖藻糖胺、硫酸軟骨素、植物凝血素；明膠、淀粉；植物凝集素等。

天然粘附材料特點：生物相容性好、毒性低，有些天然材料還具有生物降解性。當前67頁，總共123頁。因為它們都含有起粘附作用的活性基團，如羥基、羧基、羰基或氨基等，可與粘液糖蛋白以氫鍵結合。天然的多糖類物質具有生物粘附作用？？？當前68頁，總共123頁。

常用的有：纖維素的衍生物以及天然材料衍生物，如：羥乙基纖維素(HEC)、羥丙甲纖維素(HPMC)及羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、甲殼素及衍生物等。

特點：

來源廣、成本低、具有生物惰性。半合成粘附材料當前69頁，總共123頁。纖維素衍生物和粘液糖蛋白之間存在：氫鍵、范德華力、疏水鍵等可導致生物粘附。纖維素衍生物具有生物粘附作用？？？當前70頁，總共123頁。甲殼素是一種多聚氨基糖，分子中的氨基、羥基，與粘液的糖蛋白形成氫鍵而粘附。甲殼素及衍生物具有生物粘附作用？？？當前71頁，總共123頁。

是以聚甲基丙烯酰胺或聚丙烯酸為主干的聚合物。目前以卡波姆應用最廣?？ú肥潜┧崤c烷基蔗糖交聯聚合而成，按其聚合度和比例的差異可分為多種型號，如卡波姆940、1342、934p等，其中以卡波姆934p毒性最小，應用最廣。

特點：合成粘附材料成本低,有統一的質量標準。合成粘附材料當前72頁，總共123頁。

卡波姆的生物粘附能力主要來自分子中的

羥基、羧基及表面活性作用。由于卡波姆的粘附力太強，有時能損傷粘膜表面，所以卡波姆宜和其他材料混合使用以便調節(jié)其粘附強度卡波姆具有生物粘附作用？？？當前73頁，總共123頁。目前存在的問題研究分析1體外模擬飄浮時間>8h，粘附滯留量>80％(1h內，研究時間短)藥物釋放過快(<4h)起不到控釋效果；或過慢(>10h)不被機體利用2體內滯留時間短、滯留量小血藥濃度或病灶區(qū)藥物濃度的檢測3.中藥胃內滯留制劑當前存在的主要問題立題依據、藥效物質基礎、體內與體外釋藥過程、前處理和成型工藝、質量評價。需考慮中藥成分的多樣性與特殊性

當前74頁，總共123頁。擬解決辦法進一步控釋體外藥物釋放時間及釋放量，嘗試多層控釋膜的研究延長漂浮時間同時增強粘附功能，以延長藥物體內滯留時間漂浮材料：纖維素類（與藥物一起構成內核）粘附材料：帶正電荷多糖等（外殼），與體內帶負電荷的粘液層相粘附當前75頁，總共123頁?？诜Y腸遲釋制劑(oralcolondelayed-relasepreparations)亦稱結腸定位給藥系統(oralcolon-specificdrugdeliverysystems，OCDDS)，通過多種制劑技術使藥物口服后，在胃及小腸內不釋放，而在人體結腸釋放藥物發(fā)揮局部或全身治療作用。第三節(jié).口服結腸定位釋藥系統當前76頁，總共123頁。結腸部位的特點是：它比胃與小腸轉運時間長而酶活性較低，可以使藥物具有較高的生物利用度，且可延長藥物吸收時間，哮喘、高血壓等有一定意義；結腸釋藥對治療結腸局部病變（如Crohn氏病、潰瘍性結腸炎、結腸癌、結腸性寄生蟲病等）特別有效；而在胃腸道上段易降解的肽類和蛋白質類藥物，均可制成口服結腸遲釋制劑使用。當前77頁，總共123頁。按照釋藥原理，OCDDS可大致分為以下幾類，利用時滯效應設計的OCDDS；利用胃腸道pH差異而設計的OCDDS；綜合時滯效應及胃腸道pH差異設計的OCDDS利用結腸特殊酶系設計自調式OCDDS利用結腸壓力設計的OCDDS。利用結腸的特異細胞株設計自調式的OCDDS分類當前78頁，總共123頁。

利用口服藥物達到結腸的時間(5-12h)，即利用時滯效應設計，但因在結腸停留的時間受到食物的影響，最好對食物加以控制；或者同時采用pH敏感材料或對結腸有粘附性的材料，才能取得較好效果。時滯釋藥型當前79頁，總共123頁。時間依賴給藥系統大量研究表明,盡管胃排空變異很大,不崩解的固體制劑如微丸、片劑的小腸轉運時間相對穩(wěn)定在(3±1)h.應用這一特點,在制劑外包一層疏水性或親水性的溶蝕層,控制溶蝕層的厚度,使藥物離開胃3~4h后釋放藥物,能夠達到把藥物傳遞到結腸的目的.當前80頁，總共123頁。當前81頁，總共123頁。實例齊美玲等用替硝唑作為模型藥物,制備了具有親水輔料羥丙基甲基纖維素(HPMC)和疏水性輔料(EC)等的干壓包衣層與腸溶型歐巴代進行包衣的結腸遲滯制劑.試驗顯示,HPMC黏度增加使藥物釋放滯后時間延長,但高黏度HPMC會導致藥物釋放無明顯突躍點.利用γ-閃爍掃描法對人體釋藥部位進行研究,表明該制劑在升結腸處釋藥,結腸定位釋藥效果得到證實當前82頁，總共123頁。當前83頁，總共123頁。

通常消化道中胃的pH為0.9～1.5，小腸為6.0～6.8，結腸為6.5～7.5。利用在高pH環(huán)境下才溶解的聚合物如聚丙烯酸樹脂包衣，可使藥物在較低pH環(huán)境的胃、小腸部位不釋放，從而實現結腸定位給藥。因為胃腸道pH或藥物在胃腸道內的運行時間存在個體差異，單憑pH敏感來設計不太可靠，通常可以與時滯型結合，以便提高結腸釋藥的效果。pH依賴型當前84頁，總共123頁。丙烯酸樹脂(eudragit(L)S)是一類無毒、價廉及pH敏感的聚合物,作為OCDDS有很好的應用前景.有學者對殼聚糖進行人工改造,半合成琥珀酸-殼聚糖及鄰苯二甲酸-殼聚糖,體外實驗表明兩種材料均可阻止藥物在胃的酸性環(huán)境中釋放,改善藥物在堿性環(huán)境中的釋放,可作為OCDDS的材料.醋酸纖維素酞酸酯(CAP)作為包衣材料.當前85頁，總共123頁。實例：利用胃腸道pH差異而設計的OCDDS張紀興等以甲硝唑為模型藥物,用丙烯酸樹脂采用液中干燥法制備微囊,用體外溶出試驗考察其結腸定位釋放效果,試驗顯示,所制備的片劑在0.1mol/L鹽酸溶液和pH6.8磷酸鹽緩沖液中幾乎不釋放,而在pH7.5磷酸鹽緩沖液中30min的平均累計釋放量為82.13%.杜佳麗等以eudragitS100等材料制備了pH控制的結腸定位給藥微囊,實驗表明,微囊的體外釋放特性具有結腸定位釋藥的特征.

當前86頁，總共123頁。雖然藥物在胃腸的轉運過程中胃的排空時間在不同情況下有很大差異,但通過小腸的時間相對穩(wěn)定,平均約為4小時.另外胃腸的PH除在胃中PH較低外,在小腸和結腸的PH差異較小,由于結腸細菌的作用以及在病理情況下可能出現結腸比小腸還低的情況,所以單純利用時滯效應或PH差異設計的OCDDS難以達到設計的目的,可能出現藥物不能到達結腸或藥物根本不能釋放的情況.當前87頁，總共123頁。實例綜合時滯效應和PH差異設計的OCDDS綜合時滯效應和PH差異設計的OCDDS較有發(fā)展前途,為比較合理的構思,它具有工藝相對簡單,給藥受胃腸道環(huán)境影響相對較小等優(yōu)點.Ishibashi等制成的一種特殊膠囊即利用該構思,膠囊外層依次包以eudragitE,親水性聚合物HPMC,最外層以eudragitL包衣,此膠囊在胃液中10h不崩解,在pH6.8的人工腸液中2.5h后開始崩解,1.5h崩解完全,即恰好到達結腸,152Smγ-閃爍也顯示藥物到達結腸.李妍等[17]制備pH依賴和時間雙重控制的4-氨基水楊酸結腸定位給藥系統,并考察其體外釋藥行為.結果表明,該系統在0.1mol/L鹽酸中2h無藥物釋放,在pH6.5磷酸鹽緩沖液中12h幾乎不釋放,在pH7.0和pH7.4時呈緩慢釋放,且pH越高,釋藥時滯越短,腸溶層厚度的增加可延長釋藥時滯,12h內釋藥完全.當前88頁，總共123頁。當前89頁，總共123頁。

利用某些只能在結腸部位特有的微生物產生的酶的作用下降解的聚合物，而實現結腸定位釋藥的給藥系統稱為酶解型結腸定位釋藥系統。

酶解型當前90頁，總共123頁。作用機制結腸內有大量的細菌，細菌可占固體總量的20%～30%，某些細菌可產生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、α-脫羥酶、膽固醇脫氫酶等物質。許多高分子材料如果膠、瓜爾膠、偶氮類聚合物和α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、

-環(huán)糊精等在結腸被這些酶所降解。這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸由于相應酶的缺乏不能被降解。當前91頁，總共123頁。偶氮聚合物：是一種含有氮氮雙鍵類材料，只有在結腸細菌偶氮還原酶的作用下氮氮雙鍵斷裂，聚合物降解，是結腸靶向給藥系統的適宜材料。多糖類：如葡聚糖、殼聚糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉和果膠等。酶解型結腸定位給藥系統常用的材料

當前92頁，總共123頁。酶解型給藥系統此類結腸給藥系統是利用結腸中的偶氮還原酶、多糖酶以及糖苷酶等,許多高分子材料在結腸被這些酶所降解,而這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸、由于相應酶的缺乏不能被降解.當以高分子物質為載體制成的藥物制劑通過結腸時,使載體降解,達到靶向釋藥的目的.國外在利用天然多糖類化合物。與人工合成偶氮聚合物作為OCDDS系統載體方面做了大量工作，在國內只有少量關于多糖類化合物,如直鏈淀粉、果膠、殼聚糖作為載體的報道，而對人工合成偶氮聚合物作為OCDDS載體報道很少.

當前93頁，總共123頁。張瑜等用魔芋膠即從魔芋中分離提純得到的一種葡甘露聚糖作為載體材料制備OCDDS,但在對其進行體外釋放評價時,常用介質(如PBS)無法準確反映其釋放特性,應根據其藥物釋放機制,選擇可有效模擬體內結腸環(huán)境的釋放介質,目前國內外未見相關報道.當前94頁，總共123頁。

壓力控制型釋藥不僅依賴于膠囊的大小、包衣的厚度和高難的制藥技術，而且依賴于人體結腸內壓力。在人體正常的24ｈ晝夜節(jié)律下，結腸內壓力受各種生理條件因素影響變化很大，導致藥物釋放個體差異較大，不能確保藥物預期內釋放。壓力控制型當前95頁，總共123頁。壓力控制給藥系統由于結腸內大量的水分和電解質被重吸收,導致腸內容物的黏度增大,當腸道蠕動時對物體產生較大的直接壓力,使物體破裂,依此原理設計了壓力控制型膠囊。當前96頁，總共123頁。當前97頁，總共123頁。實例即將明膠膠囊的內表面涂上水不溶性的EC,EC層的厚度調整至約40um,藥物用聚乙二醇溶解后注入.口服后明膠層溶解,EC球在體溫下熔化,在胃上部,由于蠕動均勻,含水量高,EC有足夠的流動性,不受腸壓影響;系統到達結腸后,由于腸壓的增大,EC球不能耐受這一壓力而崩解釋藥.將5-ASA作為模型藥物制成壓力控制型系統后給予犬口服,實驗顯示,經3-5小時后藥物出現于體循環(huán)中,恰好與藥物到達結腸的時間相符.當前98頁，總共123頁。上述所舉的結腸定位釋藥系統,都會受到食物和胃腸道環(huán)境的影響,引起重現性差的問題.微生物酶對食物、藥物和環(huán)境因素更加敏感,腸蠕動引起腸腔壓力增大的重現性和高壓力狀態(tài)的持續(xù)時間研究的較少,所以酶控型和壓力觸發(fā)型結腸定位給藥系統的重現性問題更為突出.當前99頁，總共123頁。一種口服結腸定位釋藥中藥制劑工藝研究及質量評價的研究實例：潰結康結腸靶向微丸張亞軍,李江英,鄭杭生.潰結康結腸靶向微丸控釋衣膜處方優(yōu)化[J]中國醫(yī)院藥學雜志,2010,30(5),388-391當前100頁，總共123頁。潰結康結腸靶向微丸處方由黃芩、白芍和甘草組成,經提取純化得到有效組分(黃芩提取物中黃芩苷>85%,白芍提取物中芍藥苷>40%,甘草提取物中甘草酸>50%)輔料微晶纖維素、交聯聚維酮等制成素丸,外包pH依賴控釋衣膜制備而成,用于治療潰瘍性結腸炎。因人體消化道小腸末端pH(可達7.5~8.0)最高,故高pH溶解材料有潛在的結腸專屬釋藥能力,如丙烯酸樹脂EudragitS，EudragitL。當前101頁，總共123頁。包衣微丸的制備

EudragitS100包衣液的配制用95%乙醇溶脹、溶解EudragitS100粉末,再加入增塑劑和25%滑石粉,攪拌均勻,配制成聚合物濃度5%的包衣溶液。當前102頁，總共123頁。包衣方法用流化床以底噴方式進行包衣。取載藥小丸70g加入流化床中,噴嘴直徑為0.5mm,進風溫度38e,小丸溫度32e,噴氣壓力為0.15MPa,噴液速率為1mL/min-1。在包衣過程中,用磁力攪拌器持續(xù)攪拌包衣液。包衣完成后流化干燥5min。將少量滑石粉拌入上述包衣后所得的小丸中,放入淺盤,置50℃烘箱中2h。當前103頁，總共123頁。釋放度測定按中國藥典2005年版二部附錄XC溶出度測定法第二法裝置。取適量微丸,置于37℃的介質900mL中,轉速為100r/min-1,于指定時間分別取樣5mL,同時補充等量同溫介質,用0.45Lm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液注入液相色譜儀,計算釋放度。當前104頁，總共123頁。中國藥典2005年版二部附錄XIXD緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則,0.1mol/LHCl、pH6.8PBS和pH7.5PBS(含0.1%Vc),分別作為0~2h,2~5h和5h至結束的釋放介質,模擬胃腸釋放的pH環(huán)境,以考察包衣微丸的釋藥情況。變換介質的方法是:在前一介質實驗結束后,將介質傾出,然后加入同體積的37℃的后一種介質,繼續(xù)進行釋放實驗,每次變換在5min內完成。當前105頁，總共123頁。增塑劑種類的影響合適的增塑劑可提高包衣材料的成膜能力,降低包衣聚合物的玻璃化溫度,改善衣膜對底物的黏附狀態(tài),有利于形成完整的薄膜。以聚乙二醇6000(polyethyleneglycol6000,PEG6000),癸二酸二丁酯(dibutylsebacate,DBS)和檸檬酸三乙酯(triethylcitrate,TEC)為增塑劑,用量均為包衣材料聚合物固含物10%,比較它們分別對藥物釋放的影響。結果如圖1所示。當前106頁，總共123頁。A.PEG6000;B.DBS;C.TEC當前107頁，總共123頁。增塑劑用量對藥物釋放的影響

同一包衣材料,增塑劑用量不同,所得包衣膜的性質不同。若增塑劑用量太少,不能破壞大分子鏈間形成的交聯結點,則有可能會形成不完整或不連續(xù)、不光滑的衣膜。若用量過大,由于聚合物薄膜太