liyun-斯沃的地位和作用

斯沃在MRSA感染治療中的

地位和價值

濟南市中心醫(yī)院李云主要內容斯沃臨床研究介紹治療院內肺炎的療效評價-斯沃VS萬古霉素治療呼吸機相關肺炎療效評價-斯沃VS萬古霉素斯沃臨床藥理特點斯沃?臨床研究介紹治療院內肺炎的療效評價斯沃VS萬古霉素1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.斯沃治療醫(yī)院獲得性肺炎的研究說明Wunderink于2003年發(fā)表在Chest雜志上關于斯沃治療院內MRSA肺炎療效的研究兩項隨機、雙盲、前瞻性研究的回憶性分析，比較斯沃和萬古霉素治療1019例疑診革蘭陽性球菌院內肺炎患者的臨床療效，其中包括339例確診金葡菌肺炎和160例確診MRSA肺炎患者。所有患者均接受斯沃600mgq12h或萬古霉素*1gq12h，治療7-21天，同時聯(lián)合應用氨曲南治療結束時及治療結束后12－28天進行臨床療效評價1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.*腎功能不全的患者，萬古霉素需要調整劑量患者隨機分組(N=1030)金葡菌NP*(n=171)治愈／無效(n=136)MRSANP(n=85)治愈／無效(n=62)未用藥(n=11)MRSANP(n=75)治愈／無效(n=61)金葡菌NP(n=168)治愈／無效(n=136)斯沃600mgIVq12h(n=524)治愈／無效(n=417)萬古霉素1gIV12h(n=495)治愈／無效(n=387)患者分組情況：1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.*NP：院內肺炎研究結果：

生存率比較臨床治愈率比較1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.P=0.02580.0%63.5%患者生存率(%)診斷后天數(shù)斯沃?治療院內MRSA肺炎：生存率較萬古霉素提高16.5%1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.(54/85)(60/75)P=0.82臨床治愈率(%)P=0.18P<0.01(221/417)(202/387)(70/136)(59/136)(22/62)所有患者金葡菌肺炎MRSA肺炎(36/61)斯沃?治療院內MRSA肺炎:臨床治愈率顯著優(yōu)于萬古霉素斯沃?治療MRSA院內肺炎，臨床治愈率較萬古霉素提高23.5%

1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.討論：眾所周知，適當?shù)慕?jīng)驗性治療是非常重要的，它可使危重患者的死亡率降低8.5-39.9%本報告是第一個以隨機、雙盲的臨床研究數(shù)據(jù)為根底，分析證實：在治療MRSA肺炎中，一個抗菌藥物較另一個抗菌藥物具有提高生存率的優(yōu)勢1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.討論：在MRSA肺炎患者：與萬古霉素治療相比：斯沃?治療組生存率提高16.5%(P=0.03)臨床治愈率提高23.5%(P<0.01)斯沃?治療是生存和臨床治愈的一個重要預測指標1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.為什么斯沃?治療組的生存率和臨床治愈率優(yōu)于萬古霉素組？可能原因之一藥代動力學的研究顯示，萬古霉素在肺組織的穿透性差1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.萬古霉素在肺組織的藥物濃度遠低于血清濃度給藥后采樣時間平均濃度肺組織濃度/血清濃度血清濃度(mg/L)肺組織濃度(mg/kg)1小時40.589.610.242小時20.045.710.293-4小時12.304.170.356小時6.872.440.3612小時6.742.770.412.Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一項對萬古霉素*在30例肺葉切除患者體內肺組織濃度的研究結果顯示*萬古霉素單劑量1g,靜脈滴注1h此項萬古霉素在肺組織濃度監(jiān)測的研究還顯示：在6h的樣本組，6個病人中有1個在肺組織中沒有檢測到萬古霉素在12h的樣本組，7個病人中有3個在肺組織中沒有檢測到萬古霉素2.Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.萬古霉素在肺組織的藥物濃度遠低于血清濃度萬古霉素在肺組織濃度低的可能原因是：

萬古霉素不易從血液擴散到組織中，因為：萬古霉素是極性化合物，尤其在生理的PH情況下更易離子化萬古霉素的分子量較大2.Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.斯沃?在肺上皮細胞襯液中具有較高濃度(健康人)一項前瞻性，開放性研究比較斯沃?在25名健康受試者肺組織中達穩(wěn)態(tài)時肺上皮襯液/血漿濃度研究結果3.ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.給藥后采樣時間平均濃度ELF/血漿濃度血漿濃度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小時15.5±4.964.3±33.14.158小時8.9±3.231.4±33.03.5312小時10.2±2.324.3±13.32.3824小時1.8±0.67.6±6.04.2248小時0.2±0.20.7±0.83.50*口服斯沃600mg，每12小時一次，共給藥5劑4.HoneybourneDetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2003;51:1431–1434.一項監(jiān)測斯沃在10例采用肺纖維支氣管鏡技術檢測患者體內ELF濃度以及血清濃度的研究結果斯沃?在肺上皮襯液中具有較高濃度(患者)*口服斯沃600mg，每12小時一次，給藥6次后給藥后時間平均濃度比例(上皮襯液濃度/血清濃度)血清濃度(mg/L)肺上皮襯液濃度(mg/L)5.1小時13.4025.091.87給藥后時間(小時)肺上皮襯液濃度血漿濃度斯沃?在肺上皮細胞襯液中具有較高濃度3.ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.研究顯示：雖然斯沃和萬古霉素對金葡菌的MIC90都是4ug/mL，但是在12h的給藥間期中，只有斯沃的濃度始終高于此值平均濃度(ug/mL)金葡菌MIC904ug/mL結論治療MRSA感染院內肺炎，與萬古霉素相比，斯沃?(利奈唑胺)具有顯著意義生存率提高16.5%(P=0.03)臨床治愈率提高23.5%(P<0.01)斯沃治療是生存和臨床治愈的重要預測指標治療下述疑似MRSA院內肺炎，應考慮早期經(jīng)驗性使用

斯沃?(利奈唑胺)入住存在MRSA的醫(yī)療機構染色提示為G＋球菌感染存在MRSA的高危因素1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.治療呼吸機相關肺炎療效評價斯沃?VS萬古霉素5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.Kollef于2004年發(fā)表在IntensiveCareMed雜志上關于斯沃?治療MRSA所致呼吸機相關肺炎臨床療效的研究兩項隨機、雙盲、前瞻性研究的回憶性分析，比較斯沃?和萬古霉素治療544例疑診革蘭陽性菌所致呼吸機相關肺炎患者的臨床療效;其中包括264例確診革蘭陽性菌所致呼吸機相關肺炎和91例MRSA所致呼吸機相關肺炎所有患者均接受斯沃?600mgq12h或萬古霉素1gq12h治療7-21天，聯(lián)合應用氨曲南治療結束時及治療結束后12-28天進行臨床療效評價斯沃?治療呼吸機相關肺炎研究說明5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.患者分組情況患者隨機分組(N=1030)MRSAVAP(n=47)治愈／失敗(n=33)未用藥(n=11)MRSAVAP(n=44)治愈／失敗(n=37)金葡菌VAP(n=111)治愈／失敗(n=91)VAP(n=282)治愈／未愈(n=227)VAP(n=262)治愈/未愈(n=207)金葡菌VAP(n=110)治愈／失敗(n=88)萬古霉素1gIVq12h(n=495)斯沃600mgIVq12h(n=524)G+VAP(n=130)治愈/失敗(n=106)G+VAP(n=134)治愈／失敗(n=108)5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.VAP：呼吸機相關性肺炎斯沃?治療MRSA所致呼吸機相關肺炎的臨床治愈率顯著優(yōu)于萬古霉素與萬古霉素組比較，斯沃?治療組的臨床治愈率提高41%萬古霉素P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.001斯沃?臨床治愈率(%)5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.斯沃萬古霉素細菌去除率(%)P=0.067P=0.091P=0.001(63/128)(44/112)(41/90)(31/93)(23/38)(8/35)斯沃?治療MRSA呼吸機相關肺炎的：細菌去除率較萬古霉素提高37.6%5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.斯沃?治療MRSA呼吸機相關肺炎：生存率顯著高于萬古霉素與萬古霉素組比較，斯沃?治療組的患者生存率提高22.4%斯沃萬古霉素患者生存率(%)P=0.02(108/134)(92/130)(86/110)(78/111)(37/44)(29/47)P=0.07P=0.19G+VAP金黃色葡萄球菌VAPMRSAVAPP=0.15VAP(223/282)(193/262)5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.討論：以往有報道斯沃?治療能提高MRSA院內肺炎患者的生存率，這樣的優(yōu)勢也表達在本研究的MRSA所致VAP患者對于MRSA的院內肺炎患者，生存率提高16.5%對于MRSA的VAP患者，生存率提高22.4%也可以認為，斯沃治療：每治療6個MRSA院內肺炎患者，可以多存活1個病人每治療5個MRSAVAP患者，可以多存活1個病人5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.萬古霉素在肺組織中不能到達足夠的濃度藥代動力學研究提示，萬古霉素：在肺組織的濃度僅是血清濃度的40%,甚至更少2在上皮細胞襯液的濃度是血清濃度的10％有研究報道：有36％的使用呼吸機的危重病人，其上皮襯液的萬古霉素濃度＜4ug/ml62.Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.6.LamerCetal.AntimicrobialAgentsChemotherapy.1993;37:281-286.萬古霉素肺組織濃度的缺乏可能是導致其治療MRSA

所致呼吸機相關肺炎的療效較差的原因之一下述因素更加劇萬古霉素在肺組織濃度的缺乏血流動力學的不穩(wěn)定腎臟功能的不穩(wěn)定危重病人藥物的分布容積增大5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.為使萬古霉素在組織中到達

足夠的濃度：不得不增加萬古霉素劑量，但這又需要進一步的血藥濃度監(jiān)測以平衡腎毒性和臨床療效有研究采用萬古霉素持續(xù)給藥但與傳統(tǒng)給藥方法相比，上述的方法并沒有提高臨床療效5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.結論與標準劑量萬古霉素相比，治療MRSAVAP早期經(jīng)驗性使用斯沃?(利奈唑胺)具有顯著意義生存率提高22.4%(P=0.02) 臨床治愈率提高41%(P=0.001)治療MRSAVAP，萬古霉素1gq12h的常規(guī)劑量并缺乏以保證充足的肺組織藥物濃度斯沃?在肺組織中有較高的藥物濃度保證充足的肺組織濃度必須大劑量使用萬古霉素并需頻繁檢測血藥濃度減少毒副反響，但未能證實可以改善臨床結果5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.斯沃臨床藥理

噁唑烷酮類抗菌藥—斯沃是繼磺胺和喹諾酮后，第三類結構全新的合成抗菌藥獨特的作用機理，良好的抗菌活性，全面覆蓋了革蘭氏陽性球菌被認為是解決G+菌多藥耐藥的新方向和新希望分子量：337.35唯一阻止70S起始復合物形成的抗菌藥物，影響細菌蛋白質合成起始階段，與其他抗菌藥幾乎無交叉耐藥突破性的抗菌作用機制斯沃的藥代動力學優(yōu)勢優(yōu)良生物利用度，且食物對吸收無明顯影響低蛋白結合率，呈非濃度依賴性良好組織穿透力不通過P450酶代謝，且對P450酶無誘導性，也不抑制其活性雙通道去除，包括非腎去除與腎去除，提高臨床應用平安性老年患者藥代動力學無明顯變化，故老年患者應用無需調整劑量斯沃的藥代動力學—吸收口服吸收迅速完全，生物利用度100%，故可進行序貫治療達峰時間：1-2hr食物影響：與高脂飲食同服，Tmax略有推遲，從1.5hr延至2.2hr。峰濃度約下降17%，但AUC0-∞與空腹相比無變化斯沃的優(yōu)勢—分布強大體液和組織穿透性，能迅速廣泛分布于不同臟器組織中低血漿蛋白結合率31%，且有濃度依賴特性穩(wěn)態(tài)時平均分布容積40-50L唾液/血漿濃度比高達1.2:1，汗液/血漿濃度比為0.55:1，提示廣泛分布能力1.AdaptedfromHoneybourneD,etal.JAntimicrobChemother.2003;51:1431-4and[erratum]2003;52;536.2.GeeT,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-6.3.LoveringAC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-7.4.PfizerInc.,dataonfile.5.GendjarSR,etal.ASN/ISNWCN2001,Abstract2205.組織/體液利奈唑胺給藥劑量藥物濃度(mg/L)血漿/血清

組織/體液穿透率(%)上皮細胞襯液1600mgq12hPO(6劑)13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO(5劑)18.316.4104骨3600mgq12hIV(2劑)15.88.660肌肉3600mgq12hIV(2劑)15.813.494腦脊液410mg/kg(600mg)IV(4-5劑)10.37.571腹膜透析液5600mgPO(1劑)11.26.961強大的體液和組織穿透性，

保證足量藥物到達感染部位斯沃的藥代動力學—代謝肝代謝50-70%，嗎啉環(huán)開環(huán)氧化