抗菌藥物合理應(yīng)用及管理課件

抗菌藥物合理應(yīng)用及管理

四川大學(xué)華西醫(yī)院感染管理科

陳敏

醫(yī)院感染發(fā)生、發(fā)展明代李時(shí)珍《本草綱目》中有關(guān)消毒的記載19世紀(jì)中期出現(xiàn)的產(chǎn)褥熱導(dǎo)致大批產(chǎn)婦死亡，醫(yī)院曾因此被稱(chēng)為“死亡場(chǎng)所”、“產(chǎn)婦死亡之門(mén)”1847年塞姆爾韋斯通過(guò)對(duì)產(chǎn)褥熱的研究，于1861年發(fā)表了“產(chǎn)褥熱的病原學(xué)觀點(diǎn)和預(yù)防”而成為醫(yī)院感染研究的先驅(qū)Nightingale率先實(shí)行醫(yī)院感染管理制度，通過(guò)改善衛(wèi)生條件，采取隔離、病房通風(fēng)、帶手套等措施，僅用了4個(gè)月的時(shí)間，使傷病員的死亡率從42%下降到2.2%。1867年英國(guó)外科醫(yī)生李斯特提出感染是在人與人之間通過(guò)手、醫(yī)療器械、敷料進(jìn)行傳播，最早提出了消毒的觀點(diǎn)，使手術(shù)感染率從45.7%降到15%；法國(guó)微生物學(xué)家巴斯德在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌，并采用加熱方法來(lái)減少細(xì)菌的數(shù)量，從而減少感染。NightingaleListerThePast巴斯德幾個(gè)概念抗感染藥物：殺滅或抑制各種病原微生物的作用供全身應(yīng)用的藥物包括抗寄生蟲(chóng)藥物抗微生物藥物：不包括抗寄生蟲(chóng)藥物抗生素：在高濃度下對(duì)一些特異微生物如病毒、細(xì)菌、真菌、支原體、衣原體、立克次體等有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物（次級(jí)代謝物）及化學(xué)合成的抗生素的半合成衍生物，具有抗腫瘤、抗寄生蟲(chóng)作用的微生物產(chǎn)物也屬?？咕幬铮壕哂袣⒕蛞志钚灾饕┤響?yīng)用的各種抗生素、磺胺類(lèi)、抗結(jié)核、咪唑類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、呋喃類(lèi)化學(xué)藥物消毒滅菌藥：不可內(nèi)服、毒性強(qiáng)、僅供局部使用的化學(xué)消毒劑，如來(lái)蘇兒、新潔兒滅、碘復(fù)等在各種病原微生物中，以細(xì)菌最常見(jiàn)和最重要，細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性目前為關(guān)注焦點(diǎn)

臨床常見(jiàn)病原菌革蘭陽(yáng)性球菌：葡萄球菌、鏈球菌屬、腸球菌屬等革蘭陰性菌：需氧球菌：腦膜炎球菌、淋球菌等。需氧或兼性厭氧桿菌：腸桿菌科、假單胞菌屬、不動(dòng)桿菌屬、軍團(tuán)菌、腦膜炎敗血性黃桿菌、鼠傷寒沙門(mén)菌厭氧菌：擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、消化球菌、消化鏈球菌其他細(xì)菌：?jiǎn)魏思?xì)胞增生李斯特氏菌、結(jié)核分枝桿菌

臨床常見(jiàn)病原菌病毒：肝炎病毒、水痘病毒、流感病毒、輪狀病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒真菌：念珠菌、組織胞漿菌、球胞子菌、隱球菌、曲菌其他：卡氏肺胞子蟲(chóng)、弓形體、隱胞子蟲(chóng)大腸桿菌金黃色葡萄球菌梭狀芽孢桿菌細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性耐藥性產(chǎn)生因素天然突變產(chǎn)生獲得性耐藥性或質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性抗生素選擇性壓力-耐藥菌株過(guò)度繁殖罕見(jiàn)的耐藥菌株xx耐藥菌株優(yōu)勢(shì)菌接觸抗生素

xxxxxxxxxx細(xì)菌耐藥性分為天然及獲得性兩種，前者一般不會(huì)改變，后者系由細(xì)菌DNA的改變即染色體突變、質(zhì)粒重組或獲得耐藥質(zhì)粒而產(chǎn)生，經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性在自然界最多和重要，而細(xì)菌耐藥性的發(fā)生與發(fā)展是抗菌藥物廣泛應(yīng)用，尤其是無(wú)指針濫用的后果，加之菌群失調(diào)、二重感染和抗菌藥物本身其他各種各樣的不良反應(yīng)，因此合理應(yīng)用和如何合理應(yīng)用抗菌藥物是每個(gè)醫(yī)務(wù)工作者重視和研究的問(wèn)題PRSP、MRS、VRE等耐藥細(xì)菌的日趨增多以及VRSA等新耐藥菌株的出現(xiàn)使得臨床抗感染治療越來(lái)越困難β-內(nèi)酰胺抗生素尤其是第三代頭孢菌素的耐藥問(wèn)題如產(chǎn)ESBLs的大腸艾希菌、肺炎克雷伯菌和高產(chǎn)Ampc酶的陰溝、產(chǎn)氣、聚團(tuán)等腸桿菌屬非常嚴(yán)重，明顯加重醫(yī)藥費(fèi)用負(fù)擔(dān)，甚至出現(xiàn)了無(wú)藥可用的細(xì)菌感染耐藥性發(fā)生的機(jī)制滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生：是細(xì)菌耐藥的重要機(jī)制。滅活酶：β－lactamases，幾乎所有革蘭陰性菌均可產(chǎn)生某些染色體介導(dǎo)的β－lactamases。臨床主以TEM-1最為普遍和重要，其次為OXA-1超廣譜β－lactamases（ESBLs）:大腸埃希桿菌、克雷伯桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、不動(dòng)桿菌等AmpC酶:陰溝腸桿菌、假單胞菌屬氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶：金葡菌、表葡菌、Ｄ組鏈球菌和革蘭陰性菌可產(chǎn)生此酶氨基糖甙類(lèi)鈍化酶：多由質(zhì)?？刂飘a(chǎn)生，革蘭陰性菌

耐藥細(xì)菌的頻繁出現(xiàn)主要原因是耐藥基因或質(zhì)粒在病原細(xì)菌中的播散：抗生素使用不當(dāng)，選擇出耐藥菌和破壞了正常菌群。

背景資料

抗菌藥物：醫(yī)院內(nèi)和社會(huì)用量最大的藥物美國(guó)“藥品占國(guó)家花費(fèi)的35%”調(diào)查顯示25-40%住院患者接受了抗菌藥物治療抗菌藥物耐藥成為全球關(guān)注的問(wèn)題WHO緊急呼吁全球共同關(guān)注耐藥問(wèn)題抗菌藥物的使用是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵因素

藥物上海南京武漢重慶20002001200020012000200120002001抗感染28.2728.2831.5032.2939.4234.0240.3742.78心血管14.2514.7510.8210.119.1210.488.578.52消化7.977.899.9910.797.598.377.426.64

臨床三種重要藥物應(yīng)用比例（%）上海醫(yī)藥2001；22（11）：487

國(guó)內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀科別抗菌藥物應(yīng)用情況

（2004年）

某醫(yī)院：2013例不合理178例不合理使用率8.84%中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析2001;1(5):261不合理用藥的表現(xiàn)表現(xiàn)例次構(gòu)成比(%)無(wú)適應(yīng)癥5530.09療程過(guò)長(zhǎng)6838.20劑量過(guò)大158.43選藥不正確31.69重復(fù)用藥73.93用藥次數(shù)過(guò)少2011.24術(shù)前預(yù)防時(shí)機(jī)不當(dāng)105.62術(shù)后預(yù)防時(shí)機(jī)不當(dāng)21.12合計(jì)1788.84

不合理應(yīng)用現(xiàn)狀?抗菌藥物應(yīng)用指針太松?過(guò)度應(yīng)用為主要傾向：重復(fù)使用、劑量過(guò)大、使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、過(guò)多聯(lián)合使用?對(duì)抗菌藥物了解不足：抗菌活性、抗菌譜、藥代藥效特征、毒副反應(yīng)?利益驅(qū)使?抗生素自由購(gòu)買(mǎi)?非人用抗生素的廣泛使用病例1患者張某某，女，80歲，因“乏力、納差2年，雙下肢浮腫1年，加重1+月”于2004年12月6日入院。平素健康狀況良好，無(wú)特殊基礎(chǔ)疾病。入院后經(jīng)胃鏡和病理證實(shí)為“胃竇潰瘍型胃癌”。抗菌藥物應(yīng)用情況（見(jiàn)表2）濫用誤區(qū)＊抗菌藥＝消炎退熱藥＊抗菌藥預(yù)防所有感染＊以廣譜抗菌藥對(duì)付常見(jiàn)感染＊新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種＊個(gè)人老經(jīng)驗(yàn)就是真理WHO的資料

我國(guó)住院患者抗菌藥物使用率80%廣譜抗生素使用率58%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于30%的水平造成細(xì)菌耐藥性的快速上升和耐藥病原菌的播散

美國(guó)PinnerRW報(bào)道盡管強(qiáng)有效的抗菌藥物使用于臨床，1980~1992年感染性疾病總的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%敗血癥的死亡率增加83%Amyes預(yù)言：

除非有新的抗生素或特異的治療方案問(wèn)世，否則進(jìn)入21世紀(jì)后，將有相當(dāng)多的感染因細(xì)菌的耐藥性而成為不治之癥中國(guó)細(xì)菌耐藥性問(wèn)題的嚴(yán)重程度已經(jīng)位居世界前列!國(guó)內(nèi)每年有20萬(wàn)人死于藥品不良反應(yīng)，其中的40％死于抗菌藥物濫用因此，加強(qiáng)抗菌藥物合理使用的管理和對(duì)細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)和研究已是迫在眉睫否則明天我們將這樣生活!臨床常用抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)喹諾酮類(lèi)藥物其它抗菌藥物臨床常用抗菌藥物的特點(diǎn)

及合理選用方法β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素青霉素類(lèi)：青霉素G、耐酶青霉素、廣譜半合成青霉素頭孢菌素類(lèi)：一代、二代、三代、四代其它頭孢菌素類(lèi)碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南、美洛培南、帕尼培南單環(huán)類(lèi)：氨曲南（菌克單）頭霉素類(lèi)：頭孢西汀、頭孢美唑、頭孢替坦含酶抑制劑的頭孢菌素類(lèi)：舒巴坦、三唑巴坦、棒酸青霉素G青霉素類(lèi)半合成耐酶廣譜復(fù)合青霉素一代:頭孢唑啉、拉啶、氨芐-內(nèi)酰胺類(lèi)頭孢菌素二代:頭孢呋辛三代:頭孢噻肟、曲松、他啶、哌酮四代:頭孢吡肟頭霉素類(lèi):頭孢西丁非典型碳青霉烯類(lèi):泰能-內(nèi)酰胺類(lèi)單環(huán)類(lèi):氨曲能氧頭孢烯類(lèi)青霉素類(lèi)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有很強(qiáng)大的抗菌作用除嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)外，其它不良反應(yīng)少對(duì)臟器功能無(wú)明顯損害作用大劑量使用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（尤其是嬰兒）可引起癲癇發(fā)作芐星青霉素為長(zhǎng)半衰期（4周），作為風(fēng)濕熱預(yù)防用藥青霉素類(lèi)各品種特點(diǎn)青霉素G、青霉素V：呼吸道感染首選藥耐霉青霉素：苯唑西林、甲氧西林廣譜半合成青霉素：-氨芐西林，阿莫西林-羧芐西林、哌拉西林、呋芐西林、磺芐西林、阿洛西林含酶抑制劑的青霉素：舒氨西林、優(yōu)立新等頭孢菌素類(lèi)根據(jù)其抗菌作用特點(diǎn)不同，分為四代及新型頭孢菌素。廣譜抗菌作用：需氧菌、厭氧菌；革蘭陽(yáng)/陰性菌。隨著代數(shù)增加，抗革蘭陰性菌的作用增強(qiáng)，抗厭氧菌的作用增強(qiáng)，腎毒性減弱過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素類(lèi)低,以皮疹多見(jiàn)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用比青霉素弱與青霉素類(lèi)具有部分交叉過(guò)敏反應(yīng)(8~10%)。各代頭孢菌素特點(diǎn)一代頭孢：頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢氨芐-主要作用于G+C，用于呼吸道、皮膚軟組織感染。二代頭孢：頭孢夫新三代頭孢：主要作用于G-b，對(duì)G+C作用弱頭孢噻肟、頭孢他啶；頭孢曲松；頭孢哌酮；頭孢地嗪。四代頭孢：頭孢吡肟（馬斯平）

一代頭孢菌素對(duì)G+菌（除腸球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差半衰期短，不易透過(guò)血腦屏障有一定腎毒性常用品種：頭孢唑啉，頭孢拉啶

二代頭孢菌素兼顧G+及G-菌（銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、沙雷菌、枸櫞酸桿菌、MRSA、腸球菌等無(wú)效）β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性增加血半衰期較短，無(wú)顯著腎毒性常用品種頭孢呋辛、頭孢克羅、頭孢丙烯

三代頭孢菌素G-菌作用強(qiáng)，G+作用大多較差大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定膽汁，腦脊液中濃度高基本無(wú)腎毒性常用品種：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢哌酮+舒巴坦、頭孢曲松+舒巴坦?

四代頭孢菌素細(xì)胞膜的穿透性更強(qiáng)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定更強(qiáng)，親和力低對(duì)球菌作用增強(qiáng)常用品種：頭孢匹羅、頭孢吡肟

其他頭孢菌素頭霉素類(lèi)：①抗需氧菌作用與頭孢菌素類(lèi)似；②對(duì)厭氧菌作用強(qiáng)；③適用于需氧、厭氧的混合感染，如盆腔、腹腔、婦科感染。常用品種：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦碳青霉烯類(lèi)：①抗菌譜最廣，抗菌作用最強(qiáng)；②對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥假單胞菌（伯克霍爾德）作用差。常用品種：亞胺培能、美洛培能、帕尼培能（克蓓寧）。單環(huán)酰胺類(lèi)：對(duì)G-菌包括綠膿有強(qiáng)效，對(duì)G+菌、厭氧菌無(wú)效。主要品種：氨曲南（君刻單）氧頭孢烯類(lèi)：拉氧頭孢（噻嗎靈）、氟氧頭孢（氟嗎寧）

氨基糖苷類(lèi)種類(lèi).天然品種有鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素、大觀霉素等由小單孢菌屬的濾液中獲得者有慶大霉素、西索霉素等半合成氨基糖甙類(lèi)有阿米卡星、奈替米星、依替米星

氨基糖苷類(lèi)抗生素特點(diǎn)在堿性環(huán)境中作用較強(qiáng)，對(duì)細(xì)菌為殺菌劑抗菌譜廣，但單獨(dú)應(yīng)用僅限于尿路感染及輕癥感染

血漿蛋白結(jié)合率低（<10%），治療窗窄腸道吸收差，肌注后大多以原形從腎臟排泄，腎功能減退時(shí)血漿半衰期延長(zhǎng)腎毒性和耳毒性，神經(jīng)肌肉接頭的阻滯作用品種有交叉耐藥性新一代氨基糖苷類(lèi)抗生素特點(diǎn)奈替米星(Netlmicin):對(duì)多種耐藥菌仍具有強(qiáng)大的殺菌能力良好的抗生素后效應(yīng):有效抗菌時(shí)間可達(dá)24h高度的用藥安全性-耳腎毒性低于2.5%(其它幾個(gè)品種達(dá)3.2-13.9%)依替米星(Eltimicin):半衰期長(zhǎng)于奈替米星,其它特點(diǎn)與奈替米性相似.

各種氨基糖苷類(lèi)抗生素的選擇鏈霉素結(jié)核初治病例，常與異煙肼、利福平等合用；布氏桿菌?。ㄅc四環(huán)素合用）慶大霉素、阿米卡星、奈替米星等作用相似，常與青霉素類(lèi)或頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用，增強(qiáng)殺菌作用。大觀霉素用于無(wú)并發(fā)癥的淋病

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

特點(diǎn)：

●為快速抑菌劑●抗菌譜較窄，革蘭陽(yáng)性菌，軍團(tuán)菌、胎兒彎曲菌、衣原體、支原體和某些厭氧菌、奴卡菌、分枝桿菌、布魯氏桿菌●大多不耐酸，在堿性環(huán)境中抗菌作用強(qiáng)●血藥濃度一般較低，而痰、皮下組織及膽汁中濃度較高，主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行肝腸循環(huán)。不易透過(guò)血腦屏障●常用品種：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素

四環(huán)素類(lèi)抗生素

為快效抑菌劑，主要抑制蛋白合成；也可引起細(xì)菌胞質(zhì)膜通透性改變?？咕V廣，除常見(jiàn)細(xì)菌外，尚對(duì)立克次體、支原體、衣原體、非典型分枝桿菌和阿米巴原蟲(chóng)均有抑制作用。常見(jiàn)品種：四環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等。適應(yīng)癥：布氏桿菌病、霍亂、回歸熱、衣原體感染和立克次體病

氯霉素類(lèi)為快速抑菌劑，主要抑制蛋白合成。特點(diǎn)為：抗菌譜廣，作用于各種需氧和厭氧菌。易透過(guò)血腦屏障，易滲入細(xì)胞內(nèi)。主要在肝臟代謝后從腎小管分泌排出。主要品種：氯霉素、甲砜霉素。主要適應(yīng)癥：傷寒、副傷寒、立克次體病、厭氧菌感染、骨髓炎、腦膜炎等。

林可霉素與克林霉素為快速抑菌劑，抑制蛋白的合成抗菌作用與紅霉素相似。腸球菌及需氧陰性菌均耐藥。肝內(nèi)代謝，膽汁排泄，骨組織中濃度高，易透過(guò)胎盤(pán)，易引起艱難梭菌腸炎。主要適應(yīng)癥：革蘭陽(yáng)性球菌感染、骨髓炎及厭氧菌感染

利福霉素類(lèi)

抑制RNA合成，品種：利福平、利福定、利福噴丁等主要適應(yīng)癥：結(jié)核病和金葡菌（包括MRSA）感染，其他革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌感染

糖肽類(lèi)抗生素

窄譜，抗菌作用強(qiáng)，屬殺菌劑，腎損害較突出品種：多粘菌素、萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧、桿菌肽萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素為目前治療MRSA(E)的保留藥物，需慎用新品種夫西地酸鈉靜脈注射液（立思?。嚎笹＋菌，特別是抗耐藥金葡菌；對(duì)少數(shù)G－菌如萘瑟氏淋球菌、腦膜炎球菌也有良好活性。另外具有抗炎作用。

作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，肝臟代謝，無(wú)腎毒性

抗真菌藥多烯類(lèi)：兩性霉素B,到目前為止,仍為深部真菌感染最有效的藥物,耐藥性發(fā)生率低.嘧啶類(lèi):5-氟胞嘧啶，需與兩性霉素B聯(lián)用有協(xié)同抗菌作用，單獨(dú)應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性。米唑類(lèi)和三唑類(lèi)：酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、奧利康唑制霉素菌素類(lèi)：局部不吸收，對(duì)局部真菌感染效果。

新的抗真菌藥第二代三唑類(lèi)抗真菌藥伏利康唑(Voriconazole)：該藥對(duì)免疫功能低下的曲霉病患者有效。一些病例報(bào)告也證實(shí)，該藥能成功治療罕見(jiàn)的真菌病。最常見(jiàn)副作用包括視覺(jué)障礙和肝功能異常。棘白菌素類(lèi)：卡泊芬凈（科賽斯）適用于對(duì)其他治療無(wú)效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病，即曲霉菌病的補(bǔ)救治療、侵襲性念珠菌病和持續(xù)中性粒細(xì)胞減少的經(jīng)驗(yàn)性治療。米卡芬凈（micafungin）和阿尼芬凈

抗結(jié)核藥利福霉素類(lèi)利福平、利福噴丁異煙肼鏈霉素乙胺丁醇吡嗪酰胺等

磺胺類(lèi)磺胺嘧啶磺胺甲基異噁唑TMP周效磺胺磺胺嘧啶銀溴莫普林

喹諾酮類(lèi)為廣譜殺菌劑，主要用于泌尿道及腸道感染某些品種對(duì)結(jié)核桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌變有作用體內(nèi)分布廣，血漿半衰期長(zhǎng)，副作用大多輕微常見(jiàn)品種：諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、蘆氟沙星等腦脊液中可達(dá)有效濃度孕婦和小兒骨骼發(fā)育不良者不宜應(yīng)用大劑量快速靜注可引起抽搐

新一代喹諾酮類(lèi)藥物（1）特點(diǎn)：增加了抗革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、支原體衣原體、分枝桿菌、軍團(tuán)菌等的活性；良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征T1/2延長(zhǎng)；與茶堿的相互作用減弱Q-T延長(zhǎng)、光敏反應(yīng)等。常見(jiàn)品種：托氟（妥蘇）沙星、司氟沙星、替馬沙星、那氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星等。

新一代喹諾酮類(lèi)藥物（2）因不良反應(yīng)取消品種：替馬沙星：溶貧、低血糖、腎衰、肝毒性曲伐沙星及阿拉曲沙星：嚴(yán)重肝毒性格帕沙星：心血管事故發(fā)生率高新一代喹諾酮類(lèi)藥物（3）完成與進(jìn)行II、III期臨床試驗(yàn)及開(kāi)發(fā)價(jià)值；巴洛沙星（Balofloxacin）：光敏反應(yīng)減弱吉米沙星（Gemifloxacin）：PSA，MRSA歐拉沙星（Olamufloxacin）：與西他沙星相似帕珠沙星（pazufloxacin）：對(duì)神經(jīng)毒性減弱普盧利沙星（Prulifloxacin）西他沙星（Sitafloxacin）:抗PSA強(qiáng)，增加抗真菌藥物的抗菌作用

新開(kāi)發(fā)抗革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的抗菌藥物糖肽類(lèi)：萬(wàn)古霉素、替考拉寧噁唑烷酮類(lèi)-利奈唑烷（linezolid)：在美國(guó)已市鏈陽(yáng)菌素quinupristin/dalfupristin脂肽：daptomycin(cidecin脂肽）、diperamycin(酯肽）、oritavancin(糖肽)等。主要用于耐藥革蘭陽(yáng)性菌：MRSA、VRE、PRSP感染治療.

其他抗菌藥物

磷霉素，抗菌譜廣，對(duì)金葡菌等革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及綠膿桿菌均有抗菌活性，但作用較弱。可通過(guò)炎癥腦膜，腦脊液中濃度可達(dá)血藥濃度的50%。毒性低

窄譜抗菌藥物抗革蘭陽(yáng)性球菌：青霉素G、青霉素V、新青霉素II、紅霉素、克林霉素、糖肽類(lèi)、噁唑烷酮類(lèi)、鏈陽(yáng)霉素類(lèi)(新鏈陽(yáng)菌素synercid）、桿菌肽等抗革蘭陰性菌：氨曲南抗厭氧菌：硝基咪唑類(lèi)、克林霉素抗菌藥物的藥理作用對(duì)細(xì)菌作用：抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖或殺滅細(xì)菌對(duì)人體的作用：免疫抑制或增強(qiáng)作用、不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程：吸收分布、代謝和排泄藥效作用

抗菌藥物在體內(nèi)及體外對(duì)細(xì)菌均有殺滅作用不同種類(lèi)的抗菌藥物其殺菌效力及作用的細(xì)菌種有所不同不同的抗菌藥物對(duì)不同部位感染的作用效力不同藥代動(dòng)力學(xué)作用指體內(nèi)藥物的過(guò)程吸收：口服、肌注、靜脈、皮膚和粘膜分布：各組織分布差異代謝：肝臟、腸粘膜酶作用消除：腎、皮膚、胃腸、乳汁等（表示：房室模型、藥時(shí)曲線、藥時(shí)曲線下面積、生物利用度、生物半衰期、分布容積、消除率）

抗菌藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)毒性反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)二重感染毒性反應(yīng)直接化學(xué)反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)大腦皮質(zhì)損害腦神經(jīng)損害：第八對(duì)腦神經(jīng)損害，前庭功能損，球后視神經(jīng)炎神經(jīng)肌肉接頭阻滯周?chē)窠?jīng)炎精神癥狀腎毒性

表現(xiàn)：蛋白尿，血尿、BUN和SCr增高，常見(jiàn)藥物：以氨基糖甙類(lèi)最多見(jiàn)，其次為多粘菌素、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素等，少見(jiàn)青霉素及第一代頭孢菌素肝毒性臨床表現(xiàn)類(lèi)似肝炎的癥狀，以瘀膽較突出常見(jiàn)藥物：異煙肼、利福平、紅霉素、四環(huán)素、氯霉素、兩性霉素B、磺胺藥、咪唑類(lèi)血液系統(tǒng)

表現(xiàn)：造血抑制作用，貧血、白細(xì)胞和粒細(xì)胞減少，血小板減少，再生障礙性貧血等引起藥物：氯霉素最多見(jiàn)，其次為含氯及氟的藥物其他

胃腸道反應(yīng)，主要是化學(xué)刺激引起，也可是腸道菌群失調(diào)的后果。以紅霉素、四環(huán)素、磺胺類(lèi)最為常見(jiàn)。局部疼痛，骨骼發(fā)育障礙，心室纖顫、心跳驟停等。病例2樂(lè)某某男27歲（1976.5.11出生）住院號(hào)：845244因“頭部、眼眶疼痛伴畏寒、寒戰(zhàn)、高熱4天”于2003.4.4入院。發(fā)病前在院外行“牙髓炎鉆孔術(shù)”。既往無(wú)特殊病史。入院后經(jīng)各種檢查考慮診斷“海綿竇血栓性靜脈炎、球后化膿性感染、敗血癥多系統(tǒng)損害”。先后給予頭孢噻肟（3天）、羅氏芬+悉能（1天）、新瑞普新（4天）、去甲萬(wàn)古（7天）+悉能（8天）+替硝唑（4天）、左氧氟+替硝唑+去甲萬(wàn)古+伊曲康唑（8天），并支持對(duì)癥治療。病情一度有所好轉(zhuǎn)，但要求自動(dòng)出院院外治療。出院后一周病情加重再次入院。給予泰能、氟康唑抗感染，病情進(jìn)行性加重4天后死亡。

變態(tài)反應(yīng)IV型最為多見(jiàn)、此外尚引起自身免疫性疾病。表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、藥物熱、皮疹、血清病樣反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫，SLE。易引起過(guò)敏性休克的藥物：青霉素最多見(jiàn)，其次為鏈霉素；引起皮疹最常見(jiàn)的藥物：氨芐西林、磺胺類(lèi)、紅霉素類(lèi)、頭孢曲松等。引起自身免疫性疾病的藥物：INH、利福平、撲熱息痛等。二重感染

以譜廣抗菌藥物或聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物易誘發(fā)肺炎及敗血癥的病原菌以金葡菌、革蘭陰性桿菌及念珠菌較多此外，常引起念珠性口腔炎、舌炎、偽膜炎腸炎等常見(jiàn)藥物：氨芐西林、林可霉素、克林霉素、三代頭孢菌素、四環(huán)素等多發(fā)生于用藥過(guò)程中或停藥后1-3周，處理為停用廣譜抗菌藥物或減量使用病例3（1）患者,男性,56歲.2001.5.6入院，2001.5.31.死亡。主訴：咳嗽、咳痰7天。查體：體溫37.8℃,R24次/分，P95次/分，BP112/75mmHg。雙肺中下份少許濕羅音。化驗(yàn)：血常規(guī)：WBC1.20×109/L,N80%,L18%,M2%,HBG143g/L,Plt120×109/LX-光片檢查:雙下肺紋理增多增粗，模糊診斷：急性支氣管肺炎。治療：頭孢唑林3givggtq8h×6天，咳嗽有所減輕，痰量有所減少，但體溫未降到正常，37.5℃左右。病例3（2）停用頭孢唑林，給予頭孢噻肟鈉2givggtq8h治療10天，效果不好，體溫逐漸增高到38.8℃；加用阿米卡星0.4givggtq12h治療5天,效果仍然不好，體溫上升到39.1℃，咳嗽加重，痰呈白色粘稠狀，不易咳出。再加泰能0.5ivggtq8h治療，體溫持續(xù)升高，達(dá)41.2℃,出現(xiàn)腹瀉為水樣便，每天5-6次，咳嗽更加重，并出現(xiàn)呼吸急促。于死亡前的當(dāng)天上午加氟康唑治療。病例3（3）死亡前1天的化驗(yàn)：X-光片：雙肺廣泛分布的斑片狀陰影，邊界模糊，直徑大小約1-2cm，考慮為機(jī)會(huì)菌感染。血常規(guī)：WBC3.20×109/L,N90%,L10%,HBG110g/L,Plt150×109/L。病例3：討論1.診斷有無(wú)問(wèn)題？2.第一步用藥是否正確？3.第二步用藥是否合理？4.第三步用藥加泰能是否應(yīng)該？5.為什么使用了這樣強(qiáng)大抗菌治療方案，并且為聯(lián)用，患者仍然死亡?6.該患者的死亡原因是什么?7.是什么病原菌感染如此頑固？病例4(1)患者,男,24歲。入院日期：1998.7.10。死亡日期：1998.7.25。主訴：頭痛半年?，F(xiàn)病史：半年前開(kāi)始頭痛，并逐漸加重，于入院前1月出現(xiàn)嘔吐及視物模糊，到醫(yī)院就診，作CT檢查證實(shí)為顱內(nèi)膠質(zhì)神經(jīng)瘤，入院后三天進(jìn)行腫瘤切除術(shù)，同時(shí)給予氯霉素、頭孢噻肟鈉預(yù)防感染。術(shù)后第二天患者清醒，一般情況良好繼續(xù)住院治療。病例4（2）于術(shù)后8天患者出現(xiàn)腹瀉，開(kāi)始為黃色稀便，后為粘液便，無(wú)明顯發(fā)熱。于術(shù)后11天患者解粘液稀水樣便，且腹痛明顯，體溫達(dá)38.9℃,家屬要求查大便常規(guī)。結(jié)果示：WBC++,膿細(xì)胞+,RBC+,吞噬細(xì)胞查見(jiàn)。診斷：急性細(xì)胞性痢疾。治療：加黃蓮素口服，氧氟沙星及阿米卡星靜滴。病例4（3）病情轉(zhuǎn)歸：于加抗菌藥物的當(dāng)天晚上9：30分出現(xiàn)血壓下降，呼吸急促，腹部明顯壓痛及反跳痛，體溫上升到40℃，給予多巴胺及間羥胺微泵輸入治療。于入院的第15日即加抗菌藥物后的14小時(shí)左右經(jīng)治療無(wú)效死亡。病例4討論該病例存在的問(wèn)題有哪些？1.抗生素的預(yù)防應(yīng)用是否合理？為什么？2.出現(xiàn)腹瀉時(shí)應(yīng)如何處理？3.該病例在腹瀉診斷上有何缺陷？4.血壓下降的原因是什么？應(yīng)如何處理？念珠菌性口腔炎抗菌藥物對(duì)機(jī)體免疫功能影響增強(qiáng)免疫作用的抗菌藥物頭孢地秦則為具有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用的抗生素，可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的活性，并可增強(qiáng)其吞噬功能，刺激單核細(xì)胞成為活的巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬功能抗菌藥物合理應(yīng)用原則安全、有效、價(jià)廉、方便

抗菌藥物合理應(yīng)用原則及早確立感染性疾病的病原診斷關(guān)注細(xì)菌耐藥情況：熟悉細(xì)菌耐藥菌的變遷；了解常見(jiàn)耐藥菌感染的用藥選擇熟悉常用的抗菌藥物：通用名、商品名、適應(yīng)癥、抗菌活性、PK/PD特性和不良反應(yīng)選用的品種及給藥方案是否兼顧感染部位有效濃度病人生理、病理和免疫狀況藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2004年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部

抗菌藥物應(yīng)用指征治療性應(yīng)用細(xì)菌性感染

真菌、分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、原蟲(chóng)感染

抗菌藥物的

預(yù)防性應(yīng)用內(nèi)科及兒科預(yù)防用藥預(yù)防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何細(xì)菌入侵，則往往無(wú)效。預(yù)防在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效；長(zhǎng)期預(yù)防用藥，常不能達(dá)到目的?；颊咴l(fā)疾病可以治愈或緩解者，預(yù)防用藥可能有效。原發(fā)疾病不能治愈或緩解者(如免疫缺陷者)，預(yù)防用藥應(yīng)盡量不用或少用。對(duì)免疫缺陷患者，宜嚴(yán)密觀察其病情，一旦出現(xiàn)感染征兆時(shí)，在送檢有關(guān)標(biāo)本作培養(yǎng)同時(shí)，首先給予經(jīng)驗(yàn)治療。通常不宜常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等患者。

應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防手術(shù)部位感染

外科醫(yī)生的困惑★圍手術(shù)期應(yīng)用抗生素是預(yù)防哪些感染？★什么情況下需要預(yù)防用抗生素？★怎樣選擇預(yù)防用抗生素？★什么時(shí)候開(kāi)始用藥？★抗生素要用多長(zhǎng)時(shí)間？★手術(shù)部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)是指發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染SSI約占全部醫(yī)院感染的15%約占外科病人醫(yī)院感染的35%40%SSI延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用的情況作者報(bào)告時(shí)間增加住院時(shí)間（d）增加費(fèi)用Cruse198010$2000Martone19927.2$3152楊武199817.82￥3232劉一新200210￥3368黎沾良200315￥1176**前瞻性研究,只算與SSI有關(guān)的直接成本SSI診斷標(biāo)準(zhǔn)切口淺部感染

術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生、僅累及皮膚及皮下組織的感染，并至少具備下述情況之一者：1．切口淺層有膿性分泌物2．切口淺層分泌物培養(yǎng)出細(xì)菌3．具有下列癥狀體征之一：疼痛或壓痛，腫脹，紅熱，因而醫(yī)師將切口開(kāi)放者（如培養(yǎng)陰性則不算感染）4．由外科醫(yī)師診斷為切口淺部SSI縫線膿點(diǎn)及戳孔周?chē)腥静涣袨槭中g(shù)部位感染切口深部感染術(shù)后30天內(nèi)（如有人工植入物＊?jiǎng)t術(shù)后1年內(nèi)）發(fā)生、累及切口深部筋膜及肌層的感染，并至少具備下述情況之一者：1.從切口深部流出膿液2.切口深部自行裂開(kāi)或由醫(yī)師主動(dòng)打開(kāi)，且具備下列癥狀體征之一：①體溫>38℃；②局部疼痛或壓痛

3.臨床或經(jīng)手術(shù)或病理組織學(xué)或影像學(xué)診斷發(fā)現(xiàn)切口深部有膿腫4.外科醫(yī)師診斷為切口深部感染感染同時(shí)累及切口淺部及深部者，應(yīng)列為深部感染

器官／腔隙感染術(shù)后30天內(nèi)（如有人工植入物＊?jiǎng)t術(shù)后1年內(nèi)）、發(fā)生在手術(shù)曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通過(guò)手術(shù)打開(kāi)或其他手術(shù)處理，并至少具備以下情況之一者：1.放置于器官／腔隙的引流管有膿性引流物2.器官／腔隙的液體或組織培養(yǎng)有致病菌3.經(jīng)手術(shù)或病理組織學(xué)或影像學(xué)診斷器官／腔隙有膿腫4.外科醫(yī)師診斷為器官／腔隙感染＊人工植入物指人工心臟瓣膜、人工血管、人工關(guān)節(jié)等不同種類(lèi)手術(shù)部位的器官/腔隙感染頭顱：腦膿腫，腦膜炎，腦室炎，脊髓膿腫胸部：乳腺膿腫，乳腺炎，縱隔炎，肺膿腫，膿胸，心內(nèi)膜炎，心肌炎，心包炎腹部：腹腔內(nèi)感染（腹膜炎，腹腔膿腫）生殖道：子宮內(nèi)膜炎骨關(guān)節(jié)：骨髓炎，關(guān)節(jié)或滑囊感染，椎間隙感染血管：靜脈或動(dòng)脈感染SSI發(fā)生率19861996年，美國(guó)593344例手術(shù)，發(fā)生SSI15523次，占2.62%19972001年,英國(guó)152所醫(yī)院報(bào)告了74734例手術(shù)的3151例SSI，占4.22%；按手術(shù)類(lèi)別和SSI類(lèi)別進(jìn)行了分析在一些重大手術(shù)，器官/腔隙感染可占到1/3SSI病人死亡，77%與感染有關(guān)其中90%是器官/腔隙嚴(yán)重感染[InfectControlandHospEpidemiol,1999,20(4):247-280]需要進(jìn)行抗生素預(yù)防的指征*易感因素多*手術(shù)創(chuàng)傷大，時(shí)間長(zhǎng)*術(shù)中污染重容易導(dǎo)致手術(shù)部位感染的危險(xiǎn)因素（1）病人因素高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病、肥胖、吸煙、其他部位有感染灶、已有細(xì)菌定植、免疫低下、低氧血癥術(shù)前處理術(shù)前住院時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、用剃刀剃毛、剃毛過(guò)早、手術(shù)野衛(wèi)生狀況差（術(shù)前未很好沐浴）、對(duì)有指征者未用抗生素預(yù)防容易導(dǎo)致手術(shù)部位感染的危險(xiǎn)因素（2）手術(shù)情況手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中發(fā)生明顯污染、置入人工材料、組織創(chuàng)傷大、止血不徹底、局部積血積液、存在死腔和/或失活組織、留置引流、術(shù)中低血壓、大量輸血、刷手不徹底、消毒液使用不良、器械敷料滅菌不徹底容易導(dǎo)致手術(shù)部位感染的危險(xiǎn)因素（3）SSI危險(xiǎn)指數(shù)

（美國(guó)國(guó)家醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)系統(tǒng)制定）★病人術(shù)前已有≥3種危險(xiǎn)因素★污染或污穢的手術(shù)切口★手術(shù)持續(xù)時(shí)間超過(guò)該類(lèi)手術(shù)的特定時(shí)間（T）（或一般手術(shù)>2h)★“手術(shù)特定時(shí)間”因手術(shù)種類(lèi)而異★一種手術(shù)的“特定時(shí)間”，是指在大量同種手術(shù)中處于第75百分位的手術(shù)持續(xù)時(shí)間。即75%的手術(shù)持續(xù)時(shí)間短于T，而25%的手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于T★

T越長(zhǎng)，SSI機(jī)會(huì)越大大腸手術(shù)SSI發(fā)生率危險(xiǎn)指數(shù)長(zhǎng)骨骨折開(kāi)放性復(fù)位術(shù)危險(xiǎn)指數(shù)SSI發(fā)生率12013

手術(shù)切口分類(lèi)

類(lèi)別標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ類(lèi)（清潔）切口手術(shù)未進(jìn)入炎癥區(qū)，未進(jìn)入呼吸、消化及泌尿生殖道，以及閉合性創(chuàng)傷手術(shù)符合上述條件者Ⅱ類(lèi)（清潔-污染）手術(shù)進(jìn)入呼吸、消化或泌尿生殖道但切口

無(wú)明顯污染，例如無(wú)感染且順利完成的膽道、胃腸道、陰道、口咽部手術(shù)

Ⅲ類(lèi)（污染）切口新鮮開(kāi)放性創(chuàng)傷手術(shù)；手術(shù)進(jìn)入急性炎癥但未化膿區(qū)域；胃腸道內(nèi)容有明顯溢出污染；術(shù)中無(wú)菌技術(shù)有明顯缺陷(如開(kāi)胸心臟按壓）者Ⅳ類(lèi)（污穢-感染）有失活組織的陳舊創(chuàng)傷手術(shù)；切口已有臨床感染或臟器穿孔的手術(shù)★不同類(lèi)別切口的感染率有顯著不同，據(jù)Cruse統(tǒng)計(jì)清潔切口—1%清潔-污染切口—7%污染切口—20%污穢-感染切口—40%★切口分類(lèi)是決定是否需要進(jìn)行抗生素預(yù)防的重要依據(jù)

預(yù)防性應(yīng)用抗生素的適應(yīng)證★Ⅱ類(lèi)清潔-污染切口及部分Ⅲ類(lèi)污染切口手術(shù)（如進(jìn)入胃腸道、呼吸道、女性生殖道）★使用人工材料或人工裝置的手術(shù)★清潔手術(shù)，時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)傷大、一旦感染后果嚴(yán)重者（如開(kāi)顱、心臟和大血管、門(mén)脈高壓癥手術(shù)）★病人有感染高危因素（糖尿病，營(yíng)養(yǎng)不良、免疫低下，高齡）Ⅳ類(lèi)切口及嚴(yán)重污染的Ⅲ類(lèi)切口，應(yīng)治療性使用抗菌藥物，不屬于預(yù)防

預(yù)防用抗生素的選擇★選擇相對(duì)廣譜、有效（殺菌劑）、能覆蓋大多數(shù)SSI病原菌、安全、價(jià)廉的藥物★頭孢菌素列為首選★心血管、頭頸、胸腹壁、四肢手術(shù)—首選一代頭孢★進(jìn)入消化道、呼吸道、女性生殖道的手術(shù)—多用二代頭孢，少數(shù)用三代頭孢★氨基糖苷類(lèi)有耳腎毒性，選擇時(shí)應(yīng)注意★一般不用喹諾酮類(lèi)藥物（可用于泌尿系統(tǒng)手術(shù)）預(yù)防用藥時(shí)機(jī)★用藥時(shí)機(jī)極為關(guān)鍵，其重要性超過(guò)藥物選擇★趕在污染發(fā)生之前，“嚴(yán)陣以待”★過(guò)早給藥無(wú)益，屬無(wú)的放矢★應(yīng)在手術(shù)開(kāi)始前2030min開(kāi)始給藥，保證在發(fā)生污染前血清及組織中藥物已達(dá)到有效濃度（>MIC90）★在手術(shù)室給藥而不是在病房應(yīng)召給藥★結(jié)直腸手術(shù)前用抗菌藥物準(zhǔn)備腸道，應(yīng)在手術(shù)前1天給，不宜連用3天應(yīng)用方法★應(yīng)靜脈給藥，2030min滴完★肌注、口服存在吸收上的個(gè)體差異，不能保證血和組織的藥物濃度，不宜采用★常用-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素半衰期為12h，若手術(shù)超過(guò)３４h，應(yīng)給第２個(gè)劑量，必要時(shí)還可用第３次s★擇期手術(shù)后一般無(wú)須繼續(xù)使用抗生素★手術(shù)后連續(xù)用藥數(shù)次或數(shù)天不能進(jìn)一步提高預(yù)防效果★Kager比較了結(jié)、直腸手術(shù)預(yù)防應(yīng)用1次和3次拉氧頭孢結(jié)果，證實(shí)并無(wú)差異；用3次者，腸道假單胞菌和真菌有增殖過(guò)多的趨勢(shì)北京、南京、武漢、沈陽(yáng)等13所醫(yī)院用抗生素（奈替米星）預(yù)防腹部手術(shù)后感染（前瞻、對(duì)照）用藥1天者，感染率為0.84%（3/358）用藥3天者，感染率為2.68%（10/373）[楊志英等，2000年]★若病人有明顯感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或數(shù)次★嚴(yán)重污染或已有感染或臟器穿孔者（Ⅳ類(lèi)切口），手術(shù)后應(yīng)繼續(xù)以治療為目的使用抗生素，不作用預(yù)防用藥

用藥(或手術(shù))前已發(fā)生污染者，術(shù)后24h用藥數(shù)次可能有益，但也無(wú)需連續(xù)用藥數(shù)日Fabian對(duì)280例腹腔實(shí)質(zhì)臟器穿透?jìng)◤氖軅接盟?lt;3h者）僅術(shù)前用藥1次，無(wú)1例感染。同時(shí)對(duì)235例空腔臟器傷隨機(jī)雙盲觀察，用藥1天者，感染率為8%（結(jié)、直腸傷14%）；用藥5天者，感染率為10%（結(jié)、直腸傷為15%）248例開(kāi)放性骨折隨機(jī)雙盲研究（Dellinger.ArchSurg,1988,123:339）表明，用藥5天并不比單次用藥好抗生素用藥期限感染發(fā)生率頭孢尼西單次14%頭孢尼西5天14%頭孢孟多5天11%P>0.05短時(shí)間預(yù)防性應(yīng)用抗生素的優(yōu)點(diǎn)★減少毒副作用★不易產(chǎn)生耐藥菌株★不易引起微生態(tài)紊亂★減輕病人負(fù)擔(dān)★可以選用單價(jià)較高但效果較好的抗生素★減少護(hù)理工作量預(yù)防用藥易犯的錯(cuò)誤★時(shí)機(jī)不當(dāng)（手術(shù)結(jié)束后再用藥）★時(shí)間太長(zhǎng)（擇期術(shù)后用藥多日）★選藥不當(dāng)（缺乏針對(duì)性）

抗菌藥物的局部預(yù)防應(yīng)用★局部抗生素沖洗創(chuàng)腔或傷口無(wú)確切預(yù)防效果，不予提倡★尤其不應(yīng)將日常全身性應(yīng)用的抗生素用于傷口局部（誘導(dǎo)高耐藥）★抗生素緩釋系統(tǒng)（PMMA-慶大霉素骨水泥或膠原海棉）局部應(yīng)用可能有一定益處★手術(shù)區(qū)剃毛造成表皮損傷、細(xì)菌定植，明顯增加切口感染發(fā)生率★毛發(fā)稀疏部位無(wú)須去毛★用電推去毛比用剃刀剃毛好★毛發(fā)稠密部位必須剃毛者，應(yīng)在手術(shù)開(kāi)始前在手術(shù)室即時(shí)剃毛抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

目的：獲得協(xié)同或累加作用。指征：①病原菌未明的嚴(yán)重感染；②單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染；③單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染，如感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥；④需較長(zhǎng)期用藥而細(xì)菌可能產(chǎn)生耐藥性者，如結(jié)核、慢性骨髓炎等；⑤減少藥物毒性反應(yīng)，如兩性霉素B和氟胞嘧啶合用治療深部真菌病，前者可減少用量。

聯(lián)合用藥的依據(jù)經(jīng)驗(yàn)性選擇：兩種殺菌劑聯(lián)合最為理想殺菌同抑菌劑聯(lián)合，可能減弱抗菌效果最理想的選擇：體外聯(lián)合藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果要求實(shí)驗(yàn)室在發(fā)現(xiàn)分離菌為多重耐藥菌時(shí)，應(yīng)補(bǔ)充聯(lián)合藥物敏感性試驗(yàn)抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

目的：獲得協(xié)同或累加作用。指征：①病原菌未明的嚴(yán)重感染；②單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染；③單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染，如感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥；④需較長(zhǎng)期用藥而細(xì)菌可能產(chǎn)生耐藥性者，如結(jié)核、慢性骨髓炎等；⑤減少藥物毒性反應(yīng)，如兩性霉素B和氟胞嘧啶合用治療深部真菌病，前者可減少用量。

聯(lián)合用藥的依據(jù)經(jīng)驗(yàn)性選擇：兩種殺菌劑聯(lián)合最為理想殺菌同抑菌劑聯(lián)合，可能減弱抗菌效果最理想的選擇：體外聯(lián)合藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果要求實(shí)驗(yàn)室在發(fā)現(xiàn)分離菌為多重耐藥菌時(shí)，應(yīng)補(bǔ)充聯(lián)合藥物敏感性試驗(yàn)。下列情況抗菌藥物的應(yīng)用要嚴(yán)格控制情況病毒性疾病或發(fā)熱原因不明者不宜用抗菌藥物，皮膚、粘膜等局部用藥應(yīng)盡量避免，以防止過(guò)敏反應(yīng)和導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用，僅限于下列情況：（1）風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)的預(yù)防；（2）流腦的預(yù)防；（3）瘧疾的預(yù)防；（4）結(jié)核病的預(yù)防；（5）外科領(lǐng)域的抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用；（6）其他：新生兒眼炎、實(shí)驗(yàn)室感染預(yù)防（布氏桿菌病、鼠疫等實(shí)驗(yàn)室工作者）等。抗菌藥物對(duì)機(jī)體免疫功能影響抑制免疫功能的藥物四環(huán)素、多西環(huán)素、磺胺藥可減弱中性粒細(xì)胞的趨化作用，降低血清的殺菌活性；氯霉素和甲砜霉素可抑制抗體的產(chǎn)生，并有輕度抑制淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化作用；克林霉素、羅紅霉素可抑制吞噬細(xì)胞內(nèi)的氧化代謝過(guò)程目前熱點(diǎn)耐藥菌

及抗菌藥物選擇耐青霉素肺炎球菌NCCLs診斷標(biāo)準(zhǔn)青霉素MIC測(cè)定(試管稀釋法、E-test)susceptibleintermediateResistant0.06mg/L0.12-1mg/L2mg/L苯唑西林紙片法抑菌圈直徑20mm為敏感；抑菌圈直徑19mm中間或耐藥，不能區(qū)分。耐藥機(jī)理肺炎球菌耐青霉素的機(jī)制不是由于-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生造成，而主要由于PBPs的改變。正常肺炎球菌有6種PBPs（PBP1a,1b,2a,2b,2x,3),其中2b,2x是細(xì)菌生存所必須的，其耐藥菌株的PBP2x增多及染色體基因變異。耐青霉素肺炎球菌治療肺炎球菌主要引起呼吸系統(tǒng)感染，中耳炎、副鼻竇感染及腦膜炎。耐青霉素肺炎球菌2002年5地區(qū)肺鏈對(duì)青霉素的耐藥性％銅綠假單胞菌

膜通透性低、生物被膜、產(chǎn)生各種滅活酶及主動(dòng)外排系統(tǒng)對(duì)許多抗菌藥物天然耐藥?？蓡斡没蚵?lián)合應(yīng)用下述藥物：哌拉西林、他唑西林、頭孢哌酮、舒普深、頭孢他啶、氨曲能、泰能、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、奈替米星、阿米卡星、妥布霉素大腸艾希菌和肺炎克雷伯菌幾乎100%產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶：產(chǎn)青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，需用復(fù)合青霉素等。頭孢菌素酶：主要分解一、二代頭孢，復(fù)合制劑不能逆轉(zhuǎn)，低產(chǎn)量三代頭孢、頭霉素敏感廣譜酶（TEM-1,2,SHV-1)：分解青霉素類(lèi)，一、二代頭孢，能被酶抑制劑逆轉(zhuǎn)ESBLs(超廣譜酶）：能分解三代頭孢及氨曲能。主要出現(xiàn)在院內(nèi)感染菌株喹諾酮交叉耐藥嗜麥芽窄食單孢菌

對(duì)泰能、美平天然耐藥，可供選擇的有：SMZco、阿米卡星、特美汀、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮/舒巴坦。ESBLs菌株感染治療藥物1.碳青霉烯類(lèi)（泰能等）：最適宜，療效最確切；2.復(fù)合制劑（舒普深或特治星等）：應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)適當(dāng)加大，但有少部分病例無(wú)效；3.頭霉素也可應(yīng)用，但有30%的菌株無(wú)效；4.環(huán)丙沙星(80%R)、阿米卡星應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行選擇。沙門(mén)菌屬對(duì)氟喹諾酮敏感性下降，但耐藥不到5%，氯霉素、復(fù)方SMZ、氨芐西林敏感性恢復(fù)，耐藥率不到10%，氨基甙類(lèi)阿米卡星、奈替米星及三代頭孢菌素幾乎100%仍敏感。治療：首選氟喹諾酮類(lèi)。斯洛伐克1998年發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)ESBLs的沙門(mén)氏菌。ESBLs

治療原則避免用：青霉素、頭孢菌素和氨曲南可以用：碳青酶烯類(lèi)抗生素（MEM，IMP）β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑（CSL，PTA）頭霉素類(lèi)抗生素（FOX）氨基糖苷類(lèi)抗生素（AMK）AmpC治療原則避免用：青霉素、1~3代頭孢菌素和氨曲南、頭霉素類(lèi)、β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑可以用：碳青酶烯類(lèi)抗生素（MEM，IMP）第4代頭孢菌素碳青霉烯類(lèi)酶治療原則避免用：青霉素、頭孢菌素和所有的β-內(nèi)酰胺類(lèi)碳青酶烯類(lèi)抗生素、β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑可以用：AP-氨基糖苷類(lèi)抗生素AP-FQ（CIP）我國(guó)抗生素使用特點(diǎn)1、使用率高：衛(wèi)生部＜50%，WHO30%2、使用起點(diǎn)高（無(wú)指癥）3、送檢率低4、合理性低合理用藥的建議（一）1、經(jīng)驗(yàn)用藥不可避免2、經(jīng)驗(yàn)用藥的基礎(chǔ)是循證醫(yī)學(xué)3、經(jīng)驗(yàn)用藥之前留取標(biāo)本（血、尿、痰）4、有了病原學(xué)結(jié)果改目標(biāo)性用藥合理用藥的建議（二）1、可用口服不用靜脈2、可以單用不用聯(lián)合3、避免同一類(lèi)藥物多種聯(lián)合4、避免同一類(lèi)藥物之間換藥5、避免無(wú)指征地使用高檔抗生素合理用藥的建議（三）制訂如何使用和不使用抗生素的指南宣傳、教育、培訓(xùn)檢查和督促指南的實(shí)施做好病原學(xué)檢察、細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)和臨床用藥情況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，采取干預(yù)措施抗生素交替使用（降低選擇壓力）合理用藥的建議（四）總體控制抗生素用量

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的抗菌藥物選擇病原菌

根據(jù)病人的年齡及入侵途徑進(jìn)行推測(cè)選用殺菌藥易透過(guò)血腦屏障鞘內(nèi)給藥療程:流腦5-7天;肺炎球菌腦膜炎14天左右;G-桿菌腦膜炎不少于4周;結(jié)腦1.5-2年;隱腦用兩性霉素的總劑量為2-4g,療程至少3個(gè)月。目前主張G-桿菌腦膜炎治療開(kāi)始的前三天加用DXM?？咕幬锏倪x擇抗菌藥物在血腦屏障的通透性

強(qiáng)調(diào)給藥方案科學(xué)合理劑量途徑次數(shù)療程強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥特殊生理狀態(tài)

老年人新生兒兒童孕婦授乳婦特殊病理狀態(tài)肝功能不全腎功能不全免疫功能缺陷

給藥方案：抗菌藥物進(jìn)入人體作用于病原體有兩個(gè)因素：一是藥物對(duì)病原體的作用強(qiáng)弱即藥效動(dòng)力學(xué)（PK），二是藥物在人體的吸收、分布、代謝即藥代動(dòng)力學(xué)(PD)，與病原體的接觸有關(guān)。目前應(yīng)用PK/PD參數(shù)【即Cmax（藥物達(dá)峰濃度）/MIC或AUC24（24小時(shí)藥時(shí)曲線下面積）/MIC】將抗菌藥物的殺菌活性分為濃度依賴型和時(shí)間依賴型殺菌劑氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等抗生素為濃度依賴型，加之其較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)，主張每日1次給藥；時(shí)間依賴型抗生素如-內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等主張一日3－4次給藥時(shí)間與濃度依賴抗生素的區(qū)分特點(diǎn)與分類(lèi)代表藥物建議投藥方法

時(shí)間依賴性β-內(nèi)酰胺類(lèi)縮短投藥間隔，（殺菌作用與血藥濃度青霉素類(lèi)、第1、2、3代盡量延長(zhǎng)血藥濃度關(guān)系不大，無(wú)PAE或很短）頭孢菌素類(lèi)和氨曲南超過(guò)MIC的時(shí)間濃度依賴性氨基糖苷類(lèi)提高血藥濃度，（殺菌作用與血藥峰濃度喹諾酮類(lèi)延長(zhǎng)投藥間隔時(shí)間有關(guān)系，有較好PAE）介于二者之間碳青霉烯類(lèi)，第4代頭孢介于二者之間（殺菌作用非濃度依賴，菌素，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，有一定PAE）林可霉素，萬(wàn)古霉素突變選擇窗與防突變濃度防突變濃度（MPC）：是防止細(xì)菌耐藥突變株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度突變選擇窗（MSW）：指MIC與MPC之間的范圍，MSW理論認(rèn)為只有當(dāng)細(xì)菌所處的濃度介于MIC與MPC之間時(shí)才會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥突變的產(chǎn)生和耐藥菌株的選擇性擴(kuò)增。MPC/MIC比值越小示抑制耐藥突變株選擇的能力越強(qiáng)?；贛SW的治療策略：不同抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用可提供一種關(guān)閉MSW的途徑，使各自的MPC都比較高，如抗結(jié)核藥物的聯(lián)合使用理論上可減少細(xì)菌耐藥的機(jī)會(huì)老人抗菌藥藥理腎功能減退，半減期長(zhǎng)，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多老人感染特點(diǎn)易發(fā)生細(xì)菌感染常見(jiàn)肺炎、慢支、尿感、膽道感染、敗血癥常見(jiàn)菌：G-桿、金葡、肺球、腸球、真菌老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時(shí))不良反應(yīng)多，且不易發(fā)現(xiàn)肝腎清除減退、劑量低、分次注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡小兒抗菌藥藥理藥物酶系不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結(jié)合松，游離藥物多小兒抗菌治療劑量宜低避免應(yīng)用毒性明顯的藥物 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹諾酮避免肌注孕婦抗菌藥藥理血容積大，腎血流量大，分布容積大劑量宜增，對(duì)藥物毒性敏感藥物通過(guò)胎盤(pán)，影響胎兒乳婦抗菌治療授乳影響胎兒 磺胺、異菸肼、四、喹諾酮、紅霉素、甲硝唑安全：β-內(nèi)酰胺類(lèi)肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用藥物 對(duì)肝臟的作用 肝病時(shí)應(yīng)用大環(huán)內(nèi) 酯類(lèi)自肝膽系統(tǒng)清除減少； 按原量慎用減量應(yīng)用， 酯化物具肝毒性 避免應(yīng)用其酯化物林可類(lèi) 半減期延長(zhǎng)，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高 減量慎用氯 在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性 避免使用利福平 可致肝毒性，可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)酶結(jié)合致 避免使用，尤應(yīng) 高膽紅血癥 避免與異煙肼同用異煙肼 乙酰肼清除減少，具肝毒性 避免使用或慎用兩性B 肝毒性、黃疸 禁用四，土 嚴(yán)重肝脂肪變性 避免使用磺胺 肝內(nèi)代謝，與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合， 避免使用 引起高膽紅素血癥酮康唑、咪康唑 肝內(nèi)代謝滅活，肝病時(shí)滅活減少 避免使用，或監(jiān)測(cè) 血藥濃度慎用哌拉、阿洛 腎、肝清除，肝病時(shí)清除減少 嚴(yán)重肝病時(shí)間減量慎用噻肟、噻吩 腎、肝清除，嚴(yán)重肝病清除減少 嚴(yán)重肝病時(shí)間減量使用肝功能減退時(shí)適用的抗菌藥β-內(nèi)酰胺類(lèi)多粘菌類(lèi)氨基糖苷類(lèi)磷霉素萬(wàn)古霉素類(lèi)腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下顯著減量應(yīng)用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環(huán)素類(lèi)**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測(cè)條件下應(yīng)用 **除多西環(huán)素外氨基糖甙類(lèi)維持量的計(jì)算法(按沖擊量的%計(jì)算) 內(nèi)生肌酐清除率 給藥期間 (ml/min) 8h(%) 12h(%) 24h(%) 90 84 - - 80 80 91 - 70 76 88 - 60 71 84 - 50 65 79 - 40 57 72 92 30 48 63 86 25 43 57 81 20 37 50 75 17 33 46 70 15 31 42 67 12 27 37 61 10 24 34 56 7 19 28 47 5 16 23 41 2 11 16 30 0 8 11 21減量法輕度腎功能損傷2/3~1/2中度1/2~1/5重度1/5~1/10免疫缺陷者感染的常見(jiàn)病原疾病免疫缺陷病原再障，急性白血病中性粒細(xì)胞減低G-：腸桿菌科、綠膿自身免疫病、腫瘤G+：葡化療、膠原病真菌器官移植、淋巴瘤細(xì)胞免疫缺陷李斯德菌腫瘤化療胞內(nèi)病原（軍團(tuán)菌、弓形體、結(jié)核桿菌與其他分枝桿菌、麻風(fēng)桿菌等）真菌、病毒（水痘皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等）現(xiàn)行經(jīng)驗(yàn)療法

病情

用藥中性粒細(xì)胞<500×106/L哌拉（或他定）+丁胺卡那中性粒細(xì)胞低：>60y，青過(guò)敏萬(wàn)古+氨曲南血肌酐異常高哌拉+頭孢他定第8顱神經(jīng)損害中性粒細(xì)胞>500×106病情穩(wěn)

苯唑（鄰氯、頭孢）+丁胺卡那頭孢他定亞胺培南彌漫性肺浸潤(rùn)SMZ—TMP多發(fā)性實(shí)變大環(huán)內(nèi)酯導(dǎo)管感染萬(wàn)古嚴(yán)重腹瀉、腹部明顯癥狀甲硝唑廣譜抗生素正規(guī)使用無(wú)效加兩性B，脂質(zhì)體常用抗菌藥對(duì)妊娠影響的分類(lèi)Ｂ類(lèi)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、兩性霉素類(lèi)Ｂ、阿奇霉素、克林霉素、克霉唑、紅霉素、美羅培南、甲硝唑、呋喃妥因（分娩時(shí)禁用）、制霉菌素、磺胺（分娩時(shí)禁用）、乙胺丁醇、磷霉素、特比萘芬阿昔洛韋Ｃ類(lèi)氯霉素、環(huán)丙沙星、克拉霉素、氨苯砜、醋氨苯酚、呋喃妥因、灰黃霉素、亞胺培南、氟康唑伊曲康唑、酮康唑、甲氧芐啶、（去甲）萬(wàn)古霉素氟胞嘧啶、磺胺、利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、更昔洛韋、干擾素、拉米夫定Ｄ類(lèi)氨基糖苷類(lèi)、多西環(huán)素、四環(huán)素類(lèi)妊娠期抗菌藥物的選用妊娠早期避免應(yīng)用妊娠后期避免應(yīng)用

妊娠全程避免應(yīng)用權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎應(yīng)用

妊娠全程可應(yīng)用

ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺

磺胺藥、氯霉素四環(huán)素類(lèi)、紅霉素酯化物、氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、異煙肼、磺胺藥＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷類(lèi)、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）萬(wàn)古霉素

青霉素類(lèi)、頭胞菌素類(lèi)、其他—內(nèi)酰胺類(lèi)、磷霉素、林可霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（除酯化物）

抗感染藥物應(yīng)用指導(dǎo)原則【治療原則】1.

給予抗菌藥物前留取標(biāo)本，做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。初治時(shí)按常見(jiàn)病原菌給藥；獲知藥敏試驗(yàn)結(jié)果后，必要時(shí)調(diào)整用藥。2.……【病原治療】

疾病病原宜選藥物可選藥物一、抗菌藥物實(shí)行分級(jí)管理各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)結(jié)合本機(jī)構(gòu)實(shí)際，根據(jù)抗菌藥物特點(diǎn)、臨床療效、細(xì)菌耐藥、不良反應(yīng)以及當(dāng)?shù)厣鐣?huì)經(jīng)濟(jì)狀況、藥品價(jià)格等因素，將抗菌藥物分為三類(lèi)進(jìn)行分級(jí)管理。非限制使用限制使用特殊使用分級(jí)原則1．非限制使用：經(jīng)臨床長(zhǎng)期應(yīng)用證明安全、有效，對(duì)細(xì)菌耐藥性影響較小，價(jià)格相對(duì)較低的抗菌藥物。2．限制使用：與非限制使用抗菌藥物相比較，這類(lèi)藥物在療效、安全性、對(duì)細(xì)菌耐藥性影響、藥品價(jià)格等某方面存在局限性，不宜作為非限制藥物使用。3．特殊使用：不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用或臨床需要倍加保護(hù)以免細(xì)菌過(guò)快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物者；藥品價(jià)格昂貴。分級(jí)管理辦法1．臨床選用抗菌藥物應(yīng)遵循本《指導(dǎo)原則》，根據(jù)感染部位、嚴(yán)重程度、致病菌種類(lèi)以及細(xì)菌耐藥情況、患者病理生理特點(diǎn)、藥物價(jià)格等因素加以綜合分析考慮，參照“各類(lèi)細(xì)菌性感染的治療原則及病原治療”