《藥理學(xué)》第三十九章 β內(nèi)酰胺類抗生素

分類、作用機(jī)制和耐藥機(jī)制1青霉素類2頭孢菌素3第三十九章

-內(nèi)酰胺類抗生素P3821㈠青霉素類㈡頭孢菌素窄譜耐酶廣譜抗銅綠假單胞菌抗G－菌第一代

頭孢拉定、頭孢氨芐第二代

頭孢呋辛、頭孢克洛第三代

頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟第四代

頭孢匹羅一、-內(nèi)酰胺抗生素的分類2㈢其他-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類㈣-內(nèi)酰胺酶抑制藥㈤-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑棒酸和舒巴坦類自學(xué)自學(xué)自學(xué)一、-內(nèi)酰胺抗生素的分類3PBPS-內(nèi)酰胺類抗生素二、作用機(jī)制1.與(PBPs)，抑制粘肽合成酶，阻礙粘肽合成2.激活細(xì)菌自溶酶+粘肽4三、細(xì)菌的耐藥機(jī)理⒈產(chǎn)生水解酶（-內(nèi)酰胺酶）等，使之水解。⒉酶與藥物迅速、牢固結(jié)合(陷阱或牽制機(jī)制)(見圖)

藥物停留在胞膜外間隙，不能作用于靶位PBPs。⒊胞壁和外膜通透性改變

G－菌的外膜對某些-內(nèi)酰胺類抗生素不易通過，產(chǎn)生非特異性低水平耐藥⒋增強(qiáng)藥物的外排⒌青霉素結(jié)合蛋白的改變⒍缺乏自溶酶56窄譜青霉素——青霉素G（掌握）耐酶青霉素（掌握）廣譜青霉素（掌握）抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素（熟悉）抗G-桿菌青霉素（了解）第二節(jié)青霉素類

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一、窄譜青霉素【來源及化學(xué)】

（了解）1、來源青霉菌培養(yǎng)液中提取青霉素X青霉素F青霉素G青霉素K收率最高性質(zhì)穩(wěn)定2、化學(xué)化學(xué)性質(zhì)酸、堿、熱、氧化劑易使其分解，降解產(chǎn)物具有抗原性化學(xué)結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)：6-APA青霉素G（penicillinG）8⑴易被胃酸和消化酶破壞，通常采用注射給藥⑵分布廣泛，但房水及腦脊液中含量低。注意:炎癥時藥物較易進(jìn)入，可達(dá)有效治療濃度。⑶以原形經(jīng)近曲小管主動分泌。與丙磺舒合用可使青霉素作用時間延長。⑷制型①短效制劑：臨床多用②長效制劑：普魯卡因青霉素（雙效西林）芐星青霉素（長效西林）?！倔w內(nèi)過程】（熟悉）僅用于輕癥或預(yù)防9【抗菌作用】（掌握）⒈抗菌譜（窄）破傷風(fēng)、白喉、產(chǎn)氣莢膜、乳酸b大多數(shù)G+球菌G+桿菌鏈球菌

敏感的金黃色葡萄球菌其它G+菌少數(shù)G－菌G－球菌---腦膜炎奈瑟菌少數(shù)G－桿菌(流感b/副流感b/百日咳b)溶血性鏈球菌草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌螺旋體：鉤端、梅毒、回歸熱放線菌：牛放線菌⒉抗菌活性殺菌⒊抗菌作用特點(diǎn)對繁殖期細(xì)菌效果好，對靜止期細(xì)菌無效10【臨床應(yīng)用】（掌握）1.各種敏感的G+球菌感染的首選藥如鏈球菌感染性疾病肺炎腦膜炎心內(nèi)膜炎敗血癥2.G+桿菌感染的首選藥青霉素G＋抗毒血清3.G－球菌感染的首選藥如腦膜炎奈瑟菌→流行性腦脊髓膜炎注意：大劑量，靜脈給藥4.螺旋體、放線菌感染的首選藥如螺旋體感染出血熱梅毒雅司回歸熱放線菌感染放線菌病11【不良反應(yīng)】（掌握）發(fā)生率：是各種抗生素中最高的原因：可能是青霉素的降解產(chǎn)物引起臨床表現(xiàn)：藥疹、皮炎、血清病、過敏性休克1.過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)的防治措施12過敏反應(yīng)的防治措施①詢問病史用藥史過敏史家族史②避免濫用局部應(yīng)用饑餓時用⑤準(zhǔn)備搶救藥物—Adr搶救設(shè)備④皮試初次用藥更換批號及制劑用藥間隔＞3天③溶液現(xiàn)配(過敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)⑥藥物觀察30min132.赫氏反應(yīng)(治療矛盾)⑴定義青霉素在治療梅毒、雅司、鉤端螺旋體病、鼠咬熱或炭疽等感染性疾病時，在開始用藥后的6~8h，則出現(xiàn)嚴(yán)重的全身不適、寒顫、高熱、咽痛、脅痛、心跳加速等，嚴(yán)重者可危及生命。⑵原因：可能病原菌被殺死后釋放的有毒物質(zhì)。⑶預(yù)防：從小劑量開始?！静涣挤磻?yīng)】（掌握）14是一種慢性感染，主要侵害皮膚、骨頭和軟骨致病微生物：是一種被稱作雅司螺旋體的細(xì)菌，它是引起性病梅毒的梅毒螺旋體的一個亞種。然而，雅司病是一種非性病感染；主要通過與受感染者的直接皮膚接觸進(jìn)行傳播

雅司病15⑴局部①局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。②周圍神經(jīng)炎⑵鞘內(nèi)注射：可致青霉素腦病或神經(jīng)刺激癥狀。⑶大劑量：水、電解質(zhì)平衡紊亂，尤其腎功能減退者。⑷大劑量或靜脈注射太快：直接刺激大腦皮層。3.其它不良反應(yīng)16青霉素Ⅴ(penicillinV)特點(diǎn)：耐酸，不耐酶17二、耐酶青霉素P387對金葡菌具有特殊耐藥性，少用1.只能注射----甲氧西林（新青Ⅰ）2.注射和口服苯唑西林(新青Ⅱ，oxacillin)萘夫西林(新青Ⅲnafcillin)氯唑西林(cloxacillin)雙氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)①既耐酸，又耐酶。②抗菌譜≈青霉素，但G抗菌活性＜青霉素G⑴共同特點(diǎn)強(qiáng)⑶不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)、交叉過敏⑵應(yīng)用：耐青霉素G的金葡球菌感染18三、廣譜青霉素①G＋菌和G－菌均有效③對銅綠假單孢菌無效。2、代表藥---氨芐西林和羥氨芐西林1、共同特點(diǎn)對G＋菌及螺旋體的作用＜青霉素G對G－菌作用＜慶大霉素②耐酸，但不耐酶19G－菌＞G＋菌，但對糞鏈球菌作用＞青霉素G⑴氨芐西林G－菌：傷寒、副傷寒b、百日咳b、大腸b、痢疾b主要用于敏感菌所致的各種感染不良反應(yīng)：交叉過敏；胃腸反應(yīng)；二重感染復(fù)方制劑----氨唑西林（1氨芐西林：1氯唑西林）長期大量應(yīng)用廣譜抗菌藥，使敏感菌受到抑制，不敏感菌(如真菌等)乘機(jī)在體內(nèi)生長繁殖所造成的繼發(fā)感染20⑵阿莫西林①只能口服

②抗菌譜及活性≈氨芐西林相似肺炎球菌腸球菌沙門菌屬幽門螺桿菌作用＞氨芐西林對④復(fù)方制劑（與氟氯西林按1∶1組成）---新滅菌⑤不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)；過敏反應(yīng)。③應(yīng)用：敏感菌所致的呼吸道、尿道、膽道等感染

慢性活動性胃炎和消化性潰瘍對肺炎球菌→下呼吸道感染對傷寒、副傷寒b→傷寒效果較好21四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素1、共同特點(diǎn)①既不耐酸也不耐酶。②廣譜且對綠膿桿菌作用較強(qiáng)。2、代表藥羧芐西林、哌拉西林等22⑴羧芐西林①抗菌譜≈氨芐西林相似對G＋菌＜氨芐西林對G－菌作用較強(qiáng)，尤其對銅綠假單孢菌有特效對耐氨芐西林的大腸埃希菌仍有效。銅綠假單孢菌感染大腸桿菌及變形桿菌感染②應(yīng)用單用羧芐西林易產(chǎn)生耐藥性③注意●羧芐西林+慶大霉素，不宜混于同一空針內(nèi)使用●對銅綠假單孢菌導(dǎo)致的腦膜炎無效（羧芐西林+慶大霉素）23①抗菌譜＞羧芐西林，對厭氧菌有效②對G＋菌≈羧芐西林對G－菌、銅綠假單孢菌＞羧芐西林③腦脊液中藥物濃度高.④可用于敏感菌所致的各種感染。⑤不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)；以腹瀉為主的胃腸道反應(yīng)⑵哌拉西林24①對G－桿菌作用強(qiáng)，對綠膿桿菌無效，對G+

菌作用弱②本類藥物為抑菌藥③與其它作用于PBPs的藥合用可增強(qiáng)療效。④代表藥注射用藥：美西林、替美西林?？诜盟帲浩ッ牢髁帧Ｎ?、抗G－桿菌青霉素窄譜25第三節(jié)頭孢菌素天然頭孢菌素水解7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）3和7位接上不同側(cè)鏈半合成的頭孢菌素毒性大、抗菌作用弱，未用于臨床依據(jù)合成時間抗菌特點(diǎn)第一代第二代第三代第四代1.共同特點(diǎn)（掌握）⑴抗菌譜廣⑵殺菌力強(qiáng)。⑶對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定⑷過敏反應(yīng)少。26第一代第二代第三代第四代G+

菌G－菌厭氧菌G+

、G－菌厭氧菌銅綠假單孢菌G+

菌G－菌G+

＞G－G+

＜第一代G－＞第一代同第三代，對第三代耐藥菌仍有效抗菌譜G+

＜第二代G－＞第二代G+

和G－作用均強(qiáng)抗菌活性對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性穩(wěn)定較穩(wěn)定高穩(wěn)定最穩(wěn)定腎毒性較大較小基本無毒無毒血腦屏障不透過不透過易透過易透過代表藥2、各代藥物的特點(diǎn)（見表）27抗菌活性

G+菌

G－菌β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性血腦屏障骨組織頭孢菌素類第一代第二代第三代第四代抗菌譜增強(qiáng)均強(qiáng)減弱增加易透過易穿透骨膜部分厭氧菌厭氧菌同三代

銅綠假單孢菌耐藥菌

頭孢菌素的特點(diǎn)28第一代第二代第三代第四代代表藥口服頭孢氨芐頭孢克洛頭孢克肟注射頭孢拉定頭孢呋辛頭孢孟多頭孢噻肟頭孢他定頭孢哌酮頭孢匹羅4、代表藥頭孢他定是目前臨床用于抗銅綠假單孢菌作用最強(qiáng)的抗生素。29●第一代：主要用于耐青霉素G金葡菌感染。●第二代：主要用于敏感菌所致的肺炎、膽道感染和其他組織器官感染。●第三代★尿路感染★危及生命的敗血癥★腦膜炎（包括新生兒腦膜炎和腸桿菌科