型糖尿病口服藥物治療

我國(guó)糖尿病患病率迅猛增長(zhǎng)，但達(dá)標(biāo)率低患病率(%)**城市人口患病率《中國(guó)2型糖尿病防治指南.》2010年版我國(guó)糖尿病患病率已高達(dá)9.7%我國(guó)T2DM患者HbA1c達(dá)標(biāo)率僅為35.28%當(dāng)前1頁，總共53頁。控糖達(dá)標(biāo)HbA1c<7%現(xiàn)有治療藥物仍存在諸多不滿意之處低血糖風(fēng)險(xiǎn)？心血管風(fēng)險(xiǎn)？經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)？當(dāng)前2頁，總共53頁。BudnitzDS,etal.NEnglJMed.2011;365:2002-2012低血糖94.6%N=12,666；共265,802次急診就診*入院：患者住院、24-48h留院觀察或轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院低血糖是內(nèi)分泌藥物導(dǎo)致急診入院第一原因內(nèi)分泌藥物導(dǎo)致的入院*中低血糖占94.6%當(dāng)前3頁，總共53頁。2型糖尿病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重2002年我國(guó)糖尿病相關(guān)醫(yī)療花費(fèi)188.2億人民幣有并發(fā)癥81%無并發(fā)癥19%世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2005至2015年中國(guó)由于糖尿病及相關(guān)心血管疾病導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失達(dá)5577億美元《中國(guó)2型糖尿病防治指南.》2005及2010年版當(dāng)前4頁，總共53頁。口服治療糖尿病藥物分類磺酰脲類——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲新一代：格列本脲，格列齊特格列吡嗪，格列喹酮，格列美脲非磺酰脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙呱類——苯乙雙胍，二甲雙胍糖苷酶抑制劑——阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類 羅格列酮，吡格列酮當(dāng)前5頁，總共53頁。各類口服抗糖藥的作用部位↑非磺酰脲類↑磺酰脲類胰島素分泌受損↓a糖苷酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類當(dāng)前6頁，總共53頁?？诜固撬庍m應(yīng)證用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者當(dāng)前7頁，總共53頁。（1）安全、有效

（2）依從性佳

（3）降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖

（4）降低HbA1C

（5）避免嚴(yán)重低血糖

（6）個(gè)體化，合理選擇病人

口服藥的選擇原則當(dāng)前8頁，總共53頁?；酋ｋ孱愃幬锂?dāng)前9頁，總共53頁。磺脲類的分類第一代磺脲類甲磺丁脲（Tolbutamide，D860）氯磺丙脲（Chlorpropamide）第二代磺脲類格列本脲（Glibenclamide，優(yōu)降糖）格列齊特（Gliclazide，達(dá)美康）格列吡嗪（Glipizide，美吡噠、優(yōu)達(dá)靈、瑞易寧）格列喹酮（Gliquidone，糖適平）格列波脲（Glibornuride，克糖利）格列美脲（Glimepiride，亞莫利）

當(dāng)前10頁，總共53頁。生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號(hào)ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流當(dāng)前11頁，總共53頁?；酋ｋ孱愃幬镒饔脵C(jī)理刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素 可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌部分磺酰脲類藥物有外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗當(dāng)前12頁，總共53頁。常用磺脲類藥物的臨床特點(diǎn)當(dāng)前13頁，總共53頁?；请孱愃幬锝堤钳熜Т_切干預(yù)措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物0.5-1.5α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共識(shí)OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008當(dāng)前14頁，總共53頁。某些磺脲類藥物的特點(diǎn)

格列齊特（達(dá)美康）對(duì)心血管系統(tǒng)的作用糾正血小板的高粘性及高凝聚性

（PonariOetal.ThrombRes1979,16:191）恢復(fù)前列腺素的平衡，增加PGI2的生成，減少TXA2的產(chǎn)生

（FuZZetal.Metabolism1992,41(5):suppl1:33）使減低的纖溶活性恢復(fù)正常

（GramJetal.AmJMed1991,90(suppl6A):63S）清除自由基，降低血小板的反應(yīng)性

（JenningsPEetal.Metabolism1992,41(5):suppl1:36）當(dāng)前15頁，總共53頁。具有降低糖尿病微血管并發(fā)癥循證依據(jù)的磺脲類藥物格列本脲（UKPDS）氯磺丙脲（UKPDS）格列齊特（ADVANCE）當(dāng)前16頁，總共53頁。非磺脲類胰島素促分泌劑

瑞格列奈 那格列奈當(dāng)前17頁，總共53頁。去極化Ca++K+K+關(guān)閉ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)Ca++磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn)瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn)磺脲類降糖藥物Fuhlendorff,Diabetes1998;47當(dāng)前18頁，總共53頁。推薦起始劑量(單獨(dú)或聯(lián)用)，餐前即刻服用0.5mga.c.新患者或HbA1c<8%最大劑量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c.以往曾使用口服降糖藥或HbA1c8%2.0mga.c.瑞格列奈劑量及用法當(dāng)前19頁，總共53頁。瑞格列奈的不良反應(yīng)

瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正當(dāng)前20頁，總共53頁。雙胍類藥物種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收當(dāng)前21頁，總共53頁。雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994當(dāng)前22頁，總共53頁。二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí)半衰期為4－8小時(shí)從腎臟中清除當(dāng)前23頁，總共53頁。二甲雙胍劑量常用劑量，最大劑量2.5g/day當(dāng)前24頁，總共53頁。雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見當(dāng)前25頁，總共53頁。雙胍類藥物－總結(jié)由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見，二甲雙胍在治療劑量使用時(shí)少見單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖當(dāng)前26頁，總共53頁。噻唑烷二酮類

羅格列酮

吡格列酮當(dāng)前27頁，總共53頁。噻唑烷二酮類的作用機(jī)制

高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位

當(dāng)前28頁，總共53頁。TZD的常用劑量藥物 常用劑量羅格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）Rosiglitazonepackageinsert當(dāng)前29頁，總共53頁。TZD的代謝與排泄（羅格列酮）經(jīng)腎臟排泄占64％經(jīng)糞膽途徑排泄23％當(dāng)前30頁，總共53頁。噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加。可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷－2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能當(dāng)前31頁，總共53頁。α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖當(dāng)前32頁，總共53頁。α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---當(dāng)前33頁，總共53頁。α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸當(dāng)前34頁，總共53頁?？诜幬锏穆?lián)合應(yīng)用

胰島素促分泌劑（磺酰脲類、非磺酰脲類）

-糖苷酶抑制劑雙胍類噻唑烷二酮類當(dāng)前35頁，總共53頁。達(dá)美康?緩釋片

——2型糖尿病患者的核心治療藥物當(dāng)前36頁，總共53頁。ADVANCE研究入選了3293名中國(guó)患者ADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed2008;358:2560-2572.全球20個(gè)國(guó)家215個(gè)中心共同參與完成，共入組11140名患者，其中，中國(guó)患者占1/3當(dāng)前37頁，總共53頁。世界糖尿病治療權(quán)威機(jī)構(gòu)聯(lián)合聲明：

倡導(dǎo)以患者為中心的2型糖尿病管理新模式InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.2型糖尿病高血糖的管理：以患者為中心的管理模式以患者為中心定義：尊重并符合患者的偏好、需求和價(jià)值觀，并確?；颊叩膬r(jià)值取向指導(dǎo)所有臨床決策當(dāng)前38頁，總共53頁。當(dāng)前39頁，總共53頁?；颊邊⑴c治療方案的制定InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.考慮患者意愿打針還是吃藥？花費(fèi)高低？方案執(zhí)行難易？當(dāng)前40頁，總共53頁。世界糖尿病權(quán)威機(jī)構(gòu)ADA-EASD聯(lián)合建議：

藥物選擇考慮五大因素InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.藥物選擇考慮因素療效(↓HbA1c)低血糖體重不良反應(yīng)花費(fèi)當(dāng)前41頁，總共53頁。世界糖尿病權(quán)威機(jī)構(gòu)ADA-EASD聯(lián)合建議：

規(guī)范胰島素治療的選擇流程實(shí)線粗線條為主要推薦路徑，虛線為非主要推薦路徑InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.首選應(yīng)用口服降糖藥物治療而后聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素最后是較為復(fù)雜的胰島素治療方案當(dāng)前42頁，總共53頁。達(dá)美康?緩釋片真正關(guān)愛您的健康1.VilarL,etal.ArqBrasEndocrinolMetabol.2010Mar;54(3):311-8.2.SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1900-83.ADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed.2008;358:2560-724.TheUKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-535.ChinJEndocrinolMetab.2008;24;4;4a-1-46.TheGUIDEStudy.EurJClinInvest.2004;34:535-42達(dá)美康真正關(guān)愛你的健康符合藥物選擇五大考慮因素Control 降糖達(dá)標(biāo)Stable 平穩(wěn)降糖Protection 器官保護(hù)Cost-Effective性價(jià)比高藥物選擇考慮因素療效(↓HbA1c)低血糖體重不良反應(yīng)花費(fèi)當(dāng)前43頁，總共53頁。賈偉平,等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2005;85(37):2636-2639中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版)RodbardHW,etal.EndocrPract.

2009;15(6):540-59達(dá)美康?緩釋片強(qiáng)效降糖，迅速達(dá)標(biāo)治療4個(gè)月迅速降低HbA1c至7.0%1磺脲類是目前降糖作用最強(qiáng)的口服降糖藥物2,3以達(dá)美康?緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，每5例患者中有4例HbA1c達(dá)標(biāo)1強(qiáng)效降糖，達(dá)標(biāo)率高達(dá)81%1.ZoungasS,etal.DiabetesResClinPract.2010;89:126-1332.中國(guó)2型糖尿病患者糖化血紅蛋白監(jiān)測(cè)網(wǎng)項(xiàng)目當(dāng)前44頁，總共53頁。ZoungasS,etal.DiabetesResClinPract.2010;89:126-33血糖水平相對(duì)較高：足量應(yīng)用，強(qiáng)效降糖達(dá)標(biāo)1無論患者血糖水平高低，均能達(dá)標(biāo)血糖水平相對(duì)不高：平穩(wěn)降糖達(dá)標(biāo)同時(shí)低血糖發(fā)生率低1達(dá)美康?緩釋片強(qiáng)效降糖，迅速達(dá)標(biāo)當(dāng)前45頁，總共53頁。

24小時(shí)平穩(wěn)降低血糖，血糖波動(dòng)小1GuillausseauPJ.DiabetMetab.2001;27:133-137達(dá)美康?緩釋片平穩(wěn)降糖當(dāng)前46頁，總共53頁。低血糖發(fā)生率低于其他磺脲類1.TheUKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-532.ADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed.2008;358:2560-723.ChinJEndocrinolMetab.2008;24;4;4a-1-44.TheGUIDEStudy.EurJClinInvest.2004;34:535-42達(dá)美康緩釋片嚴(yán)重低血糖年發(fā)生率僅為格列本脲的1/41,2,3嚴(yán)重低血糖年發(fā)生率(%)低血糖發(fā)生率(%)達(dá)美康緩釋片低血糖發(fā)生率低于格列美脲的一半4P=0.003達(dá)美康?緩釋片平穩(wěn)降糖當(dāng)前47頁，總共53頁。創(chuàng)新緩釋劑型，藥物釋放更生理有效成分的釋放與人體血糖波動(dòng)曲線相吻合1,2Diamcron?MRStudyGroup,etal.JDiabetesComplications.2000;14:185-191ReavenGM,etal.Diabetes.1988;37:1020-1024白天血糖較高(餐時(shí))，血藥濃度較高，有效降低血糖夜間血糖較低(空腹)，血藥濃度較低，減少低血糖達(dá)美康?緩釋片平穩(wěn)降糖當(dāng)前48頁，總共53頁。心臟安全性