神經系統(tǒng)變性疾病多系統(tǒng)萎縮

歷史背景HistoricalbackgroundDejerine&Thomas(1900)報道兩例散發(fā)性OPCA：進行性小腦變性伴帕金森綜合征。

(NouvIconogrSalpet1900;13:330）Shy&Drager(1960)報道1例特發(fā)性直立性低血壓患者的臨床病理：直立性低血壓伴性功能減退、尿失禁、便秘、無汗、虹膜萎縮、眼外肌麻痹、強直、震顫、聯(lián)帶動作消失、束顫、遠端肌萎縮。

脊髓、延髓、橋腦、中腦、小腦、基底節(jié)的神經系統(tǒng)變性。(ArchNeurol1960;2:511)vanderEecken&Adams(1961)報道STN。

(JNeuropatholExpNeurol1960;19:159,PsychiatrNeurol1964;142:219）當前1頁，總共66頁。

由Graham和Oppenheimer(1969)首次提出MSA。

Whatisneededisageneraltermtocoverthiscollectionofover-lappingprogressivepresenilemultisystemdegenerations.Asthecausesofthisgroupofconditionsarestillunknown.Sucageneraltermwouldmerelybeatemporarypracticalconvenience….Whatwewishtoavoidisthemultiplicationofnamesfor“diseaseentities”whichinfactaremerelytheexpressionsofneuronalatrophyinavarietyofoverlappingcombinations.Wethereforeproposetousethetermmultiplesystematrophytocoverthewholegroup.

(JNeurolNeurosurgPsychiatry1969;32:28)當前2頁，總共66頁。

患病率和發(fā)病率Prevalence&Incidence缺乏可靠資料，因誤診率高。Gilman在PD專病門診中的10%-20%。帕金森病腦庫中的腦MSA占8-12%。(Quinn&Wenning1996;Rajputetal1991)根據帕金森病年發(fā)病率20/10萬，患病率187/10萬，推測許多病人未被診斷為MSA。(Kurland1958)當前3頁，總共66頁。

多系統(tǒng)萎縮特發(fā)性直立性低血壓(Shy-Dragersyndrome，SDS)橄欖橋腦小腦萎縮(olivo-ponto-cerebellaratrophy，OPCA)紋狀體黑質變性(striatonigraldegeneration，SND)由Graham和Oppenheimer(1969)首次提出當前4頁，總共66頁。多系統(tǒng)萎縮一組原因未明的神經系統(tǒng)多部位進行性萎縮的變性疾病。當前5頁，總共66頁。多系統(tǒng)萎縮的病理主要累及殼核、尾狀核、外側蒼白球、黑質、藍斑、下橄欖核、小腦、橋腦及脊髓中間外側柱等區(qū)的神經元丟失和膠質細胞增生。組織病理學三大特點：膠質細胞漿內和核內包涵體；神經細胞漿內和核內包涵體；神經氈絲（NT）。膠質細胞漿內包涵體是MSA中高度特征性病理改變，是SND、OPCA和SDS共同的特點。包涵體出現在少突膠質細胞漿內，能被對NFT敏感的銀染色法顯示，表現為火焰狀和鐮刀狀，表面上與NFTS相類似。電鏡下，包涵體由隨機排列的微小管，或者微絲構成，同時存在直徑20～40nm的顆粒狀物質。

當前6頁，總共66頁。

神經細胞內包涵體存在于橋腦神經核、腦蓋、丘腦下核、弓形核、下腳、杏仁核、海馬、齒狀筋膜、黑質、前橄欖核和腦干網狀結構。這種包涵體具有嗜銀性，為園形或微絲狀結構。對遍在蛋白有免疫反應。電鏡下為網格狀的顆粒相關微絲，直徑18～

28nm，與膠質細胞漿內包涵體相似。在MSA的病變區(qū)，可看到類似于AD中的神經氈絲，這種神經軸突的變性與AD中的不同，他們與Tau蛋白無免疫反應，而對遍在蛋白有免疫反應。多系統(tǒng)萎縮的病理當前7頁，總共66頁。MSA的病理胞漿內少突神經膠質包涵體Tau免疫組化Ubiquitin免疫組化當前8頁，總共66頁。多系統(tǒng)萎縮MRI質子密度像示中間縫、橋腦橫向纖維的腦干信號增加，被蓋部、錐體束和小腦上腳的腦干正常當前9頁，總共66頁。多系統(tǒng)萎縮臨床特點隱匿起病，緩慢進展；癥狀相似但各有側重；主要表現為自主神經功能障礙、帕金森綜合征、小腦性共濟失調和錐體系癥狀等；缺乏有效治療措施；預后不佳，多數患者在起病6.2~9.5年后死亡，死因多為肺部感染、全身衰竭。

當前10頁，總共66頁。

多系統(tǒng)萎縮三種疾病的臨床特點比較當前11頁，總共66頁。

ICA：idiopathiccerebellarataxiaPAF：pureautonomicfailureMSA的癥狀和體征之間的重疊當前12頁，總共66頁。

MSA與帕金森病的鑒別MSA較PD進展更快；MSA多為雙側對稱起病，而PD為單側起?。籑SA患者左旋多巴治療多無效，PD患者對左旋多巴反應良好；MSA患者多早期即有括約肌功能障礙，PD患者多在晚期出現。當前13頁，總共66頁。特發(fā)性直立性低血壓

（Shy-Drager綜合征）當前14頁，總共66頁。Shy-Drager綜合征Shy-Drager綜合征(SDS)由Shy&Drager(1960)首先報道。是一種少見的以進行性自主神經功能障礙為主要臨床表現，常伴錐體外系損害和/或小腦、腦干損害癥狀，亦可伴錐體束征的中樞神經系統(tǒng)多系統(tǒng)變性疾病。現主張將該病直接定義為Shy-Drager綜合征或神經源性直立性低血壓，它屬于MSAⅡ型。當前15頁，總共66頁。依據Shy-Drager綜合征的中樞神經系統(tǒng)的不同癥狀，在臨床上可分為兩種類型：有共濟失調、錐體束征表現者稱為OPCA型；有肌強直、步行障礙表現者稱為帕金森型，其早期表現尤其像PD。分類當前16頁，總共66頁。目前多數學者認為本病是中樞神經系統(tǒng)的原發(fā)性變性疾病。發(fā)病可能與DNA修復能力下降有關。免疫遺傳學研究提示與HLA-AW32有關。有人提出Shy-Drager綜合征是一種遺傳易感性疾病。病因當前17頁，總共66頁。病理改變部位廣泛，表現為神經系統(tǒng)多部位廣泛的神經細胞變性、脫失和膠質細胞增生。免疫組化及電鏡觀察在少突膠質細胞和神經元的細胞核、胞漿、突觸中存在嗜銀包涵體。包涵體在病變部位都存在，嚴重處尤多。神經病理當前18頁，總共66頁。SDS的脊髓病理SDS患者，Luxolfastblue和HE染色示胸髓中間外側部的容量喪失，神經元減少。正常人當前19頁，總共66頁。大多于中年后發(fā)病，男性多見。起病隱襲，逐漸進展。男性病人多以陽痿為首發(fā)癥狀，女性病人多以閉經或直立性眩暈或暈厥為首發(fā)癥狀。病程約為7~8年，最常見死因是吸入性肺炎和心律失常。臨床表現當前20頁，總共66頁。直立性低血壓

其它自主神經癥狀軀體神經癥狀臨床表現當前21頁，總共66頁。

臨床表現直立性低血壓：血壓臥位正常，站立下降，眩暈，視物模糊，一過性黑朦，甚至暈厥，可伴抽搐，亦可發(fā)生猝倒。發(fā)作時無心率變化，也無昏厥病人所見的先兆癥狀，如蒼白、出汗、惡心等。歷時數秒或者1至2分鐘后恢復。胸腰段脊髓側角細胞變性所致。由于正常生理調節(jié)障礙，血漿中腎上腺素或者去甲腎上腺素沒有相應增加，因而缺乏代償性的心率加速和周圍血管收縮，導致回心血量減少，心輸出量減少，腦灌注壓不足而發(fā)生暈厥。當前22頁，總共66頁。

其它自主神經癥狀：

性功能減退：男性患者幾乎都有、陽痿；女性患者性感缺失、閉經。括約肌功能障礙：尿頻、尿急、更多為尿失禁；或排尿費力、淋漓不盡，甚至尿潴留。便秘、腹瀉。發(fā)汗異常：起初多汗，以后少汗或無汗。皮膚溫度異常Horner征骶髓側角副交感神經變性所致臨床表現當前23頁，總共66頁。

軀體神經癥狀：

言語不清、構音障礙、飲水嗆咳鼾聲、夜間喘鳴步態(tài)不穩(wěn)、眼球震顫肢體乏力、腱反射亢進、錐體束征帕金森癥精神癥狀及癡呆肌束震顫及肌肉萎縮

臨床表現當前24頁，總共66頁。

SDS自主神經與非自主神經表現自主神經癥狀

非自主神經癥狀體位性低血壓強直竇性心率減低運動遲緩性功能降低震顫神經元性膀胱語言障礙嚴重的便秘其它病理反射無汗情緒不穩(wěn)定口腔干燥Babinski征瞳孔調節(jié)異常共濟失調當前25頁，總共66頁。腦電圖、腦脊液等檢查均無特異性改變。MRI顯示殼核T2信號強度明顯降低，小腦和腦干萎縮。腦干誘發(fā)電位（BAEP）顯示Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-波峰間期延長，波Ⅴ幅度下降等。臥立位血壓測定：直立位收縮壓較臥位下降4.0Kpa（30mmHg）以上，脈壓下降2.67Kpa（20mmHg），而無代償性心率加快有意義。肌電圖：肛門EMG異常。

輔助檢查

當前26頁，總共66頁。T2像(箭頭)示殼核區(qū)信號降低，右側顳葉萎縮，腦室擴大。當前27頁，總共66頁。發(fā)汗試驗：患者仰臥，皮膚上涂一層含1.5%碘和

10%蓖麻油的淡碘酊液，待干后再涂上一層淀粉，然后通過環(huán)境加熱、口服乙酰水楊酸或肌注1%的毛果壇香堿1ml，不變色或變色較小的區(qū)域為交感神經障礙。發(fā)汗試驗明顯異常提示有自主神經功能受損，有診斷參考價值。冷壓實驗：雙手通常在浸入冷水中一分鐘內即出現血壓升高，提示交感神經系統(tǒng)功能受損。

輔助檢查

當前28頁，總共66頁。依據中老年發(fā)病、隱襲起病、緩慢進展、特征性的直立性低血壓，收縮壓較臥位下降4.0Kpa（30mmHg）以上，伴有自主神經障礙（陽萎、兩便障礙、無汗），帕金森癥、錐體束征、小腦功能受損等癥狀，診斷并不困難。診斷

當前29頁，總共66頁。當出現下列前期癥狀時，也應想到SDS的可能：反復發(fā)作體位性眩暈和暈厥。帕金森病患者對左旋多巴制劑反應逐漸變差，而出現小便失禁或尿潴留。男性出現性功能減退。夜間睡眠性呼吸障礙；常有噩夢等。依據前期癥狀，結合臥立位血壓測定，MRI、發(fā)汗及冷壓試驗等輔助檢查，了解自主神經受損的程度，即可作出診斷。當前30頁，總共66頁。OPCA：本病是MSA的一種類型，除有震顫、肌強直等錐體外系癥狀外，部分患者可出現膀胱功能障礙和精神癥狀，但主要表現為①下肢無力，蹣跚步態(tài)而致步行障礙為初發(fā)癥狀；②臨床檢查有小腦性共濟失調征，病變末期可產生言語不清和吞咽困難。SND：本病亦是MSA的一種類型，常伴有輕度共濟失調，偶可出現舞蹈運動、扭轉痙攣，錐體束或延髓癥狀等，病情進展較快，通常在起病后的3-7年內死亡，對左旋多巴制劑治療無效，MRI表現為T2殼核加權像高信號。鑒別診斷

當前31頁，總共66頁。鼓勵病人適量活動以促進靜脈回流；避免使用鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和利尿劑；避免快速、突然的體位改變；取頭低足高臥位睡眠、穿緊身衫褲和彈力襪；增加鈉鹽攝入。治療當前32頁，總共66頁。控制直立性低血壓鹽酸去甲麻黃鹼，25mg，每日3-4次，口服；鹽酸哌甲酯（利他林）10-20mg，早、中午各服1次；

9-α氟氫可的松，0.1mg，每日2次，口服，有引起臥位高血壓的危險；

米多君（管通）是一種外周α-腎上腺素能受體激動劑，起始劑量2.5mg，每4h一次，以后逐漸增至每次5mg，每4h一次，口服，副作用有臥位高血壓、頭皮瘙癢、麻刺感、尿急等。其他藥物：咖啡因、吲哚美辛、二氫麥角鹼、心得靜，心得安，滅吐靈等。當前33頁，總共66頁。對于伴發(fā)震顫、肌強直等，則需要加用抗帕金森病藥物，但一般補充左旋多巴制劑效果欠佳，另由于多巴胺類藥物對血壓影響較大，故一般采用抗膽堿能藥物。有共濟失調癥狀者，在控制血壓后可予以體療。有小便淋漓者可用集尿器、氯酯醒、針灸等。對便秘者，可予大量纖維素飲食，服用輕瀉藥。當前34頁，總共66頁。紋狀體黑質變性(striatonigraldegeneration，SND)

當前35頁，總共66頁。紋狀體黑質變性由Adams(1961)首先提出在臨床和病理學上具有小腦性共濟失調、帕金森綜合征和自主神經系統(tǒng)損害。目前尚未發(fā)現該病具有遺傳性，亦缺乏流行病學資料。當前36頁，總共66頁。特征性病理變化是殼核萎縮、顏色變淡，嚴重的病例殼核出現許多篩孔。蒼白球、黑質和藍斑的變化。70%以上患者有下橄欖核、腦橋核和小腦的Purkinje細胞等神經元減少，腦橋臂萎縮。神經病理當前37頁，總共66頁。SND的病理HE染色示紋狀體區(qū)在膠質細胞內含色素包涵體當前38頁，總共66頁。起病年齡45~70歲，平均62歲。病程3~8年，少數對于左旋多巴治療敏感的患者病程可達10年。起病隱襲，具有PD的某些臨床特點，但是發(fā)展速度較PD快。臨床表現當前39頁，總共66頁。震顫肌強直和運動遲緩吞咽和語言障礙自主神經功能障礙小腦性共濟失調錐體束征當前40頁，總共66頁。常規(guī)血、尿、腦脊液檢查神經電生理檢查影像學：

-MRI：T1像顯示殼核(以及整個豆狀核)萎縮，T2加權像顯示殼核信號降低，且降低程度與肌強直程度呈正相關。

-18F-Dopa-PET：除可見豆狀核放射性核素攝取減少外，尾狀核的攝取也可明顯降低，這與PD不同。輔助檢查當前41頁，總共66頁。57歲健康人59歲SND患者，T1示雙側殼核體積縮小，側腦室輕度擴大，大腦皮質腦回增加，體積縮小。T2像示雙側殼核、尾狀核信號降低，沿殼核外界裂縫樣高密度。SND的影像學當前42頁，總共66頁。質子像T2像63歲SND患者，表現為右側帕金森癥，為疾病早期，影像學顯示在左側殼核后外側部呈簿帶信號增強(左)和信號降低(右)SND的影像學當前43頁，總共66頁。57歲SND患者，殼核尤其在后外側部的信號明顯降低SND的影像學當前44頁，總共66頁。根據患者的肌強直，運動遲緩等帕金森綜合征，構音障礙，結合患者對左旋多巴不敏感的特點，可以考慮本病，MRI示殼核明顯萎縮可做出臨床診斷。確診需要病理學檢查。需與PD、肝豆狀核變性、OPCA、進行性核上性麻痹、Shy-Drager綜合征等疾病鑒別。診斷與鑒別診斷當前45頁，總共66頁。無有效治療方法主要為左旋多巴類藥物、多巴胺受體激動劑等，療效不佳。治療當前46頁，總共66頁。橄欖體橋腦小腦萎縮癥(olivopontocerebellaratrophy,OPCA)當前47頁，總共66頁。主要累及腦橋、小腦中腳、部分小腦皮質和橄欖核的進行性神經系統(tǒng)變性疾病。與Shy-Drager綜合征(SDS)、紋狀體黑質變性(SND)合稱多系統(tǒng)萎縮(MSA)，其病因和發(fā)病機制至今未明。屬常染色體顯性或隱性遺傳病，多具有家族遺傳史，但散發(fā)病例亦不少見。臨床上多以小腦性共濟失調為首發(fā)癥狀。OPCA當前48頁，總共66頁。Dejerrine(1900)首先描述一組OPCA病例。Greenfield將其分為遺傳型(Menzeltype)和散發(fā)型(Thomastype)兩種類型。在神經病理學分型中，OPCA被歸類于脊髓小腦變性中。在臨床和遺傳學的分型中，OPCA被歸類于散發(fā)性小腦性共濟失調中。分型當前49頁，總共66頁。國內根據OPCA的神經病理學、臨床和遺傳學表現，將其分為下列幾種類型：

-Menzel型，常染色體顯性遺傳；

-Fickler-Winkler型，常染色體隱性遺傳；

-Schut-haymaker型，常染色體顯性遺傳；

-

伴有視網膜病變者，常染色體顯性遺傳；

-

伴有癡呆、眼肌麻痹、錐體外系體征者，常染色體顯性遺傳；

-

伴有癡呆、眼肌麻痹、錐體外系體征者，常染色體隱性遺傳和散發(fā)型病例。分型當前50頁，總共66頁?；蜓芯浚夯蛭稽c有兩個：

-SCA-1：位于人6p22-23，D6S274和D6s89之間，編碼ataxin-1蛋白，功能不詳。

-SCA-2：位于人12q23-24.1，D12S84-D12S79

之間。免疫組化：蒲肯野細胞存在脂質過氧化；谷氨酸脫氫酶缺乏。其他研究：細胞凋亡；神經遞質異常；能量代謝障礙。

病因及發(fā)病機制當前51頁，總共66頁。最基本的病理改變?yōu)樵l(fā)性神經元變性。病灶主要位于小腦及Essick胚胎細胞帶分化的區(qū)域，如腦橋、下橄欖、弓形核及橋延核等。主要表現為神經元脫失、神經纖維脫髓鞘、神經膠質細胞增生。病理當前52頁，總共66頁。OPCA的病理ControlOPCAOPCAControl當前53頁，總共66頁。OPCA的病理浦肯野和顆粒細胞丟失伴Bergmann膠質增生生物素(Biotin)染色示浦肯野和顆粒細胞丟失，箭頭示“魚雷”當前54頁，總共66頁。多于成年后發(fā)病，嬰兒型、少年型患者較為少見。發(fā)病年齡26~63歲，平均46.4歲左右，男性多于女性。FOPCA多以小腦性共濟失調為首發(fā)癥狀，而散發(fā)性OPCA(SOPCA)的首發(fā)癥狀也常為錐體外系癥狀或自主神經功能障礙。臨床表現當前55頁，總共66頁。小腦癥狀群：為最常見的起始癥狀。小腦以外的癥狀多在疾病較晚期才出現。帕金森癥狀群：多在疾病較晚期出現，以肌強直及運動遲緩占優(yōu)勢，少部分患者以此為起始癥狀。不自主運動智能障礙錐體系體征當前56頁，總共66頁。脊髓及周圍神經癥狀括約肌功能障礙眼部癥狀吞咽困難

呼吸運動