圍術(shù)期出血管理與蛇毒血凝酶的臨床應(yīng)用

圍術(shù)期出血管理與

蛇毒血凝酶的臨床應(yīng)用2015-12-28當(dāng)前1頁(yè)，總共69頁(yè)。出血是外科手術(shù)中的危險(xiǎn)因素有效的止血保證術(shù)中視野清晰防止重要組織損傷縮短手術(shù)時(shí)間減少感染發(fā)生減少異體輸血帶來(lái)的安全隱患減少術(shù)中的輸血量當(dāng)前2頁(yè)，總共69頁(yè)?？刂菩越祲鹤泽w輸血急性血液稀釋血細(xì)胞回收止血藥

術(shù)中血液保護(hù)常用方法出血是外科手術(shù)中的危險(xiǎn)因素當(dāng)前3頁(yè)，總共69頁(yè)。術(shù)前評(píng)估：系統(tǒng)評(píng)估、預(yù)防術(shù)中防止：徹底有效止血術(shù)后觀(guān)察：嚴(yán)密觀(guān)察、及時(shí)處理圍手術(shù)期出血管理當(dāng)前4頁(yè)，總共69頁(yè)。止血其他止血手段：

止血器械、止血材料的應(yīng)用等.全身性止血藥：通過(guò)加強(qiáng)正常止血機(jī)制中的相關(guān)因素來(lái)達(dá)到此目的.生理性止血：收縮血管，血小板參與，啟動(dòng)機(jī)體凝血系統(tǒng)出血當(dāng)前5頁(yè)，總共69頁(yè)。生理性止血過(guò)程示意圖當(dāng)前6頁(yè)，總共69頁(yè)。

雖然人體內(nèi)存在生理性止血機(jī)制，但對(duì)于某些重大手術(shù)或特殊部位的手術(shù)，存在不易結(jié)扎的大面積滲血問(wèn)題，此時(shí)有必要使用止血藥干預(yù)：全身性止血藥在手術(shù)中的應(yīng)用當(dāng)前7頁(yè)，總共69頁(yè)。

藥物止血是臨床常用的止血手段。目前止血藥品種較多，在許多臨床科室均有廣泛應(yīng)用，但有些止血藥可因不合理使用而造成血栓形成或DIC狀態(tài)。合理使用止血藥當(dāng)前8頁(yè)，總共69頁(yè)。臨床醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題1、效果：止血效果如何；2、副作用：是否增加血栓形成；3、

適用性：過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)非常??；4、復(fù)雜情況的處理：和肝素合用的問(wèn)題。當(dāng)前9頁(yè)，總共69頁(yè)。作用于凝固過(guò)程促纖維蛋白生成蛇毒血凝酶影響凝血因子

VK1、VK3、VK4

去氨加壓素抗纖溶劑收縮血管，管腔變窄，出血減少卡巴克絡(luò)作用于血管作用于血小板血小板活化并凝聚，在破損處機(jī)械性堵塞蘇靈常用的止血藥當(dāng)前10頁(yè)，總共69頁(yè)。止血藥物分類(lèi)概覽當(dāng)前11頁(yè)，總共69頁(yè)。單組份血凝酶氨甲環(huán)酸去氨加壓素抑肽酶多組份血凝酶外源性止血內(nèi)源性止血共同途徑*需要Vk參與外源性補(bǔ)充VIII主要作用于血液凝固過(guò)程的止血藥當(dāng)前12頁(yè)，總共69頁(yè)。蛇毒血凝酶在中國(guó)的發(fā)展當(dāng)前13頁(yè)，總共69頁(yè)。血凝酶蛇毒來(lái)源和組份對(duì)比當(dāng)前14頁(yè)，總共69頁(yè)。HPLC呈單一對(duì)稱(chēng)峰是單組份的血凝酶類(lèi)止血藥氨基酸252個(gè)A亞基氨基酸序列(129個(gè))

B亞基氨基酸序列(123個(gè))純度高達(dá)99%以上；蘇靈由2個(gè)亞基通過(guò)二硫鍵連接而成分子量29500Da；唯一一個(gè)單組份的蛇毒血凝酶類(lèi)止血藥當(dāng)前15頁(yè)，總共69頁(yè)。A鏈B鏈空間結(jié)構(gòu)明確當(dāng)前16頁(yè)，總共69頁(yè)。人纖維蛋白原結(jié)構(gòu)當(dāng)前17頁(yè)，總共69頁(yè)。AαBβγAαBβγ凝血酶A肽B肽αβγαβγαBβγαBβ

γ纖維蛋白原(可溶性)纖維蛋白單體I(可溶性）纖維蛋白單體II(可溶性)纖維蛋白聚合(可溶性)纖維蛋白交聯(lián)(不溶性)去A肽聚合交聯(lián)去B肽XIIIa凝血蘇靈去A肽纖維蛋白原水解成纖維蛋白的過(guò)程當(dāng)前18頁(yè)，總共69頁(yè)。蘇靈(SL)對(duì)人FⅩⅢ→FⅩⅢa含量的影響Fib溶液包被酶標(biāo)板，封閉后加入5mM5-(Biotinamido)Pentylamine、FXIII、SL、人凝血酶，50mMCaCl2，37℃孵育不同時(shí)間后，EDTA終止反應(yīng)，洗滌后加入Avidin-HRP（1:10000），37℃孵育一定時(shí)間洗滌后加顯色底物顯色，酶標(biāo)儀測(cè)450nm處OD值；根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算各樣品中產(chǎn)生的FXIIIa濃度。不激活FⅩⅢ當(dāng)前19頁(yè)，總共69頁(yè)。單一靶點(diǎn)，不含F(xiàn)XA，不增加血栓風(fēng)險(xiǎn)FXA當(dāng)前20頁(yè)，總共69頁(yè)。蘇靈(SL)對(duì)神經(jīng)外科和脊柱外科手術(shù)病人24h后纖維蛋白原含量的影響252例（其中安慰劑對(duì)照組84例，SL組168例）神經(jīng)外科和脊柱外科手術(shù)病人手術(shù)前20min靜脈注射SL2U，給藥前和給藥后24h各采血1次測(cè)纖維蛋白原含量蘇靈(Saculin)對(duì)正常兔血漿纖維蛋白原含量的影響18只新西蘭兔分為對(duì)照組、蘇靈0.1U/kg組及巴曲酶0.5BU/kg組（按臨床常用劑量換算）。耳中動(dòng)脈植入留置針，抽取給藥前、耳緣靜脈單次給藥后0.5、1、2、4、6、12h全血1ml，枸鹽酸鈉抗凝，3000轉(zhuǎn)/min離心15分鐘制備血漿，測(cè)定血漿中FIB含量，計(jì)算FIB降低百分率（與各自給藥前比較）。動(dòng)物12h內(nèi)禁食禁水。對(duì)纖維蛋白原含量的影響當(dāng)前21頁(yè)，總共69頁(yè)。蘇靈：止血血凝酶可以降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白Ⅰ單體和其多聚體，完成纖維蛋白原的第一步水解不活化凝血因子ⅩⅢ，不會(huì)造成正常血管內(nèi)凝血（DIC）

作用機(jī)理凝血因子ⅩⅢ低分子量肝素:抗凝LMWH選擇性抑制凝血因子Ⅹa活性，對(duì)凝血酶（II)及其他凝血因子影響不大，因此，大大降低了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。肝素與蘇靈當(dāng)前22頁(yè)，總共69頁(yè)。單一組分，空間結(jié)構(gòu)明確;單一靶點(diǎn)，不激活FXIII，不含F(xiàn)XA,不引起內(nèi)源性凝血，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；與肝素（低分子肝素）的臨床使用不沖突；不降低血漿纖維蛋白（原）含量。蘇靈特點(diǎn)：當(dāng)前23頁(yè)，總共69頁(yè)。蘇靈能明顯縮短手術(shù)切口出血時(shí)間明顯減少手術(shù)切口出血量及單位面積出血量I期臨床II期臨床III期臨床IV期臨床臨床前研究急性毒性、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)致畸、致突變?cè)囼?yàn)生殖毒性和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)動(dòng)物藥代試驗(yàn)尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用機(jī)制的研究單劑靜注尖吻蝮蛇血凝酶在中國(guó)健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶I期臨床耐受性研究注射用尖吻蝮蛇凝血酶II期臨床應(yīng)用研究尖吻蝮蛇血凝酶對(duì)腹部手術(shù)切口止血作用的有效性和安全性研究尖吻蝮蛇血凝酶對(duì)腹部手術(shù)止血作用和凝血功能影響及其安全性的多中心臨床研究已經(jīng)完成蘇靈臨床前及I、II、III期臨床研究證明蘇靈具有良好的安全性和顯著的止血效果當(dāng)前24頁(yè)，總共69頁(yè)。適應(yīng)癥修訂修改前輔助用于外科手術(shù)淺表面創(chuàng)面滲血的止血，是否使用需要根據(jù)外科醫(yī)生對(duì)傷口出血情況的判斷。本品用于內(nèi)科出血和其他外科手術(shù)中臟器出血的安全有效性尚有待驗(yàn)證。本品臨床試驗(yàn)為在腹壁切口滲血?jiǎng)?chuàng)面進(jìn)行了止血療效觀(guān)察。其給藥方法為術(shù)前15-20分鐘單次靜脈注射給藥。修改后用于外科手術(shù)淺表創(chuàng)面滲血的止血，是否使用需要根據(jù)外科醫(yī)生對(duì)傷口出血情況的判斷。當(dāng)前25頁(yè)，總共69頁(yè)。用法用量修改前本品為單次靜脈注射給藥。每次2單位(2瓶)，每瓶用1毫升注射用水溶解，靜脈注射。用于手術(shù)預(yù)防性止血，術(shù)前15～20分鐘給藥。本品為蛋白類(lèi)物質(zhì)，沒(méi)有進(jìn)行過(guò)重復(fù)給藥的安全有效性研究。修改后本品為單次靜脈注射給藥。每次2單位（2瓶），每瓶用1ml注射用水溶解，緩慢靜脈注射，注射時(shí)間不少于1分鐘。用于手術(shù)預(yù)防性止血，術(shù)前15-20分鐘給藥。當(dāng)前26頁(yè)，總共69頁(yè)。27當(dāng)前27頁(yè)，總共69頁(yè)。注意事項(xiàng)修改前6．本品為蛋白類(lèi)物質(zhì)，沒(méi)有進(jìn)行過(guò)重復(fù)給藥安全有效性研究，請(qǐng)勿重復(fù)給藥。修改后6.本品為蛋白類(lèi)物質(zhì)，不能排除重復(fù)給藥誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體的可能性。上市后的Ⅳ期臨床試驗(yàn)中，部分患者有重復(fù)用藥的經(jīng)驗(yàn)，參見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】。當(dāng)前28頁(yè)，總共69頁(yè)。老年人用藥修改前老年患者用藥的安全有效性尚未確立。修改后請(qǐng)遵醫(yī)囑用藥60歲以上老年受試者409例；平均每例用藥總量6.08單位，手術(shù)患者術(shù)中給藥1-3次；平均用藥2.73天，有90%以上的患者術(shù)后連續(xù)用藥1-4天。研究中未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)（血栓，凝血功能等）當(dāng)前29頁(yè)，總共69頁(yè)。409例老年人用藥安全性資料來(lái)自蘇靈Ⅳ臨床研究1891例受試者其中409例60歲以上病例；404例為手術(shù)患者，5例為非手術(shù)患者；平均用藥量6U，術(shù)中給藥1-3次，連續(xù)用藥1-12天研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)未見(jiàn)凝血功能、肝腎功能異常改變，下肢靜脈血栓等。術(shù)中給藥1次2次3次例數(shù)2861099連續(xù)用藥1天2天3天4天5天6-12天例數(shù)15023891112412重復(fù)用藥當(dāng)前30頁(yè)，總共69頁(yè)。臨床試驗(yàn)資料Ⅱ期臨床試驗(yàn)：劑量探索、止血療效Ⅲ期臨床試驗(yàn)：療效確證，安全性Ⅳ期臨床試驗(yàn)：大樣本驗(yàn)證其療效和安全性修改前修改后：增加2412例Ⅳ期臨床試驗(yàn)內(nèi)容，驗(yàn)證了其止血療效顯著，且未見(jiàn)任何與蘇靈相關(guān)不良事件，血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、心電圖沒(méi)有明顯影響。當(dāng)前31頁(yè)，總共69頁(yè)。增加Ⅳ期臨床主要內(nèi)容給藥方法，術(shù)前15-20min預(yù)防給藥，手術(shù)超過(guò)6小時(shí)術(shù)中追加、術(shù)后連續(xù)應(yīng)用減少切口引流量，靜脈+局部給藥；用藥頻次：按需求，1-3次/天，90%以上連續(xù)應(yīng)用1-4天，最長(zhǎng)達(dá)12天；1863例手術(shù)患者，1855例（99.57%）未發(fā)生術(shù)后皮下血腫，1853例（99.46%）未因出血接受二次手術(shù)。當(dāng)前32頁(yè)，總共69頁(yè)。婦產(chǎn)科用藥安全性資料隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的研究方法共入組269例宮頸錐切和陰道分娩患者試驗(yàn)組134例（宮頸錐切68例；陰道分娩66例）；安慰劑組135例（宮頸錐切69例；陰道分娩66例）；蘇靈止血療效顯著優(yōu)于對(duì)照組研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)試驗(yàn)組與安慰劑組的各項(xiàng)安全性指標(biāo)治療前后均未發(fā)生異常變化。中位出血時(shí)間中位出血量產(chǎn)后2h出血量蘇靈組41.2秒14g41g對(duì)照組120.0秒27g86g兩組比較P＜0.01當(dāng)前33頁(yè)，總共69頁(yè)。神經(jīng)外科用藥安全性資料隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的研究方法顱內(nèi)占位性病變切除術(shù)患者126例；試驗(yàn)組84例，安慰劑組42例；術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后用藥全部患者術(shù)前和術(shù)后各給藥2單位，其中14例（試驗(yàn)組10例，安慰劑組4例）手術(shù)時(shí)間超過(guò)6小時(shí)的患者在手術(shù)開(kāi)始后第3.5小時(shí)追加給藥1單位。研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果顯示本品對(duì)各項(xiàng)安全性指標(biāo)無(wú)明顯影響。重復(fù)用藥當(dāng)前34頁(yè)，總共69頁(yè)。骨科用藥安全性資料隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的研究方法后路椎管減壓植骨融合內(nèi)固定術(shù)和后路椎管狹窄開(kāi)窗減壓術(shù)患者126例；試驗(yàn)組84例，安慰劑組42例；術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后用藥全部患者術(shù)前和術(shù)后各給藥2單位，其中10例（試驗(yàn)組5例，安慰劑組5例）手術(shù)時(shí)間超過(guò)6小時(shí)的患者在手術(shù)開(kāi)始后第3.5小時(shí)追加給藥1單位。骨科術(shù)后應(yīng)用安全性高研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果顯示本品對(duì)各項(xiàng)安全性指標(biāo)無(wú)明顯影響。重復(fù)用藥當(dāng)前35頁(yè)，總共69頁(yè)。蘇靈說(shuō)明書(shū)修改小結(jié)1適應(yīng)癥清晰明確2術(shù)中、術(shù)后給藥，靜脈+局部給藥3重復(fù)用藥、連續(xù)用藥安全、有效性資料4特殊人群用藥安全性：老年人、婦產(chǎn)科、骨科等5大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)當(dāng)前36頁(yè)，總共69頁(yè)。臨床路徑相關(guān)國(guó)家政策臨床路徑與合理用藥各醫(yī)院要在相關(guān)病種臨床路徑基礎(chǔ)上，依據(jù)《臨床診療指南》、《臨床技術(shù)操作規(guī)范》、《國(guó)家基本藥物目錄》和《中國(guó)國(guó)家處方集》等規(guī)范性文件，進(jìn)一步細(xì)化各病種臨床路徑表單，優(yōu)化診療流程，明確治療藥物，限定耗材種類(lèi)，確定入、出院標(biāo)準(zhǔn)。要定期對(duì)《指導(dǎo)意見(jiàn)》要求的效率指標(biāo)、醫(yī)療質(zhì)量與安全指標(biāo)、合理用藥指標(biāo)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)指標(biāo)等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析、考核，綜合評(píng)價(jià)臨床路徑工作質(zhì)量，建立完善獎(jiǎng)懲機(jī)制，科學(xué)引導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員積極開(kāi)展臨床路徑管理工作。當(dāng)前37頁(yè)，總共69頁(yè)。臨床路徑釋義-腫瘤分冊(cè)1、胃癌根治術(shù)（P105）；2、胃癌聯(lián)合臟器切除術(shù)（P123）；3、肝門(mén)膽管癌手術(shù)（P327）；4、膀胱腫瘤手術(shù)（P144）；當(dāng)前38頁(yè)，總共69頁(yè)。（1）蘇靈在胃癌根治術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前39頁(yè)，總共69頁(yè)。（2）蘇靈在胃癌聯(lián)合臟器切除術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前40頁(yè)，總共69頁(yè)。（3）蘇靈在肝門(mén)膽管癌中臨床路徑釋義當(dāng)前41頁(yè)，總共69頁(yè)。（4）蘇靈在膀胱腫瘤中臨床路徑釋義當(dāng)前42頁(yè)，總共69頁(yè)。臨床路徑釋義-神外分冊(cè)1、垂體腺瘤（P38）2、創(chuàng)傷性急性硬腦膜下血腫（P118）當(dāng)前43頁(yè)，總共69頁(yè)。（1）蘇靈在錘體腺瘤手術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前44頁(yè)，總共69頁(yè)。（2）蘇靈在創(chuàng)傷性急性硬腦膜下血腫術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前45頁(yè)，總共69頁(yè)。臨床路徑釋義-普通外科分冊(cè)1、胃癌聯(lián)合臟器切除手術(shù)（上P23）；2、胃癌根治手術(shù)（上P42）；3、小腸間質(zhì)瘤（上P137）4、克羅恩?。ㄉ螾167）；5、腸外瘺（上P183）；6、肛裂（上P320）；7、肛周膿腫（上P333）；8、血栓性外痔（上P346）；9、肝門(mén)膽管癌（中P24）；10、細(xì)菌性肝膿腫（中P40）；11、膽囊結(jié)石合并急性膽囊炎（中P78）12、慢性膽囊炎（中P96）；13、脾破裂（中P154）。注：其中1、2、9亦收錄在《臨床路徑釋義腫瘤分冊(cè)中》，不再贅述。當(dāng)前46頁(yè)，總共69頁(yè)。（3）蘇靈在小腸間質(zhì)瘤手術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前47頁(yè)，總共69頁(yè)。（4）蘇靈在克羅恩病手術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前48頁(yè)，總共69頁(yè)。（5）蘇靈在腸外瘺術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前49頁(yè)，總共69頁(yè)。（6）蘇靈在肛裂手術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前50頁(yè)，總共69頁(yè)。（7）蘇靈在肛周膿腫手術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前51頁(yè)，總共69頁(yè)。（8）蘇靈在血栓性外痔手術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前52頁(yè)，總共69頁(yè)。（10）蘇靈在細(xì)菌性肝膿腫手術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前53頁(yè)，總共69頁(yè)。（11）蘇靈在膽囊結(jié)石合并急性膽囊炎手術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前54頁(yè)，總共69頁(yè)。（12）蘇靈在慢性膽囊炎手術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前55頁(yè)，總共69頁(yè)。（13）蘇靈在脾破裂手術(shù)中臨床路徑釋義當(dāng)前56頁(yè)，總共69頁(yè)。臨床路徑釋義-骨科分冊(cè)1、尺橈骨干骨折（P168）2、青少年特發(fā)性脊柱