第十一章氯霉素的合成工藝演示文稿

第十一章氯霉素的合成工藝演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共64頁(yè)。（優(yōu)選）第十一章氯霉素的合成工藝當(dāng)前2頁(yè)，總共64頁(yè)。在Fischer投影式中，兩個(gè)相鄰的手性碳原子上如有相同的原子或基團(tuán)，它們不在同一邊的稱為蘇式，在同一邊的稱為赤式(邢其毅：基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)，第二版(上)，p173)。當(dāng)前3頁(yè)，總共64頁(yè)。當(dāng)前4頁(yè)，總共64頁(yè)。Chem3D模擬的能量最小的分子結(jié)構(gòu)：當(dāng)前5頁(yè)，總共64頁(yè)。藥理性質(zhì)抗菌譜：傷寒桿菌，痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌的感染；對(duì)多種厭氧菌感染有效；亦可用于立克次體感染。當(dāng)前6頁(yè)，總共64頁(yè)。不良反應(yīng)：主要副作用是抑制骨髓造血機(jī)能，引起粗細(xì)胞及血小板減少癥或再生障礙性貧血。長(zhǎng)期應(yīng)用可引起二重感染。新生兒、早產(chǎn)兒用量過大可發(fā)生灰色綜合癥。當(dāng)前7頁(yè)，總共64頁(yè)。11.2、氯霉素的合成路線氯霉素的碳骨架具苯丙基結(jié)構(gòu)，按碳骨架的構(gòu)建方法主要有兩類合成路線：A、具有苯甲基結(jié)構(gòu)B、苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物。當(dāng)前8頁(yè)，總共64頁(yè)。當(dāng)前9頁(yè)，總共64頁(yè)。氯霉素分子含兩個(gè)手性中心，可以考慮用以下方法解決：①使用含指定手性中心的原料；②利用空間效應(yīng)；③利用立體選擇性的反應(yīng)方法。當(dāng)前10頁(yè)，總共64頁(yè)。以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線一、以硝基苯甲醛為起始原料的合成路線對(duì)硝基苯甲醛與甘氨酸反應(yīng)的合成路線對(duì)硝基苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)對(duì)硝基肉桂醇的合成路線二、以苯甲醛為起始原料的合成路線當(dāng)前11頁(yè)，總共64頁(yè)。11.2.1以具苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為原料1)以硝基苯甲醛為原料①與甘氨酸反應(yīng)，再酯化，拆分和還原。此法步驟少，而且產(chǎn)物幾乎都為蘇式。。當(dāng)前12頁(yè)，總共64頁(yè)。②與乙醛縮合經(jīng)對(duì)硝基肉桂醛合成氯霉素。此法使用符合構(gòu)型要求的反式對(duì)硝基肉桂醇中間體經(jīng)過溴水加成引入二個(gè)官能團(tuán)，而且產(chǎn)物為蘇式。這條路線的合成步驟不長(zhǎng)，而且各步收率不低，是有發(fā)展前途的合成方法。當(dāng)前13頁(yè)，總共64頁(yè)。(2)以苯甲醛為原料硝化時(shí)需-20℃低溫，限制了此法的應(yīng)用。當(dāng)前14頁(yè)，總共64頁(yè)。以具有苯乙基結(jié)構(gòu)化合物為原料合成路線一、以乙苯為原料的合成路線以乙苯為原料經(jīng)對(duì)硝基苯乙酮的路線以乙苯為原料經(jīng)對(duì)硝基苯乙酮肟合成路線二、以苯乙烯為起始原料的合成路線苯乙烯經(jīng)α-羥基對(duì)硝基苯乙胺的路線苯乙烯制成β-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應(yīng)的合成路線當(dāng)前15頁(yè)，總共64頁(yè)。11.2.2以具苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為原料(1)以乙苯為原料①以乙苯為原料經(jīng)對(duì)硝基苯乙酮的合成路線

(沈家祥法)，此法的關(guān)鍵在于由乙苯經(jīng)硝化和氧化制對(duì)硝基苯乙酮。當(dāng)前16頁(yè)，總共64頁(yè)。此法原料易得，收率較高，對(duì)設(shè)備要求較低，但乙苯硝化時(shí)產(chǎn)生的大量鄰位異構(gòu)體的利用成為問題。當(dāng)前17頁(yè)，總共64頁(yè)。②以乙苯為原料經(jīng)對(duì)硝基苯乙酮肟的合成路線，反應(yīng)經(jīng)Neber重排，后續(xù)反應(yīng)與上一方法相同。此法步驟多，國(guó)外有應(yīng)用。Nerber重排可能經(jīng)過2H-azirine中間體。當(dāng)前18頁(yè)，總共64頁(yè)。(2)以苯乙烯為原料①經(jīng)中間體α-羥基對(duì)硝基苯乙胺，后續(xù)反應(yīng)與沈家祥法相同，氨解反應(yīng)收率較低。當(dāng)前19頁(yè)，總共64頁(yè)。②由苯乙烯經(jīng)Prins反應(yīng)的路線(邢其毅法)，路線較短，但需要高壓釜及高真空蒸餾設(shè)備。此法經(jīng)完善具工業(yè)化潛力。當(dāng)前20頁(yè)，總共64頁(yè)。11.3對(duì)硝基苯乙酮的合成工藝11.3.1以具苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為原料(1)工藝原理芳香族親電取代反應(yīng)。主要副反應(yīng)為鄰位硝化及二硝化產(chǎn)物，還有經(jīng)亞硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。當(dāng)前21頁(yè)，總共64頁(yè)。(2)工藝過程在鑄鐵硝化釜中加入乙苯，攪拌下于28℃滴加混酸(含硝酸32%和硫酸56%(wt))，控溫30~35℃。加畢升溫至40~45℃保溫?cái)嚢?h。冷至20℃，靜置分層。分去廢酸。硝化物經(jīng)水洗、堿洗、水洗后減壓蒸餾除去水和乙苯再去連續(xù)減壓精餾。在5.35×103Pa下，塔頂餾出鄰硝基乙苯，塔底重組分再經(jīng)減壓精餾得到對(duì)硝基乙苯(含6%的間硝基乙苯)。當(dāng)前22頁(yè)，總共64頁(yè)。(3)反應(yīng)條件與影響因素強(qiáng)放熱反應(yīng)，溫度影響很大，應(yīng)確保攪拌與傳熱。乙苯：硝酸的摩爾比接近理論量，為1:1.05。硫酸的脫水值(D.V.S.)為2.56。應(yīng)控制原料乙苯的純度>95%，含水量高可致反應(yīng)速率降低，硝化收率下降。當(dāng)前23頁(yè)，總共64頁(yè)。

硫酸的脫水值

(DehydratingValueofSulfuricacid)，是指硝化終了時(shí)廢酸中硫酸和水的計(jì)算質(zhì)量比。D.V.S.=混酸中硫酸質(zhì)量/(混酸含水質(zhì)量+硝化生成水的質(zhì)量)。脫水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，則混酸的硝化能力越強(qiáng)

(唐培堃.精細(xì)有機(jī)合成化學(xué)及工藝學(xué),

第二版,天津大學(xué)出版社,2002,p153)。當(dāng)前24頁(yè)，總共64頁(yè)。11.3.2對(duì)硝基苯乙酮的合成(1)工藝原理鈷錳催化的自由基氧化，主要副產(chǎn)物為對(duì)硝基苯甲酸-深度氧化產(chǎn)物。當(dāng)前25頁(yè)，總共64頁(yè)。(2)工藝過程將對(duì)硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸鈷及醋酸錳催化劑(含載體碳酸鈣90%)，其量各為對(duì)硝基乙苯質(zhì)量的十萬(wàn)分之五。從塔底往塔內(nèi)通入壓縮空氣使塔內(nèi)壓力達(dá)到0.49MPa，調(diào)節(jié)尾氣壓力使達(dá)2.9×103Pa左右。逐漸升溫至150℃。當(dāng)前26頁(yè)，總共64頁(yè)。反應(yīng)開始后即發(fā)生連鎖放熱反應(yīng)，應(yīng)適當(dāng)?shù)赝磻?yīng)塔夾層通水使反應(yīng)溫度平穩(wěn)下降，維持在135℃進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)放熱逐漸減少，生成水的速度降到一定程度時(shí)停止反應(yīng)，稍冷，放料。當(dāng)前27頁(yè)，總共64頁(yè)。反應(yīng)物中含對(duì)硝基苯乙酮、對(duì)硝基苯甲酸、對(duì)硝基乙苯和微量過氧化物等。在對(duì)硝基苯乙酮析出之前，根據(jù)反應(yīng)產(chǎn)物的含酸量加入碳酸鈉溶液，以中和對(duì)硝基苯甲酸。然后充分冷卻，析出對(duì)硝基苯乙酮。過濾，洗去對(duì)硝基苯甲酸鈉后干燥，得對(duì)硝基苯乙酮。對(duì)硝基苯甲酸鈉溶液經(jīng)酸化可得對(duì)硝基苯甲酸。當(dāng)前28頁(yè)，總共64頁(yè)。結(jié)晶出對(duì)硝基苯乙酮所得的油狀母液含有對(duì)硝基乙苯。用亞硫酸氫鈉溶液洗去過氧化物后進(jìn)行水蒸汽蒸餾，回收末反應(yīng)的對(duì)硝基乙苯，再循環(huán)套用。當(dāng)前29頁(yè)，總共64頁(yè)。(3)反應(yīng)條件與影響因素催化劑：多數(shù)變價(jià)金屬的鹽類均有催化作用，但銅鹽和鐵鹽的作用過于猛烈，應(yīng)注意防止以上離子混入。醋酸錳的催化作用緩和，但收率不夠高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，但可保護(hù)過氧化物不致分解過速，加入硬脂酸鈷可改善催化效果。當(dāng)前30頁(yè)，總共64頁(yè)。原料：芳胺、酚類及鐵鹽所形成的自由基穩(wěn)定，有抑制鏈?zhǔn)椒磻?yīng)進(jìn)行的作用，應(yīng)避免引入。此外，進(jìn)入反應(yīng)體系的空氣就經(jīng)空氣過濾設(shè)備凈化，以防機(jī)油進(jìn)入反應(yīng)液。鉛油、帶色膠管等物質(zhì)混入反應(yīng)液中也都對(duì)反應(yīng)有顯著影響。當(dāng)前31頁(yè)，總共64頁(yè)。溫度：強(qiáng)放熱反應(yīng)，開始需要較高溫度以引發(fā)自由基，引發(fā)后反應(yīng)速率較大，應(yīng)及時(shí)移出反應(yīng)熱，否則爆炸。當(dāng)前32頁(yè)，總共64頁(yè)。壓力：用空氣作氧化劑較用氧氣安全，此反應(yīng)是使氣體分子數(shù)減少的反應(yīng)（生成水經(jīng)冷凝后分出），加壓可提高反應(yīng)速率。當(dāng)前33頁(yè)，總共64頁(yè)。11.4.1對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮的合成(1)工藝原理主要副產(chǎn)物為二溴化物。那么，一溴化后再進(jìn)行二溴化是更難了，還是更容易呢？11.4對(duì)硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的合成工藝當(dāng)前34頁(yè)，總共64頁(yè)。(2)工藝過程將對(duì)硝基苯乙酮和氯苯加到搪玻璃反應(yīng)釜中，在攪拌下加入全量的2~3%的溴素。當(dāng)有大量溴化氫產(chǎn)生且溴的紅棕色消失時(shí)，控制溫度在27±1℃，逐漸加入剩余的溴，真空(真空以足以抽出溴化氫為度)抽出溴化氫，用水吸收。加畢繼續(xù)反應(yīng)1h。升溫至35~37℃，用空氣吹出殘余的溴化氫。靜置30min，澄清的反應(yīng)液進(jìn)入下步反應(yīng)。當(dāng)前35頁(yè)，總共64頁(yè)。(3)反應(yīng)條件與影響因素水會(huì)使溴化氫從有機(jī)相轉(zhuǎn)移出來，使其催化作用減弱而增長(zhǎng)誘導(dǎo)期。金屬鹽會(huì)成為L(zhǎng)ewis酸催化劑，使苯環(huán)上的酸催化劑，使苯環(huán)上的溴化加速。當(dāng)前36頁(yè)，總共64頁(yè)。溴化與二溴化都是可逆的，應(yīng)保持一定量的溴化氫的存在，這樣有利于二溴化物轉(zhuǎn)化為一溴化物。對(duì)硝基苯乙酮的質(zhì)量影響溴化反應(yīng)。造成溴化物殘?jiān)?，收率低，甚至影響下一步成鹽反應(yīng)。當(dāng)前37頁(yè)，總共64頁(yè)。11.4.2對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的合成

(1)工藝原理Delépine反應(yīng)，制備伯胺的方法。當(dāng)前38頁(yè)，總共64頁(yè)。(2)工藝過程季銨化：將經(jīng)脫水的氯苯或成鹽反應(yīng)母液加入干燥的反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌下加入干燥的六次甲基四胺，于33~38℃反應(yīng)1h。然后測(cè)定終點(diǎn)(取反應(yīng)物少許，往一份濾液中加入兩份六次甲基四胺的氯仿溶液，加熱振搖，冷后如不呈混濁表示反應(yīng)終點(diǎn)已到)。成鹽物無需過濾，冷至18~20℃，可直接用于下一步反應(yīng)。當(dāng)前39頁(yè)，總共64頁(yè)。成鹽反應(yīng)終點(diǎn)測(cè)定是根據(jù)兩種原料和產(chǎn)物在氯仿及氯苯中溶解度不同的原理進(jìn)行的。當(dāng)前40頁(yè)，總共64頁(yè)。酸解：攪拌下向7~9℃的鹽酸中加入成鹽物。繼續(xù)攪拌至成鹽物轉(zhuǎn)化為顆粒，靜置分出氯苯。加入乙醇，升溫，在32~34℃反應(yīng)5h。3h后測(cè)酸含量，應(yīng)保證酸含量>2.5%。當(dāng)前41頁(yè)，總共64頁(yè)。反應(yīng)畢，降溫，分去酸水，加水洗酸，再加入適量水，攪拌，加溫水洗去乙縮醛。再加入適量水，攪拌，冷至-3℃，離心分離，得到對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽(水解物)。當(dāng)前42頁(yè)，總共64頁(yè)。(3)反應(yīng)條件與影響因素水和酸的存在可使六次甲基四胺分解為甲醛和氨。水的存在還能使季銨鹽發(fā)生Sommelet反應(yīng)，生成對(duì)硝基苯乙酮醛。Sommelet反應(yīng)一般發(fā)生在芐銨鹽上。當(dāng)前43頁(yè)，總共64頁(yè)。醇解時(shí)酸度低會(huì)使對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮的濃度增加，而且游離的胺基親核能力大，這樣就會(huì)有吡嗪衍生物樣(雙分子縮合產(chǎn)物)生成。由于這個(gè)緣故，本品也不能由對(duì)硝基-α-溴溴代苯乙酮與氨直接進(jìn)行氨解或經(jīng)Gabriel反應(yīng)制得。當(dāng)前44頁(yè)，總共64頁(yè)。11.4.3對(duì)硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的合成(1)工藝原理氨基的?；?，親核加成-消除反應(yīng)。當(dāng)前45頁(yè)，總共64頁(yè)。(2)工藝過程將水解物于0~3℃用水打漿，加入乙酐，攪勻后，先慢后快地加入38~40%的乙酸鈉溶液。加完溫度不宜超過22℃，于18~22℃反應(yīng)1h。反應(yīng)終點(diǎn)后(取少量反應(yīng)液過濾，往濾液加入碳酸氫鈉中和至呈堿性，應(yīng)不顯紅色)，反應(yīng)液冷至10~13℃析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶依次用水和1~1.5%碳酸氫鈉溶液洗至pH7，取出，得乙酰化物，避光保存。當(dāng)前46頁(yè)，總共64頁(yè)。(3)反應(yīng)條件與影響因素反應(yīng)液酸度以pH3.5~4.5為宜。過低可生成噁唑衍生物，而過高可不僅可以生成吡嗪衍生物，還能生成吡咯衍生物。當(dāng)前47頁(yè)，總共64頁(yè)。11.4.4對(duì)硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的合成(1)工藝原理羥醛縮合(AldolCondensation)。產(chǎn)生一個(gè)手性中心，產(chǎn)物是外消旋的。當(dāng)前48頁(yè)，總共64頁(yè)。(2)工藝過程將乙?；锛铀{(diào)成糊狀，pH應(yīng)為7。將反應(yīng)釜內(nèi)的甲醇升溫至28~33℃，加入甲醛溶液，隨后加入乙?；锛疤妓釟溻c。測(cè)pH應(yīng)為7.5。溫度逐漸上升，此時(shí)取反應(yīng)液置于玻片上，用顯微鏡可以看到乙酰化物的針狀結(jié)晶和縮合物的長(zhǎng)方柱狀結(jié)晶。經(jīng)數(shù)次觀察，針狀結(jié)晶全部消失即為反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)畢，降溫至0~5℃，離心，產(chǎn)物經(jīng)洗滌后干燥至含水量0.2%以下，得縮合物。當(dāng)前49頁(yè)，總共64頁(yè)。(3)反應(yīng)條件與影響因素酸度過高時(shí)，會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，即多羥甲基化產(chǎn)物。用弱堿碳酸氫鈉控制pH7.5~8.0可以抑制此副反應(yīng)。(醋酸沒洗凈)PH值過高，雙縮合，引入兩個(gè)羥甲基。當(dāng)前50頁(yè)，總共64頁(yè)。甲醛水溶液常含不定量的聚甲醛，聚甲醛解聚速率較低，因此應(yīng)盡量控制甲醛水溶液中聚甲醛的含量。反應(yīng)介質(zhì)是醇水混合物產(chǎn)物是外消旋混合物。當(dāng)前51頁(yè)，總共64頁(yè)。11.5氯霉素的合成工藝11.5.1DL-蘇式-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成(1)工藝原理當(dāng)前52頁(yè)，總共64頁(yè)。立體化學(xué)，選擇性地生成蘇式產(chǎn)物的原因：異丙醇鋁與對(duì)硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮形成六員環(huán)椅式過渡態(tài)，氫根從“椅子”上面進(jìn)攻羰基碳，形成蘇式結(jié)構(gòu)。當(dāng)前53頁(yè)，總共64頁(yè)?；蛘邚腘ewman投影上看，一般情況下，氫根的對(duì)羰基碳的加成的選擇性很低(因氫根體積小，不像大的親核試劑從位阻小的一側(cè)進(jìn)攻)，但由于異丙醇鋁與對(duì)硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的羥基在左側(cè)形成了絡(luò)合物，使得氫根只能從左側(cè)進(jìn)攻，并形成了蘇式產(chǎn)得氫根。當(dāng)前54頁(yè)，總共64頁(yè)。(2)工藝過程異丙醇鋁的制備：于干燥的反應(yīng)釜中加入潔凈的鋁片，少許無水三氯化鋁及少量無水異丙醇，升溫使回流,溫度可達(dá)110℃左右。當(dāng)回流稍緩和后，在保持不斷回流的情況下，緩緩加入其余的異丙醇。加畢，加熱回流至鋁片全部溶解為止。冷卻后，將制得的異丙醇鋁/異丙醇溶液壓至還原反應(yīng)釜中。當(dāng)前55頁(yè)，總共64頁(yè)。將上述溶液冷至35~37℃，加入無水三氯化鋁，升溫至65℃左右反應(yīng)0.5h，使異丙醇鋁部分地轉(zhuǎn)變?yōu)槁却惐间X。之后，加入縮合物，于60~62℃反應(yīng)4h當(dāng)前56頁(yè)，總共64頁(yè)。還原完畢，將反應(yīng)物壓至盛有水及少量鹽酸的水解釜中。攪拌下蒸出異丙醇后，稍冷，加入上批的“亞胺物”，加入濃鹽酸升溫至76~80℃，反應(yīng)1h左右。在此期間，減壓回收異丙醇。然后，將反應(yīng)物冷至33℃，使“氨基醇”鹽酸鹽結(jié)晶析出，過濾得氨基醇鹽酸鹽。當(dāng)前57頁(yè)，總共64頁(yè)。將氨基醇鹽酸鹽加母液溶解，分去浮在上層的“紅油”，加堿液中和至pH7.6~7.8，有氫氧化鋁析出，加入活性炭于50℃脫色，過濾，濾液用堿液中和至pH9.5~10，氨基醇析出。冷至近0℃，過濾，濕產(chǎn)品直接送下步拆分。母液套用于溶解氨基醇鹽酸鹽。當(dāng)前58頁(yè)，總共64頁(yè)。每批母液除部分供套用外還有剩余，其中含有胺基醇，可加入苯甲醛，使脫水縮合生成成Schiff堿(“亞胺物”)，過濾，在下批反應(yīng)物加鹽酸水解前并入，可提高收率。當(dāng)前59頁(yè)，總共64頁(yè)。(3)反應(yīng)條件與影響因素反應(yīng)宜無水。有