三毒物體內(nèi)過程

三毒物體內(nèi)過程第1頁/共90頁2天然物衍生物污染物添加劑第一節(jié)食品中外源化學物的來源補第2頁/共90頁3一、天然物（一）植物性有害物質(zhì)

①功能團，如植物酚類②生理作用物質(zhì)，如膽堿酯酶抑制劑或活化劑③產(chǎn)生毒素的，如生氰甙④致癌物，如蘇鐵素⑤抗營養(yǎng)物，如黃豆中的外源凝集素龍葵堿第3頁/共90頁4（二）動物性有害物質(zhì)

本身無毒的條件性有毒（某一階段是有毒的）本身有毒的，如河豚魚第4頁/共90頁5二、衍生毒物

衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹調(diào)）或貯放過程中化學反應或酶反應形成的（或潛在）有毒物質(zhì)。如，多環(huán)芳烴（PAH）、雜環(huán)胺、N-亞硝胺在喜食熏魚的北歐國家—冰島、芬蘭、挪威，胃癌的發(fā)病率非常高，我國胃癌和食道癌高發(fā)區(qū)的居民也有喜食煙熏肉和腌制蔬菜的習慣。蔬菜切莫久放冰箱！

第5頁/共90頁6三、污染物

――生物學污染物和化學污染物

容器和包裝材料

植物、禽畜和水生動物肉、蛋、奶空氣、水、土壤白俄羅斯1986年發(fā)生的切爾諾貝利核電站事故，最終造成了歐洲的許多地區(qū)環(huán)境和食品受到污染第6頁/共90頁7四、添加劑

按照使用的用途不同，我國《食品添加劑分類和代碼》中將食品添加劑分為21類（不包括香料）酸度調(diào)節(jié)劑、抗結(jié)劑消泡劑、抗氧化劑漂白劑、膨松劑增味劑、面粉處理劑防腐劑、穩(wěn)定和凝固劑甜味劑、增稠劑其他食品添加劑第7頁/共90頁8中國人在食品中完成了化學掃盲

從大米里我們認識了石蠟

從火腿里我們認識了敵敵畏

從咸鴨蛋、辣椒醬里我們認識了蘇丹紅

從火鍋里我們認識了福爾馬林

從銀耳、蜜棗里我們認識了硫磺

從木耳中認識了硫酸銅

今天三鹿又讓同胞知道了三聚氰胺的化學作用

外國人喝牛奶結(jié)實了

中國人喝牛奶結(jié)石了

日本人口號：一天一杯牛奶振興一個民族

中國人口號：一天一杯牛奶，震驚一個民族

第8頁/共90頁9第二節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運

一、外源化學物的體內(nèi)動態(tài)過程

吸收（Absorption）→分布(Distribution)→代謝(Metabolism)→排泄(Excertion)ADME過程統(tǒng)稱為毒物動力學生物轉(zhuǎn)運量變過程質(zhì)變過程

生物轉(zhuǎn)化

補第9頁/共90頁10生物轉(zhuǎn)運（biotransport）:是指外源化學物主要依據(jù)物理學規(guī)律，本身不發(fā)生化學結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運進入血液、再轉(zhuǎn)運至組織與臟器（分布）、最終轉(zhuǎn)運到排泄器官離開機體。即為外源化學物在體內(nèi)量改變的過程。生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)：是指外源化學物經(jīng)酶催化后化學結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的代謝過程，即為外源化學物在體內(nèi)質(zhì)改變的過程。補第10頁/共90頁11二、生物膜(biomembrane)

生物膜是細胞膜和細胞器膜的總稱。

(包括：質(zhì)膜、核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜等)植物細胞結(jié)構(gòu)P32第11頁/共90頁12第12頁/共90頁13

生物膜的結(jié)構(gòu)：流動鑲嵌模型生物膜的主要組成成分：

脂質(zhì)蛋白少量的糖第13頁/共90頁14生物膜的模式結(jié)構(gòu)圖磷脂分子的化學結(jié)構(gòu)第14頁/共90頁15生物膜主要有三個功能：①隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境②是進行很多重要生化反應和生命現(xiàn)象的場所③內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第15頁/共90頁16簡單擴散膜孔濾過易化擴散被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運胞吞作用胞吐作用膜動轉(zhuǎn)運高→低低→高三、生物轉(zhuǎn)運

耗能耗能P33第16頁/共90頁171、簡單擴散（又稱脂溶擴散）是指外源化學物在體內(nèi)由生物膜的分子濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴散，當兩側(cè)達到動態(tài)平衡時，擴散即中止。隨濃度梯度，不需要消耗能量；毒物與生物膜不發(fā)生化學反應；生物膜不具有主動性，只相當于物理過程。（一）被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)

毒理學意義：在一般情況下，大部分外源化學物是通過簡單擴散進行生物轉(zhuǎn)運的。第17頁/共90頁18非極性的小分子：氧氣、二氧化碳、氮氣可以快速通過不帶電荷的極性分子：水、尿素、甘油等可以通過分子量略小的分子：葡萄糖、蔗糖等難以通過帶電荷的離子：氫離子、鈉離子、鉀離子、氯離子等高度不易通過。第18頁/共90頁19

影響簡單擴散的因素有：

生物膜兩側(cè)濃度梯度差外來化合物在脂質(zhì)中的溶解度

脂/水分配系數(shù)：外源化合物在脂相中的濃度與水相中的濃度的比值。

只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透過生物膜進行擴散。外來化合物的電離或離解狀態(tài)和體液中的PH生物膜兩側(cè)體液的蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)結(jié)合的親和力酒精酸堿第19頁/共90頁202、濾過（水溶擴散）濾過是外源化學物透過生物膜上親水性孔道的過程，依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用。影響因素：化學物分子量的大小。4nm孔道：>200的分子不通過70nm孔道：>60000分子不通過

毒理學意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，可通過濾過完成生物轉(zhuǎn)運過程。

第20頁/共90頁21

3、易化擴散（又稱為載體擴散）

非脂溶性或脂溶性很小的物質(zhì)，借助于細胞膜上的運載蛋白或通道蛋白的幫助，順濃度梯度和（或）順電位梯度（電位差）通過細胞膜的轉(zhuǎn)運過程，稱為易化擴散，也可稱為促進擴散。

包括：以載體為中介的易化擴散以通道為中介的易化擴散

如，葡萄糖由胃腸道進入血液，由血漿進入紅細胞，并由血液進入神經(jīng)組織，都是通過載體擴散第21頁/共90頁22

由載體中介的易化擴散示意圖ferry載體第22頁/共90頁23由通道中介的易化擴散第23頁/共90頁24（二）主動轉(zhuǎn)運（activetransport）

外源化學物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程。第24頁/共90頁25主動轉(zhuǎn)運的特點：（P35）可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，消耗一定的代謝能量轉(zhuǎn)運過程需要載體參加載體有一定的容量主動轉(zhuǎn)運有一定的選擇性競爭抑制

脂溶性低的化學物解磷定第25頁/共90頁26主動轉(zhuǎn)運對被吸收進入體內(nèi)的外源化學物的排泄過程也很重要。腎臟有兩種主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，負責外源化學物由體內(nèi)向體外的排泄肝臟系統(tǒng)中至少有三種主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，分別負責有機酸、有機堿和中性化合物的生物轉(zhuǎn)運神經(jīng)系統(tǒng)有兩個，能夠分別將有機酸和有機堿運離腦脊液。第26頁/共90頁27第27頁/共90頁28主動轉(zhuǎn)運與被動轉(zhuǎn)運的區(qū)別：

主動轉(zhuǎn)運

被動轉(zhuǎn)運

逆濃度梯度

順濃度梯度

耗能

不耗能第28頁/共90頁29

（三）、膜動轉(zhuǎn)運(cytosis)

顆粒物和大分子物質(zhì)

1、吞噬作用、吞飲作用

2、胞吐（出胞作用）

第29頁/共90頁30吞噬（入胞）：固體外源化學物被伸出的生物膜包圍，然后并入細胞內(nèi)，達到轉(zhuǎn)運的目的。胞飲（吞飲）：液體外源化學物被伸出的生物膜包圍，然后并入細胞內(nèi)，達到轉(zhuǎn)運的目的。第30頁/共90頁312、胞吐：某些大分子物質(zhì)也可通過被生物膜包裹，再從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞外的過程，又稱為出胞作用。

膜動轉(zhuǎn)運需要消耗能量。出胞作用第31頁/共90頁32

吸收是指外源化學物從接觸部位通過生物膜屏障進入血液循環(huán)的過程。

主要途徑：

呼吸道

主要吸收氣體和小顆粒氣溶膠

消化道

主要吸收水或食物

皮膚

任何與之接觸的物質(zhì)都有可能

注射吸收：皮下、肌肉、靜脈、腹腔P36第三節(jié)吸收(absoption)第32頁/共90頁33一、經(jīng)消化道（胃腸道）吸收

是主要吸收途徑主要吸收部位：小腸吸收方式？簡單擴散：胃、小腸

如苯甲酸、苯胺濾過胞吞作用

如偶氮染料顆粒主動轉(zhuǎn)運

第33頁/共90頁34胃組織學結(jié)構(gòu)HE染色40倍HE染色400倍第34頁/共90頁35小腸結(jié)構(gòu)小腸絨毛第35頁/共90頁36

影響胃腸道吸收的因素：1、胃腸道的蠕動情況2、外源化學物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)

脂溶性、分散度較大的外源化學物易于吸收3、胃腸道的酸堿度4、胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢

芳香硝基化合物還原成芳香胺（致癌、致甲狀腺腫）第36頁/共90頁37

肝臟的首過作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循環(huán)的特點，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝-門靜脈，到達肝臟，在肝臟中進行代謝轉(zhuǎn)化后再進入體循環(huán)。首過作用現(xiàn)在將在吸收部位發(fā)生代謝再進入體循環(huán)的現(xiàn)象都理解為首過效應。肝臟的首過效應和腸道吸收處發(fā)生的外源化學物代謝現(xiàn)象都是進入體循環(huán)前的代謝和排泄。補第37頁/共90頁38

二、經(jīng)呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要的吸收器官，以肺泡吸收為主主要吸收氣體、小顆粒氣溶膠和脂水分配系數(shù)較高的物質(zhì)不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進入體循環(huán)而分布全身主要通過簡單擴散方式吸收第38頁/共90頁39呼吸道分布示意圖第39頁/共90頁40（一）氣態(tài)外源化學物經(jīng)肺吸收的影響因素：1、氣態(tài)物的濃度、在血液中的溶解度

即毒物在吸入空氣中的分壓（或稱張力）

血-氣分配系數(shù)：在飽和狀態(tài)時，氣體在血液中的質(zhì)量濃度（mg/L）與肺泡空氣中質(zhì)量濃度（mg/L）之比。2、溶解度和相對分子質(zhì)量非脂溶性的物質(zhì)，相對分之質(zhì)量越大吸收越慢脂溶性的物質(zhì)，脂/水分配系數(shù)越大吸收越快3、肺泡的通氣量和肺的血流量（通氣與血流比值）

第40頁/共90頁41（二）氣溶膠外源化學物經(jīng)肺吸收的影響因素：

1、粒子大小決定了氣溶膠的沉積部位一般只有直徑小于2μm的才能到達肺泡

2、水溶性水溶性大者易被吸收、毒性較強溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的氣溶膠易到達肺泡被吸收2μm第41頁/共90頁42經(jīng)呼吸道吸收的外源化學物與經(jīng)消化道吸收的相比，在進入體循環(huán)之前有何不同？前者不會隨同肝門靜脈血流進入肝臟，未經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化過程。

一般通過呼吸道途徑吸收的外源化學物，吸收快的是氣體、小顆粒氣溶膠以及脂/水分配系數(shù)較高的物質(zhì)。第42頁/共90頁43皮膚組織學結(jié)構(gòu)示意圖（2）表皮真皮皮下組織角質(zhì)層透明層顆粒層生發(fā)層基底層：生成新表皮細胞乳頭層：輸送養(yǎng)分、含水分、彈性蛋白網(wǎng)狀層：含水分、彈性蛋白、膠原蛋白、提供張力

三、經(jīng)皮膚吸收第43頁/共90頁44外源化學物經(jīng)皮膚吸收的兩條途徑外源化學物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺

表皮角質(zhì)層,阻止MW>300

連接角質(zhì)層,阻止水溶性物質(zhì)

基底膜血液主要途徑占表皮面積的0.1-1%次要途徑第44頁/共90頁45外源化學物經(jīng)皮膚吸收的兩個階段穿透階段角質(zhì)層吸收階段乳頭層和真皮吸收方式：簡單擴散第45頁/共90頁46影響皮膚吸收的因素：

外源化學物的理化性質(zhì)相對分子量、脂溶性脂/水分配系數(shù)接近于1的化合物易被吸收入血液。皮膚血流速度和出汗的狀況皮膚完整性、角質(zhì)層的厚度皮膚的通透性部位差異:陰囊>腹部>額部>背部>足底種屬差異：大鼠和兔的皮膚通透性好，豚鼠、豬和猴的皮膚通透性與人接近第46頁/共90頁47四、其它途徑經(jīng)眼吸收經(jīng)胎盤吸收經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射第47頁/共90頁48第四節(jié)分布（distribution）一、外源化學物分布的毒理學意義定義：外源化學物通過吸收進入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過程稱為分布。毒物分布的特點：不均勻分布

不容易通過生物膜的外源化學物，分布情況會受到限制，而那些極易通過生物膜的外源化學物，則可分布于全身。毒理學意義：研究化學毒物在體內(nèi)的分布規(guī)律，有利于了解化學毒物的靶器官和貯存庫，進而探討其中毒規(guī)律和防治措施。P38第48頁/共90頁49二、影響外源化學物分布的因素（一）與血漿蛋白結(jié)合

動態(tài)平衡

一般只有未結(jié)合的游離化學物或復合物只有解離后才能進一步轉(zhuǎn)運分布到其它組織器官。肝、腎除外，因其有主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。（二）組織器官的血流速度

化學毒物初始分布主要取決于組織器官的灌注速率，灌注好的器官，化學毒物濃度高。灌注速率高的器官：心、肝、腎、腦、肺、腎上腺、甲狀腺灌注速率低的器官：皮膚、骨骼肌、結(jié)締組織、脂肪第49頁/共90頁50（三）化學毒物與組織器官的親和力進入血液的外源化學物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫(storagedepot)注意與靶器官相區(qū)別第50頁/共90頁51

體內(nèi)的貯存庫1、與血漿蛋白結(jié)合作為貯存庫血漿白蛋白，CO與Hb具有高度親和力

2、肝和腎作為貯存庫

肝、腎既是毒物貯存的場所，又是重要的轉(zhuǎn)化和排泄器官。3、脂肪組織作為貯存庫

如DDT、六六六4、骨骼組織作為貯存庫

鉛有40%可沉積于骨骼中第51頁/共90頁52化學毒物在體內(nèi)貯存的兩重含義：對急性中毒具有保護作用，減少在靶器官中的外源化學物的量可能成為一種游離型化學物的來源，具有潛在的慢性中毒的危害第52頁/共90頁53（四）特殊屏障作用：

(1)血-腦屏障(blood-brainbarrier)

定義：是指毛細血管內(nèi)皮細胞和聚集包圍毛細血管的星形膠質(zhì)細胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)。第53頁/共90頁54血腦屏障結(jié)構(gòu)血腦屏障結(jié)構(gòu)特點：①毛細血管內(nèi)皮細胞相互連接比較緊密②腦組織毛細血管內(nèi)皮細胞無胞飲作用③內(nèi)皮細胞的小洞和裂隙少④基底膜外的星影膠質(zhì)細胞數(shù)量多，而且星形膠質(zhì)細胞間的連接點也很緊密⑤星形膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生粘多糖類物質(zhì)，分泌到內(nèi)皮細胞和星形膠質(zhì)細胞之間．增加粘合性。星形(神經(jīng))膠質(zhì)細胞基底膜毛細血管內(nèi)皮細胞緊密連接點第54頁/共90頁55(2)胎盤屏障

位于母體血液循環(huán)系統(tǒng)與胚胎之間的幾層細胞結(jié)構(gòu)。(3)其它屏障

如：血-眼屏障，血-睪屏障第55頁/共90頁56胎盤屏障結(jié)構(gòu)合體滋養(yǎng)層細胞滋養(yǎng)層和基膜絨毛結(jié)締組織絨毛毛細血管第56頁/共90頁57第五節(jié)排泄

排泄(excretion)是化學毒物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程。排泄的主要途徑：

經(jīng)腎臟隨尿液排出最主要

經(jīng)肝臟隨同膽汁叢糞便排出排泄DDT和鉛等揮發(fā)性物質(zhì)經(jīng)肺隨呼吸排出排出二氧化碳隨各種分泌液排出第57頁/共90頁一、經(jīng)腎臟排泄

主要排泄機理：腎小球濾過

7-10nm微孔，分子量<6-7萬的物質(zhì)

與血漿蛋白結(jié)合的化學物質(zhì)不易透過.腎小管重吸收（簡單擴散、載體轉(zhuǎn)運）如：氨基酸、葡萄糖、鈉離子等腎小管分泌（又叫主動排泌）有機陰離子和有機陽離子的兩套主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)

尿排泄：腎小球過濾+腎小管分泌－腎小管再吸收

第58頁/共90頁59二、經(jīng)肝與膽排泄

外源化學物隨同膽汁進入小腸后，可能有兩種去路：1、隨糞便直接排出體外如：水溶性高結(jié)合物（葡萄糖醛酸、谷胱甘肽結(jié)合物）2、進入腸肝循環(huán)：

第59頁/共90頁60腸肝循環(huán)示意圖

腸肝循環(huán)：一部分外源化學物的代謝產(chǎn)物隨同膽汁進入小腸后，在腸粘膜和腸內(nèi)菌叢的水解酶的作用下，被分解為脂溶性較高的產(chǎn)物，它們又被腸道重新吸收經(jīng)肝門靜脈進入肝臟，這種現(xiàn)象被稱為腸肝循環(huán)。

腸肝循環(huán)的毒理學意義：由于有些外源化學物再次吸收，使其在體內(nèi)停留時間延長，毒性作用增強。腸肝循環(huán)具有重要生理學意義：可使一些機體需要的化合物被重新利用，例如各種膽汁酸平均有95%被小腸壁重吸收，并再被利用。第60頁/共90頁61第61頁/共90頁62經(jīng)肝膽排出和肝腸循環(huán)毒物腸道全身其他臟器膽汁貯存代謝肝臟消化道血液糞便解毒排出體外消化道不吸收腸肝循環(huán)重吸收首過作用第62頁/共90頁63三、經(jīng)肺排泄

如：一氧化碳、四氯化碳、醇類等氣態(tài)物質(zhì)

四、其它排泄途徑

汗、唾液、淚水、乳汁、毛發(fā)和指甲有機氯殺蟲劑、多氯聯(lián)苯、乙醚、咖啡堿和某些金屬均可隨同乳汁排出。第63頁/共90頁64分析討論：

1、根據(jù)DDT的理化性質(zhì)分析其主要分布在脂肪組織，短時間禁食可導致更嚴重的中毒征象。

2.由于DDT主要分布在脂肪組織，短期接觸體胖者比體瘦者的耐受性更大。DDT是一種有機氯農(nóng)藥，用作農(nóng)用殺蟲劑。它可經(jīng)皮膚吸收，是暴露中毒的典型代表，由于其在常壓時即使在12℃以下，也有一定的蒸發(fā)，所以吸入DDT蒸氣亦能引起中毒，還可經(jīng)消化道進入體內(nèi)引起中毒。該化學物吸收進入人體后，可隨血液分布至全身，其主要受損部位是神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟及心臟。本品為脂溶性物質(zhì)，故對富含脂肪的組織具有特殊的親和力，在人體和動物體的脂肪中的蓄積性極強。問題：

1、動物給予DDT后，短時間禁食會出現(xiàn)什么現(xiàn)象？

2、短期暴露DDT，體胖者與體瘦者誰的耐受性更大？第64頁/共90頁65第六節(jié)生物轉(zhuǎn)化（代謝）

生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)，又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學物進入機體后，經(jīng)過多種酶催化而發(fā)生的一系列化學變化，并形成衍生物以及分解產(chǎn)物的代謝轉(zhuǎn)化過程。

生物轉(zhuǎn)化的器官：

肝臟、腎臟、小腸、肺臟、皮膚、腸道菌群等

（肝臟是含生物轉(zhuǎn)化酶最豐富組織）

P45第65頁/共90頁66外源化學物體內(nèi)（肝臟、腎臟、小腸、肺臟和皮膚）代謝酶毒性降低

水溶性降低水溶性增強毒性增強致癌、致突變、致畸

毒性增強生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化的意義（二重性）

第66頁/共90頁67代謝解毒：外源化學物經(jīng)生物學轉(zhuǎn)化使其毒性降低，并易于排出體外的過程。（正面意義）如，多氯聯(lián)苯類化學物代謝活化：外源化學物經(jīng)生物學轉(zhuǎn)化使其毒性增強，甚至可使機體產(chǎn)生致畸、致癌效應的代謝過程，又稱為生物活化。

（負面意義）如，對硫磷→對氧磷、樂果→氧樂果；磺胺類化合物

一、生物轉(zhuǎn)化的意義（二重性）

補第67頁/共90頁68二、生物轉(zhuǎn)化的過程外源化學物初級產(chǎn)物次級產(chǎn)物排泄氧化-還原水解結(jié)合Ⅰ相反應Ⅱ相反應外源化學物代謝的一般模式圖第68頁/共90頁69Ⅰ相反應Ⅱ相反應生物轉(zhuǎn)化氧化反應還原反應水解反應結(jié)合反應極性增高毒性變化隨尿排出肝、肺、胃、腸和皮膚第69頁/共90頁701、Ⅰ相反應類型：氧化、還原和水解定義：指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應使外源化學物暴露或產(chǎn)生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應的底物。補第70頁/共90頁71微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應前列腺素生物合成過程中的共氧化反應氧化反應生物體內(nèi)幾乎所有的器官、組織上都存在代謝酶類主要位于細胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（線粒體）或胞液中第71頁/共90頁72O2H2ONADPH2NADPRH（毒物）ROH（氧化產(chǎn)物）混合功能氧化酶系定位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體混合功能氧化酶系：

細胞色素P-450氧化酶

還原型輔酶Ⅱ-細胞色素P-450還原酶

微粒體FAD-單加氧酶P46第72頁/共90頁73氧化反應的類型脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應N-脫烷基反應O-脫烷基和S-脫烷基反應N-羥化反應烷基金屬脫烷基反應脫硫反應第73頁/共90頁74脂肪族羥化O八甲磷N-羥甲基八甲磷第74頁/共90頁75芳香族化合物的羥化西維因1-羥基-1-萘-N-甲基氨基甲酸酯1-萘-N-羥基氨基甲酸酯苯環(huán)氧化酚分子重排（非酶促反應）第75頁/共90頁76胺類化合物的N-羥化芳香族羥化苯胺對氨基酚鄰氨基酚N-羥化N-羥基苯胺或第76頁/共90頁77胺類化合物的N-氧化O三甲胺三甲氨氧化物第77頁/共90頁782、Ⅱ相反應

定義：指進入機體的（極性）外源化學物或經(jīng)Ⅰ相反應的代謝產(chǎn)物與某些其他內(nèi)源性化合物或基團進行化學結(jié)合的反應，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；?、甲基化，與谷胱甘肽結(jié)合以及氨基酸結(jié)合。結(jié)合物：外源化學物及其代謝物與體內(nèi)某些內(nèi)源性化合物和基團結(jié)合所形成的產(chǎn)物。參與結(jié)合反應的必須為內(nèi)源性化合物，直接由體外輸入者不能進行。第78頁/共90頁79Ⅱ相反應—結(jié)合反應1.葡萄糖醛酸結(jié)合

含羥基，氨基，羧基和代巰基化合物均能發(fā)生結(jié)合反應。2.硫酸結(jié)合

醇類，酚類和胺類的代謝產(chǎn)物與硫酸結(jié)合形成硫酸酯。3.乙?；?/p>

芳香胺類，酰肼類等化合物通過氨基與乙酰輔酶A反應。第79頁/共90頁804.谷胱甘肽結(jié)合體內(nèi)有毒金屬和環(huán)氧化物能與谷胱甘肽結(jié)合而被解毒。是由谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化而進行的。谷胱甘肽在體內(nèi)生成與儲備有限，如大量環(huán)氧化物在短時間內(nèi)形成，可出現(xiàn)谷胱甘肽耗竭，而引起嚴重損害。5.氨基酸結(jié)合一些含有羧基的外源化學物，如有機酸可與氨基酸結(jié)合。與甘氨酸結(jié)合最為常見。如，甲苯→苯甲酸+甘氨酸→馬尿酸（排出）6.甲基結(jié)合（甲基化）甲基來自蛋氨酸，生物胺類與甲基結(jié)合而被解毒排泄。第80頁/共90頁81

結(jié)合反應的后果：某些功能基團失去活性以及喪失毒性使極性增強，脂溶性降低，加速由體內(nèi)的排泄過程第81頁/共90頁82案例：對乙酰氨基酚（撲熱息痛）為解熱鎮(zhèn)痛藥，治療劑量的對乙酰氨基酚在肝臟代謝后絕大部分與葡萄糖醛酸相結(jié)合而形成復合物，排出體外，僅大約10%對乙酰氨基酚被P450氧化，生成N-乙酰-對-苯醌亞胺（NAPQI），與肝細胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）結(jié)合而被解毒。問題：為什么大劑量可引起動物和人肝細胞損害？簡述其原因？提示：當劑量較大時，因谷胱甘肽儲量有限，容易導致谷胱甘肽耗竭，使結(jié)合反應降低，未經(jīng)結(jié)合的NAPQI(環(huán)氧化物)可與DNA、RNA或蛋白質(zhì)反應，呈現(xiàn)毒性作用。第82頁/共90頁83三、影響生物轉(zhuǎn)化的因素1、遺傳因素：物種、種屬、個體、性別、年齡

體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量、活性、多態(tài)性2、各種環(huán)境因素：影響代謝酶和輔酶的合成過程、代謝酶的抑制、誘導、代謝酶的飽和狀態(tài)3、其他因素：膳食營養(yǎng)狀態(tài)、疾病第83頁/共90頁84代謝的飽和狀態(tài)隨著外源化學物吸收劑量或濃度的增加，其代謝過程中所需的基質(zhì)可能被耗盡，或者參與代謝的酶的催化能力不能滿足其需要，這樣單位時間內(nèi)的代謝產(chǎn)物量就不再隨毒物濃度升高而增大，經(jīng)某種途徑進行生物轉(zhuǎn)化的能力就會達到飽和，正常的代謝途徑就可能發(fā)生改變，這種代謝過程達到飽和的現(xiàn)象