暴露量-效應關系-研究設計、數(shù)據(jù)分析和注冊申請(I)

暴露量-效應關系--研究設計、數(shù)據(jù)分析和注冊申請(I)行業(yè)指南：暴露量-效應關系--研究設計、數(shù)據(jù)分析和注冊申請（I）審評四部

王慶利

審校王慶利審校行業(yè)指南暴露量-效應關系——研究設計、數(shù)據(jù)分析和注冊申請（I）

美國衛(wèi)生與人類服務部

食品藥品監(jiān)督管理局

藥品評審和研究中心（CDER）

生物制品評審和研究中心（CBER）

2003年4月

CP目錄

I.前言

II.背景

III.藥物開發(fā)和注冊申請

A.支持藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程的資料

B.支持確定安全性和療效的資料

IV.劑量-濃度-效應關系和效應時間關系

A.劑量-時間關系和濃度-時間關系

B.濃度-效應關系：2種方法

V.暴露量-效應研究的設計

A.群體暴露量-效應關系與個體暴露量-效應關系的比較

B.暴露量-效應研究設計

C.測定全身暴露量

D.測量效應

VI.建立暴露量-效應關系模型

A.一般考慮

B.建立模型的策略

VII.申報資料：暴露量-效應研究報告

參考文獻

附錄A：相關指南

附錄B：綜合考慮了PK-PD的兒科研究決策樹

本指南反映了當前食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對這個問題的考慮。它不給任何人也不代表任何人創(chuàng)造或賦予任何權力，也不約束FDA或公眾。如果其他措施滿足適用法令法規(guī)的要求，那么也可采用其他措施。如果要討論其他措施，請與負責落實本指南的FDA工作人員聯(lián)系。如果找不到相應的FDA工作人員，請撥打本指南標題頁上列出的電話號碼。I.前言

本文件向研究性新藥（IND）申辦者和新藥申請（NDA）的申請者或生物制品許可證申請（BLA）的申請者，提供了暴露量-效應資料在藥物（包括治療性生物制品在內(nèi)）開發(fā)中的應用方面的建議?？梢詫⑺蛧H協(xié)調(diào)會議（ICH）E4關于“支持藥物注冊的劑量-效應資料”的指南和其他相關指南一起考慮（見附錄A）。

本指南描述了(1)暴露量-效應研究在審批決定中的應用，(2)在暴露量-效應研究設計中為了保證資料有效需要考慮的重要問題，(3)在建立暴露量-效應模型的過程中進行前瞻性計劃和數(shù)據(jù)分析的策略，(4)將暴露量-效應關系評價整合進藥物開發(fā)的全部階段，以及(5)暴露量-效應研究報告的格式和內(nèi)容。

雖然本指南的目的不是要全面列出暴露量-效應關系可起到重要作用的所有情況，但是的確提供了在什么情況下這些資料可能有價值的實例范圍。

FDA的指南文件，包括本指南，不是要制訂法律上的強制性義務。相反，這些指南只是陳述了當前FDA對某個專題的看法，只應被視為建議，除非引用了專門的法規(guī)性或法令性要求。FDA指南中所用的“should”一詞的意思是“建議什么”或“推薦什么”，而不是“要求什么”。

II.背景

對關于藥物安全性和有效性的任何決定而言，暴露量-效應資料都是核心資料。也就是說，只有在認識了有利效應和不利效應與確定的暴露量的關系時，才能判斷藥物是否安全有效。有些情況一般涉及耐受性非常好、劑量相關性毒性很小的藥物，在這些情況下，可以有效地、安全地使用這些藥物，單劑給藥就可達到暴露量-效應曲線的平臺部分，幾乎不需要校正個體中的藥代動力學（PK）影響或其他影響。但是在大多數(shù)情況下，對毒性較大的藥物，要根據(jù)對某個具體劑量時的有利效應和不利效應的權衡，決定其臨床應用。有時對此類藥物，可以逐漸增加劑量到起效或不能耐受為止。但是在大多數(shù)情況下，重要的是獲得有利效應和不利效應群體暴露量-效應關系的資料，和獲得怎樣以及是否能夠對群體中的不同子集調(diào)整暴露量的資料。

從歷史上看，藥物開發(fā)者在確定不同群體中劑量對血濃度的關系方面，已經(jīng)比較成功，這樣就為假設全身濃度-效應關系沒有改變的情況下，因人口統(tǒng)計學亞組中的PK差異或消除功能受損（比如肝病或腎?。﹣喗M中的PK差異而做的劑量調(diào)整提供了根據(jù)。對明確血濃度和藥效學（PD）效應之間的關系的關注程度以及對這些濃度-效應（通常稱為PK-PD）關系中的人群子集中的可能差異的關注程度還遠遠不夠。這些是至關緊要的，就像在黑人群體和白人群體之間所顯示的那樣，在有效性和安全性兩個方面，血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑的效應都不同。

鑒于本指南的目的，我們使用了范圍更廣的術語暴露量來指劑量（進入人體的藥物）和血漿及其他生物液中的即刻或累積的藥物濃度的不同指標（比如Cmax、Cmin、Css、AUC）。同樣，效應指的是藥物藥理學效應的直接測量結果。效應包括廣范的終點或生物標志物，范圍從臨床上關系不大的生物標志物（比如受體結合率）到推測的機制作用（比如ACE抑制率），到可能的或公認的替代指標（比如對血壓、脂質(zhì)或心輸出量的影響），以及到整個范圍的與療效或安全性相關的短期臨床效應或長期臨床效應。本暴露量-效應指南關注的是人體研究，但是動物藥理學/毒理學研究中的暴露量-效應資料，也是所計劃的藥物開發(fā)過程非常有價值的組成部分（Peck1994;Lesko2000）。

III.藥物開發(fā)和注冊申請

本節(jié)描述了暴露量-效應關系在藥物開發(fā)和審批決定中可能的用途。舉例說明的目的不是要把所有情況都包括在內(nèi)，而是說明要更好地認識暴露量-效應關系的意義。我們建議申辦者參考其他討論暴露量-效應關系應用的ICH指南和FDA指南（見附錄A）。

A.支持藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程的資料

根據(jù)體外受體結合蛋白知識和在動物中發(fā)現(xiàn)的藥效學效應知識，許多被認為在治療人類疾病時有潛在價值的藥物被引入開發(fā)階段。除了描述藥物在人體中的耐受性和PK以外，1期和2期研究還可用來探討暴露量（不管是劑量還是濃度）對效應（比如非臨床性生物標志物、可能有效的替代終點或短期的臨床效應）的關系，來(1)將動物研究結果和人類研究結果聯(lián)系起來，(2)提供證據(jù)說明假定的機制受到了藥物的影響（概念驗證，proofofconcept），(3)提供證據(jù)說明對機制的影響產(chǎn)生了預期的短期臨床轉歸（更多的概念驗證），或者(4)為設計按有用的劑量范圍進行最初的臨床終點試驗提供指導。效應的大小和效應的時程對選擇劑量、給藥間隔和監(jiān)測方法，甚至對決定開發(fā)什么劑型（比如控釋劑型），都是至關重要的。暴露量-效應數(shù)據(jù)和PK數(shù)據(jù)還能確定造成劑量變化和給藥方案變化的患者內(nèi)在因素和外在因素。

B.支持確定安全性和療效的資料

除了能夠有助于設計有良好對照的研究以明確藥物有效性以外，根據(jù)研究設計和終點，暴露量-效應研究還能：

-是有良好對照的臨床研究，有些情況下是特別有說服力的研究，可提供大量的有效性證據(jù)（如果研究的是臨床終點或可接收的替代終點）

-在已充分認識作用機制的情況下（比如使用對非常明確的生物標志物/替代指標的影響作為終點的情況下），增加支持療效的證據(jù)的分量

-在其他情況下有效性早已十分明確、并且研究表明PK-PD關系與已經(jīng)明確的情況相仿時，或研究表明PK-PD關系與已經(jīng)明確的情況的可解釋方式不同時，支持批準不同的劑量、給藥方案或劑型，或支持批準將藥物用于不同的人群，或者有些情況下為批準這些情況提供主要證據(jù)

一般情況下，暴露量-效應資料在明確療效時的作用越關鍵，那么從妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏难芯恐蝎@得這些資料也越關鍵（見21CFR314.126），不管研究的終點時什么。因此，我們建議對關鍵研究(1)要預先確定假說/目的，(2)要使用恰當?shù)膶φ战M，(3)要利用隨機分組，來保證治療組的可比性，盡可能地減少偏倚，(4)要用意義明確的可靠的方法評價效應變量，以及(5)要用其他方法來盡可能地減少偏倚。

與此相反，本文件所探討的暴露量-效應研究中，有些包括了對非隨機的數(shù)據(jù)集的分析，在該分析中研究了志愿者或患者的暴露方式與其轉歸之間的聯(lián)系。通常這些分析最初是探索性的，但是和其他臨床試驗數(shù)據(jù)一起，可以提供對暴露量-效應關系另外的認識，尤其是在志愿者或患者不能被隨機分入不同的暴露組的情況下，比如在比較人口統(tǒng)計學亞組中的效應時。

1.提供有效性和/或安全性的主要證據(jù)

劑量-效應研究是一種妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏脑囼灒軌蛱峁┯行缘闹饕R床證據(jù)。劑量-效應研究是信息量特別豐富的設計，能夠觀察不同劑量時的受益和風險，因此使得能在選擇劑量時權衡受益和風險。劑量-效應研究有助于確保不使用過大的劑量（大于那些可提高療效的劑量），對意料之外的和未被認識的劑量相關性毒性提供了一定的保護作用。比如，一般情況下卡托普利是一個耐受性良好的藥物，但是也可導致劑量相關性粒細胞缺乏癥和濃度相關性粒細胞缺乏癥。如果能較早的認識到每日劑量沒有必要超過75-150mg，認識到腎功能受損可以引起大量的蓄積，也就有可能會避免大多數(shù)的粒細胞缺乏癥病例的出現(xiàn)。

有些情況下劑量-效應研究特別有說服力，能夠包括內(nèi)部一致的要素，根據(jù)研究的規(guī)模和結果，這些要素可以允許依靠單項臨床療效研究作為有效性的證據(jù)。任何劑量-效應研究都包括幾種比較（比如每個劑量和安慰劑的比較、每個劑量和較低劑量的比較）。如果這些效應的排序一致（比如最有說服力的情況是，幾個劑量與安慰劑顯著不同，并且，隨著劑量的增加效應也增加），則說明至少內(nèi)部（研究自身內(nèi)部）是可重現(xiàn)的，減低了某個明顯的效應是偶然出現(xiàn)的可能性。原則上，如果能夠確定統(tǒng)計學上在多個劑量之間有某種顯著趨勢（上升趨勢），那么并不一定能檢測出劑量之間配對比較的統(tǒng)計學顯著差異，就象在ICHE4劑量-效應指南中所述的那樣。但是如果試驗的最小劑量是要推薦的劑量，那么也許最好要有另外關于該劑量的數(shù)據(jù)。

有些情況下將全身暴露量水平測量結果（比如血漿藥物濃度）作為劑量-效應研究的一部分，可以另外提供有意義的資料。在某個指定劑量與血漿濃度相關性很差、使現(xiàn)有的濃度效應關系模糊不清的情況下，全身暴露量數(shù)據(jù)尤其有用。在個體之間的藥代動力學變異程度大或劑量和血漿藥物濃度之間存在非線性關系時，可以出現(xiàn)這種情況。在下列情況下血濃度也可有所幫助(1)母藥和代謝產(chǎn)物都有活性，(2)不同的暴露量指標（比如Cmax、AUC）提供的暴露量與療效或安全性之間的關系不同，(3)在劑量-效應研究中固定劑量的數(shù)量有限，以及(4)效應變異很大，有助于探討效應變異的根本原因。

2.為主要的療效研究提供支持

暴露量-效應資料能夠支持安全性和/或療效的主要證據(jù)。在某些情況下，暴露量-效應資料能夠提供重要的認識，這些認識使得能夠更好地理解臨床試驗數(shù)據(jù)（比如根據(jù)對全身濃度所達到的血漿濃度，將血漿濃度和觀測到的效應關聯(lián)起來；以及(2)將患者隨機分入預期的血漿濃度組，逐漸加量達到這些預期的血漿濃度，將濃度和觀測到的效應關聯(lián)起來。有些情況下，從這些研究獲得的濃度-效應關系提供的認識大于通過探索劑量-效應關系所提供的認識。

第一種研究（上述#1）是平常使用的或最常用的獲得暴露量-效應信息的方法，但是這種研究能夠使人誤解，除非使用專門的方法進行分析（比如Sheiner,Hashimoto,andBeal1991）。即使進行了恰當?shù)姆治?，也能出現(xiàn)潛在的濃度-效應關系被混雜的情況，所見的濃度-效應關系也許不是暴露量-效應關系的可靠證據(jù)。（見ICHE4）。例如，如果發(fā)現(xiàn)患者的吸收情況好，并因此發(fā)現(xiàn)濃度高，效應大，這也許與濃度高無關，而是與另一個既導致吸收情況好又導致效應大的因素有關。同樣，腎功能衰竭可同時引起血漿濃度升高和易于發(fā)生不良反應，從而產(chǎn)生濃度與不良反應有關的錯誤結論。并且，只對無效者逐漸加量達到較高劑量的研究也許會顯示濃度高、效應低（即鐘形濃度-效應(或劑量-效應)曲線，這樣的結果不能反映出真正的群體暴露量-效應關系）。因此，雖然探索這樣的關系數(shù)據(jù)是有用的，但是我們還是建議要對它們做進一步的評價。雖然在個體沒有被隨機分入各濃度組的情況下，既對藥代動力學產(chǎn)生影響又對效應產(chǎn)生影響（并因此得出錯誤的濃度-效應關系）的相關因素存在潛在的問題，但是只要在同一個體的濃度-效應關系是隨著時間的延長觀察得到的（比如在一個給藥間期），那么一般情況下就不會出現(xiàn)這些問題。

第二種研究（上述#2）就是隨機的濃度對照試驗（比如SanathananandPeck1991）。雖然不如第一種研究那么常用，但它是一種可靠的對照有效性研究。與第一種方法不同，這種方法不受上述潛在的混雜因素（比如未被認識的藥代動力學和效應之間的關系）的影響，也不受選擇接受高劑量的患者時影響因素的隨機不平衡的影響。接上）暴露量-效應關系--研究設計、數(shù)據(jù)分析和注冊申請（II）V.暴露量-效應研究的設計

如上所述，暴露量-效應研究能夠探討隨機指定的劑量或血漿濃度與PD效應（生物標志物、替代指標或臨床終點）之間的關系，也能夠探討所達到的血漿濃度和PD效應之間的關系。恰當?shù)脑O計取決于研究目的。將患者隨機分入不同的劑量組或濃度組是要明確療效的有良好對照的研究設計的一個基本方面，但是其他設計也能夠提供豐富的信息，也能夠提示進一步的研究。因此這里討論的暴露量-效應研究的設計還包括能夠采用關系的機制模型的非隨機方法，和不依賴隨機分組進行比較的非隨機方法。

A.群體暴露量-效應關系與個體暴露量-效應關系的比較

以來自每個治療組都接受單個劑量水平的隨機平行研究的數(shù)據(jù)為根據(jù)的暴露量-效應關系可提供對該劑量時個體效應分布的估計，但是不能提供有關個體劑量-效應關系分布的資料。對每個研究受試者使用幾個劑量水平（交叉研究）能夠提供有關個體暴露量-效應關系分布的資料。根據(jù)個體數(shù)據(jù)能夠探討個體暴露量-效應關系的相對陡度和相對坡度，能夠探討有效者和無效者之間的區(qū)別。在這種交叉研究中，重要的是考慮給藥先后順序和給藥持續(xù)時間，以及給藥先后順序影響和遺留效應的概率。

B.暴露量-效應研究設計

在ICHE4關于“支持藥物注冊的劑量效應資料”的指南中詳盡地討論了各種暴露量-效應研究設計及其力度和局限性。在ICHE9關于“臨床試驗的統(tǒng)計原理”的指南中簡述了設計劑量-效應研究時要考慮的統(tǒng)計問題。

在本節(jié)中，強調(diào)并總結了暴露量-效應分析方面重要的研究設計問題，沒有重復早已在ICHE4指南中詳述過的內(nèi)容。一般情況下，暴露量-效應研究設計的嚴格程度（比如研究是否妥當并且有良好的對照）取決于研究的目的。在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)階段，暴露量-效應研究的探索性程度可以較高，因為其目的是為設計以后更具確定性的研究收集資料。另外，正如ICHE4指南中所強調(diào)的，研究整個藥物開發(fā)數(shù)據(jù)庫以發(fā)現(xiàn)可能值得關注的暴露量-效應關系也非常重要。例如，有時能夠通過觀察試驗期間獲得的性別相關性PK數(shù)據(jù)（群體PK數(shù)據(jù)），或觀察在采血測定有不良反應的患者血漿濃度的研究中獲得的性別相關性PK數(shù)據(jù)，來解釋效應的性別差異。如果設計暴露量-效應研究的目的是通過提供療效證據(jù)，來支持審批決定，那么將患者隨機分入各暴露量（劑量或濃度）組就是至關緊要的。

在ICHE4指南中描述了各種暴露量-效應研究設計的力度和局限性，對其簡要總結見表1。表1.從暴露量-效應角度看不同的研究設計中要考慮的要點-直接提供組的濃度-效應曲線（交叉設計還能提供個體的曲線），直接在研究設計水平而不是數(shù)據(jù)分析水平處理受試者之間的藥代動力學變異

-需要用實時測定方法

C.測定全身暴露量

在選擇要測量的血漿中的一個或多個活性成分時，以及在選擇具體的全身暴露量指標時，有許多要考慮的重要問題。對這些要考慮的問題中的一部分總結如下。

1.要測量的化學成分

a.活性成分

在暴露量-效應研究中盡可能地包括測量所有對藥物的效應有顯著貢獻的活性成分（母藥和活性代謝產(chǎn)物）是至關重要的。這在改變藥物給藥途徑的情況下尤為重要，因為不同的給藥途徑可使血漿中母體化合物和代謝產(chǎn)物的比例不同。同樣，肝功能或腎功能受損或合用藥物也可以改變血漿中藥物及其活性代謝產(chǎn)物的相對比例。

b.外消旋體和對映異構體

許多藥物具有旋光性，并且通常以外消旋體的形式給藥。有時對映異構體在藥代動力學（PK）特性和藥效學（PD）特性兩個方面都不同。及早闡明個別對映異構體的PK特性和PD特性，能夠有助于設計給藥方案，有助于決定開發(fā)一個純的對映異構體作為最終藥品能否具有價值。在FDA“新的立體異構性藥物的開發(fā)”這項政策聲明2中，進一步陳述了如何產(chǎn)生關于有一個或多個手性中心的藥物的資料。

c.復雜化合物

復合藥物包括來自動物原料或植物原料的藥物和來自傳統(tǒng)發(fā)酵過程（酵母菌、霉菌、細菌或其他微生物）的藥物。對其中的一些藥物而言，難以或不可能確認出單個活性部分和/或成分。在這種情況下，只對一個或多個主要活性成分的測量可以用作“暴露量的標志物”，來認識暴露量效應關系，甚至可以用來確定各個活性成分貢獻的大小。

d.內(nèi)源性配體的測量

藥物效應常常是藥物和內(nèi)源性配體競爭結合某個受體的結果。例如，β-阻滯劑通過和內(nèi)源性兒茶酚胺競爭受體部位發(fā)揮作用。將內(nèi)源性兒茶酚胺濃度和藥物濃度都考慮在內(nèi)，也許有助于解釋循環(huán)中的兒茶酚胺濃度不同的患者中的總體生理學效應。生物節(jié)律可影響內(nèi)源性化合物的濃度，這使每日給藥方案的調(diào)整變得非常重要，就象在一些高血壓治療方案中所見的那樣。對解釋濃度-效應關系來說，重要的是能夠考慮到在不同組織中的內(nèi)源性配體濃度和藥物濃度，以及考慮到配體與藥物相比的相對親合力。

e.游離藥物和/或活性代謝產(chǎn)物（蛋白結合率）

測定血漿藥物濃度的標準方法大多數(shù)是測定總濃度，由結合藥物和游離藥物組成。腎病或肝病可以改變藥物和血漿蛋白的結合率。這些改變能夠影響對PK和PK-PD關系的理解。切實可行的情況下，明確蛋白結合程度的研究和了解這種結合是否有濃度依賴性的研究，是非常重要的，尤其是在可顯示不同血漿蛋白結合率的患者群中比較效應時（比如在肝病或腎病的不同階段）。對蛋白結合率高的藥物而言，根據(jù)游離藥物濃度建立PK和PK-PD模型也許能提供更多的資料，特別是在患者中或特殊的患者人群中結合率存在顯著變異的情況下。

蛋白結合率的一個特殊情況是產(chǎn)生藥物抗體。抗體可以通過中和藥物的活性或通過防止藥物到達活性部位，改變藥物的藥代動力學，影響PK-PD關系。

2.暴露量變量

藥物和/或其代謝產(chǎn)物的藥代動力學濃度時間曲線可用來確定暴露量指標，比如AUC、Cmax或Cmin。這些簡單的暴露量測量忽略了暴露的時程，與隨著時間的延長對濃度的序列測量相反。對暴露量的最恰當?shù)谋硎痉椒ㄒQ于研究目的、研究設計和暴露量與效應之間的關系的性質(zhì)。如果在一個給藥間期內(nèi)效應隨時間的變化相當大，那么有關暴露量-效應的最多的資料，一般情況下就要通過在組內(nèi)和在單個受試者自身將效應和濃度關聯(lián)起來重新獲得。如果某一個藥效學效應在某個特定的采樣日期只獲得一次，那么用更簡單化的指標象AUC、Cmax或Cmin來表示暴露量也許更恰當。

a.藥時曲線下面積（AUC）

完整的藥-時曲線下面積是一個有代表性的藥代動力學變量，用來表示在一段時間內(nèi)的平均藥物濃度。這也是一個可以用來比較多劑給藥后藥物的暴露量和單劑給藥后藥物的暴露量的變量。經(jīng)常用它來將長期藥物效應和穩(wěn)態(tài)AUC關聯(lián)起來，因為這些效應通常能夠反映多劑給藥后藥物的日常暴露量。

b.血漿峰濃度（Cmax）

藥物的血漿峰濃度可以和PD效應、尤其是不良事件關聯(lián)起來。在個體之間達峰時間可有大的變異，對準確地測定單個患者的血漿峰濃度來說，采樣間隔時間盡量短常常是至關緊要的。對估計峰濃度有一個妥善設計的采樣計劃非常重要，能夠解釋由人口統(tǒng)計學情況、疾病狀態(tài)和食物影響造成的PK特征方面的預期差異，如果有的話。

c.血漿谷濃度（Cmin）

在長期治療的過程中，在一個給藥間期采集多個血漿標本常常是不切實際的。作為一種替代方法，可以在按計劃進行研究訪視時，剛好在下一劑給藥之前采集谷濃度血漿標本。谷濃度常常與AUC成正比，因為它們都不反映藥物的吸收過程，都不象峰濃度能在大多數(shù)情況下反映藥物的吸收過程那樣。對許多藥物而言，起效速度相對于其吸收速度、分布速度和排除速度都較慢，谷濃度和AUC常常能同樣好地和藥物效應關聯(lián)起來。

d.血漿濃度較少

臨床試驗中日益普遍的采樣規(guī)范是在研究期間隨機選擇的時間采集血漿標本，或者在事先規(guī)定并且不同的時間采集血漿標本，來測定藥物濃度，有些情況下也來測量效應。如果每個受試者只有2個或3個標本，那么常用的藥代動力學數(shù)據(jù)分析方法就不能對個體PK參數(shù)做出精確估計。在這些情況下，可以用一個專門的方法——群體PK分析聯(lián)合Bayesian估計法，來使群體PK參數(shù)和個體PK參數(shù)近似，使暴露量變量能夠比稀疏的血漿濃度本身更容易地和效應關聯(lián)起來。在希望獲得相對完整的PK資料、但反復采樣難以做到或是不道德的情況下，這種方法特別有用——例如在兒科人群和老年人群中（參見FDA關于“群體藥代動力學”的行業(yè)指南）。

e.血漿藥時曲線

在傳統(tǒng)的PK研究（非稀疏采樣）中，隨著時間的延長測定了活性成分的濃度。這對每個個體和群體而言，不但能夠計算AUC，而且還能夠測定在一個給藥間期濃度對時間的曲線。這種方法能夠產(chǎn)生相對較詳細的可以和個體中所見的效應關聯(lián)起來的暴露量資料。以藥-時曲線為根據(jù)的暴露量-效應關系能夠提供不能從AUC或Cmin得出的時間依賴性資料。

D.測量效應

概括說來，藥物的正效應（療效）和負效應（安全性）都能用多種測量指標或效應終點來表現(xiàn)其特點。這些效應包括臨床轉歸（臨床受益或臨床毒性）、對十分明確的替代指標（血壓變化或QT間期變化）的影響、以及對關系更小的被認為與臨床效應有關的生物標志物（ACE抑制率的變化或緩激肽水平的變化）的影響。對所有這些測量，認為都能說明暴露量-效應關系，而暴露量-效應關系則可指導治療，提示療效或安全性、劑量和給藥間隔，或者提出假說做進一步的研究。

很多情況下，對建立暴露量-效應關系而言，多個效應終點比單個效應終點提供的信息量更大。特別是，臨床上有說服力的終點（生物標志物、替代指標）較少時有助于為更大規(guī)模的更難的臨床終點試驗選擇劑量，能夠提出需要特別關注的方面。大多數(shù)情況下，在研究之間和研究基地和/或實驗室之間將效應終點的測量標準化至關重要。

1.生物標志物

生物學標志物（生物標志物）指的是被認為與正常生物過程或病理生物過程的某些方面有關的生理學、病理學或解剖學測量指標（Temple1995;LeskoandAtkinson2001）。這些生物標志物包括提示疾病病因、疾病易感性或疾病過程的測量指標；與治療效應機制有關的測量指標；以及治療干預的實際臨床效應。生物標志物與預期的治療效應或臨床受益終點的關系大小不同，具體情況包括：

-被認為是有效的臨床受益替代指標的生物標志物（比如血壓、膽固醇、病毒載量）

-被認為是反映病理過程并且至少是候選替代指標的生物標志物（比如Alzheimer病的腦部表現(xiàn)，腦梗塞面積，各種放射照相/同位素功能試驗）

-反映藥物作用但與臨床轉歸關系不明的生物標志物（比如ADP依賴的血小板聚集抑制率、ACE抑制率）

-與臨床受益終點關系更小的生物標志物（比如受體結合的程度或激動劑的抑制率）

從審批角度看來，對明確新藥的療效來說，不將生物標志物視為可接受的替代終點，除非它已被經(jīng)驗性地說明可以作為臨床受益的有效標志（也就是說是有效的替代指標）。單單理論論證不能滿足市場準入的證據(jù)標準。雖然很多生物標志物決不可能經(jīng)受的住嚴格的統(tǒng)計學評價，確定它們作為明確療效或安全性的替代終點的價值，但是它們在藥物開發(fā)和審批決定中仍舊能有使用價值。生物標志物的變化通常顯示時程與臨床終點變化的時程不同，常常更直接地與血漿藥物濃度的時程聯(lián)系起來，或許會有可測定的延遲。因此，以生物標志物為根據(jù)的暴露量-效應關系能夠有助于確定用于目的是明確療效的臨床試驗的劑量范圍。有些情況下，這些關系也能指出逐漸加量的速度應當有多快，還能提供對潛在不良反應的認識。生物標志物還可用于藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)階段，在這個階段它們能幫助將臨床前暴露量-效應關系和早期的臨床暴露量-效應關系聯(lián)系起來，更好地為臨床試驗確定劑量范圍。

2.替代終點

替代終點是生物標志物的子集。替代終點是治療試驗中所用的實驗室測量指標或體征，作為希望能預測治療效應的臨床上有意義的終點的替代標志（Temple1999）。

經(jīng)過充分驗證的替代終點能夠預測臨床上有意義的干預終點（LeskoandAtkinson2001），在幾個研究場所的結果一致。FDA能夠根據(jù)較少的十分明確的替代終點加急批準為重癥疾病或危及生命的疾?。ū热绔@得性免疫缺陷綜合征）提供的有意義的受益大于現(xiàn)有治療。在這些情況下，根據(jù)流行病學證據(jù)、治療學證據(jù)、病理生理學證據(jù)或其他科學證據(jù)，替代終點就相當有可能預測出臨床受益。但是一般情況下，在研究替代終點的試驗中，即使終點與某個臨床轉歸非常相關，替代終點也不能評價與這些替代終點無關的藥物在臨床上的相應效應，不管是有利效應還是不利效應（Temple1999）。

3.臨床受益終點或臨床轉歸終點

臨床受益終點是反映患者感覺如何、機能情況或存活情況的變量。臨床終點反映的是預期的治療干預效應，在臨床試驗中是最可靠的效應指標。

VI.建立暴露量-效應關系模型

A.一般考慮

安全性資料和明確藥物有效性的、妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏呐R床研究是審批新藥的基礎。暴露量-效應數(shù)據(jù)可來自這些臨床研究，也可來自其他臨床前研究和臨床研究，為基于組合模型的分析和模擬試驗提供了根據(jù)（Machadoetal.2000;SheinerandSteimer2000）。模擬試驗是在真實數(shù)據(jù)稀少或沒有的情況下，預測暴露量和效應之間的預期關系的一種方法。在暴露量-效應數(shù)據(jù)的分析方面，有許多不同類型的模型（比如描述性PD模型(暴露量-效應關系的Emax模型)，或將PK模型(劑量-濃度關系)和PD模型(濃度-效應關系)聯(lián)系起來的經(jīng)驗模型）?；诿枋鲂阅Ｐ突蚪?jīng)驗模型的分析不一定要明確藥物效應的因果關系，也不一定要提供對藥物效應的機制理解，通常也不是審批新藥的基礎。雖然如此，建立劑量-效應模型或PK-PD模型能夠有助于理解暴露量-效應關系的性質(zhì)，能夠用來分析妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏脑囼灒詮闹委熜@取另外的認識。探討幾個固定劑量和/或測量全身暴露量水平的妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏呐R床研究，在用科學上合理的因果關系模型分析時，能夠預測關于安全性和/或療效的暴露量-效應關系，對沒有真正試驗過的備選劑量和給藥方案的效應，能夠提出似乎合理的假設。在數(shù)據(jù)有限的特殊患者子集中，這能夠提出優(yōu)化給藥方案的方法，能夠提出將治療個體化的方法。通過建立模型和模擬試驗產(chǎn)生解釋暴露量-效應關系的理論或原理，能夠內(nèi)推和外推普通人群中更佳的劑量和效應，能夠內(nèi)推和外推由某些內(nèi)在因素和外在因素限定的亞群。

B.建立模型的策略

在建立PK-PD模型的過程中，預先敘述下列方面至關重要：

1.問題說明

建立模型的目的、研究設計以及現(xiàn)有的PK數(shù)據(jù)和PD數(shù)據(jù)；

2.假設說明

與劑量-效應、PK、PD、和/或下列一個或多個方面有關的模型假設：

-有關療效和不良反應的藥物作用機制

-快速的臨床效應或累積的臨床效應

-有耐受還是沒有耐受

-藥物誘導的對PK過程的抑制作用或誘導作用

-病情進展

-安慰劑組的效應

-基礎條件下晝夜節(jié)律的變異

-有影響的協(xié)變量

-有無效應室

-有無活性代謝產(chǎn)物及其對臨床效應的貢獻

-關于吸收和體內(nèi)過程的PK模型以及要估計的參數(shù)

-關于效應的PD模型和要估計的參數(shù)

-PK測量指標和參數(shù)及PD測量指標和參數(shù)的分布情況

-個體自身的參數(shù)變異和個體之間的參數(shù)變異的分布情況

-特殊患者數(shù)據(jù)的入選和/或排除

可以根據(jù)以前的數(shù)據(jù)或當前分析的結果論證這些假設。

3.模型的選擇

回答合理的模型是怎樣構成的這個問題比較復雜。一般情況下，要根據(jù)藥物的作用機制、所做假設以及在決定中使用模型的目的，選擇模型。如果假設不能得出機制模型，那么可以選擇經(jīng)驗模型。在這種情況下，驗證模型的預測能力變得尤為重要?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)也能決定可用的模型類型。模型的選擇過程可以說是一系列不斷摸索的步驟。對不同的模型結構或對現(xiàn)有模型新加的部分或新去掉的部分，可以通過直觀檢查進行評價，并可以使用幾個客觀標準之一進行檢驗?？梢蕴砑有碌募僭O，只要新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明這樣做是恰當?shù)?。模型的最終選擇通常要取決于可能的最簡單的模型，這個可能的最簡單的模型擬合度要合理，提供的預測能力水平要適合其在決定中的使用目的。

4.模型的驗證

模型驗證問題不能完全解決。一般情況下，我們建議在研究設計期間和數(shù)據(jù)分析階段討論模型的預測能力，對研究的設計要能產(chǎn)生預測模型。在開展暴露量-效應研究之前，根據(jù)以前有關所研究藥物的知識確定看似合理的暴露量-效應模型時，從研究結果得出的最終模型的預測能力就成了研究設計要素的函數(shù)，這些要素包括受試者數(shù)量和采樣方案等。通過模擬試驗，通過研究藥代動力學變量、藥效學變量和研究設計變量，可以估計出預測能力。強有力的研究設計可以得出不受模型假設影響的準確的、精確的模型參數(shù)估計值。

在研究的分析階段，可以根據(jù)內(nèi)部數(shù)據(jù)和/或外部數(shù)據(jù)驗證模型。對模型的根本檢驗是能夠從為這個目的而設計的暴露量-效應研究得出其預測能力和用來估計預測能力的數(shù)據(jù)。估計預測能力的常用方法是將數(shù)據(jù)集分成2部分，根據(jù)一組數(shù)據(jù)建立模型，根據(jù)第二組數(shù)據(jù)檢驗得到的模型的預測能力。當為下列目的建立模型時，其預測能力尤為重要：(1)為主要療效研究提供支持性的證據(jù)，(2)解決安全性問題，或(3)支持將新的劑量和給藥方案用于新的目標人群或由內(nèi)在因素和外在因素限定的亞群，或在劑型和/或給藥途徑發(fā)生改變時，支持新的劑量和給藥方案。

VII.申報資料：暴露量-效應研究報告

對臨床研究報告的通用格式和內(nèi)容，最好是根據(jù)ICHE3關于“臨床研究報告的結構和內(nèi)容”的指南中所述進行修改，以包括對暴露量和效應的測量，包括計劃建立的模型或實際建立的模型和模擬試驗。包括以下內(nèi)容是有幫助的：對量化藥物濃度（如果它們是暴露量測量的組成部分）所用的測定方法和測定方法性能（質(zhì)控標本）的描述，對標本色譜圖、所用的標準曲線的描述（如果有這種情況），以及對方法的有效性的描述。報告還可以包括：

-效應變量的資料和所有協(xié)變量的資料

-對如何獲得這些資料的解釋

-對用來收集PK測量指標和PD測量指標的采樣設計的描述

-對協(xié)變量的描述，包括它們的分布，以及在恰當?shù)那闆r下，包括測定效應的準確度和精確度

-數(shù)據(jù)質(zhì)量控制和編輯程序

-對建立模型和簡化模型的標準和規(guī)程的詳細描述，包括探索性數(shù)據(jù)分析

對研究中所用的數(shù)據(jù)分析方法的下列組成部分，一般也要描述：(1)所選的劑量-效應模型或PK-PD模型，(2)模型組成部分的假設和基本原理（比如參數(shù)化、誤差模型），(3)所選的模型擬合方法，(4)描述對極端值和缺失數(shù)據(jù)的處理方法，如果有這種情況，以及(5)盡可能地描述對每個有意義的模型建立步驟和/或簡化步驟所進行的分析的圖表和有代表性的對這些步驟的控制/指令文件。在介紹結果時，對所獲得的最終劑量-效應模型或PK-PD模型的結果的完整輸出，以及重要的中間步驟，也可包括在內(nèi)。

完整的報告應當包括對模型建立步驟和簡化步驟基本原理的全面敘述，對結果的解釋，違背方案的影響，對支持性圖表的討論和表述，以及模型預測能力的大小。

提供包括以下資料的附錄是有幫助的：劑量-效應分析或PK-PD分析所用的數(shù)據(jù)集，程序碼和打印輸出的最終模型的結果，以及其他任何重要的圖表。

不管分析是作為臨床研究的追加結果進行的還是作為獨立的暴露量-效應研究進行的，將原始的研究方案和修訂的方案都包括在內(nèi)是至關重要的。

FDA藥品評審和研究中心（CDER）關于“用電子格式向主管機構遞交申報資料—NDA”（ProvidingRegulatorySubmissionsinElectronicFormat—NDAs）的行業(yè)指南包括了有關如何以電子格式遞交暴露量-效應研究報告的內(nèi)容。有關向FDA生物制品評審和研究中心（CBER）遞交電子化申報資料的內(nèi)容可見于關于“用電子格式向主管機構生物制品評審和研究中心（CBER）遞交申報資料—生物制品上市申請（生物制品許可證申請(BiologicsLicenseApplication,BLA)、產(chǎn)品許可證申請(ProductLicenseApplication,PLA)/設施許可證申請(EstablishmentLicenseApplication,ELA)和新藥申請(NewDrugApplication,NDA)）”的行業(yè)指南。FDA還正針對用于暴露量-效應數(shù)據(jù)和其他臨床藥理學數(shù)據(jù)的標準化數(shù)據(jù)文件格式積極開展工作，并且計劃將這些標準包括在電子化指南文件以后的版本中。同時，鼓勵申辦者將報告和數(shù)據(jù)文件同用電子格式申報的BLA或NDA一起申報。在電子化BLA或NDA的指南文件中包括上述詳細內(nèi)容以前，申辦者可以針對要提供的數(shù)據(jù)集和數(shù)據(jù)集中要包括的要素，咨詢臨床藥理學和生物制藥學審評人員或小組領導。

參考文獻

（略）

附錄A：相關指南3

在很多的FDA行業(yè)指南和ICH指南中都討論過暴露量-效應關系的應用。這些指南可以分為那些提供一般性建議的指南，和那些對使用暴露量-效應資料根據(jù)內(nèi)在因素和外在因素調(diào)整給藥方案提出專門的建議的指南。ICH通用技術文件（ICHCommonTechnicalDocument(ICHM4,療效)）提出了一種結構來組織遞交的暴露量-效應資料。另外，在ICHE9關于“臨床試驗的統(tǒng)計原理”的指南中簡述了劑量效應研究要考慮的統(tǒng)計問題。

A.提供一般性說明的指南

在眾多的國內(nèi)和國際指南中都已經(jīng)認識到了解暴露量-效應的價值。在下文中針對暴露量-效應關系和內(nèi)在因素與外在因素對這些關系的影響，提供了這些指南的簡明摘要。

1.提供人用藥和生物制品有效性的臨床證據(jù)

這個指南概述了療效標準（第I部分），進一步評論了主管機構根據(jù)法規(guī)和科學2個方面的考慮確定療效時所需要的療效資料的數(shù)量（第II部分）和質(zhì)量（第III部分）。這個指南集中于(1)什么情況下完全可以從現(xiàn)有的療效研究外推新產(chǎn)品的療效，(2)什么情況下用來自其他妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏难芯康馁Y料，支持一項關于特殊條件、方案或劑量的妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏难芯靠赡苁乔‘數(shù)?，以?3)什么情況下來自單項多中心研究的資料可能是恰當?shù)摹?/p>

2.申請的臨床部分和