自身免疫性肝病研究進(jìn)展V30

主要內(nèi)容自身免疫性肝炎診治新進(jìn)展自身免疫性肝病發(fā)病機(jī)制進(jìn)展自身免疫性肝病病理學(xué)進(jìn)展自身免疫性肝病的重疊綜合征當(dāng)前1頁(yè)，總共50頁(yè)。一、自身免疫性肝炎診治新進(jìn)展當(dāng)前2頁(yè)，總共50頁(yè)。自身免疫性肝炎診治新進(jìn)展自身免疫性肝炎（AIH）是由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)炎癥性病變，以高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體陽(yáng)性和對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答為主要特點(diǎn)。隨著我們臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)增加以及自身抗體檢測(cè)和肝活檢術(shù)的廣泛開(kāi)展，我國(guó)AIH的檢出率已經(jīng)逐年提高，使得這類疾病的患者得到及時(shí)、有效的治療。當(dāng)前3頁(yè)，總共50頁(yè)。AIH發(fā)病特點(diǎn)性別：女性多見(jiàn)年齡：歐美國(guó)家；我國(guó)以中老年為主；

臨床上所見(jiàn)的年輕女性患者；AIH可在妊娠期或產(chǎn)后首次發(fā)病；表現(xiàn)為急性肝炎甚至爆發(fā)性肝炎，并可快速進(jìn)展為肝硬化。伴發(fā)其他疾?。划?dāng)前4頁(yè)，總共50頁(yè)。發(fā)病特點(diǎn)約50%隱匿，約30%肝硬化，甚至以嘔血、黑便為首發(fā)癥狀。部分AIH患者表現(xiàn)為急性發(fā)作，常伴有明顯黃疸，必須進(jìn)行早期識(shí)別并及時(shí)治療，以避免進(jìn)展為亞急性肝功能衰竭。其余10~20%的患者無(wú)明顯癥狀。當(dāng)前5頁(yè)，總共50頁(yè)。AIH的描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)前6頁(yè)，總共50頁(yè)。分類根據(jù)血清自身抗體譜，將AIH可以分為2類。I型最為常見(jiàn)，占到AIH的60%~90%；II型常見(jiàn)于兒童，抗LKM-I和抗LC1陽(yáng)性為其特征。需常規(guī)檢測(cè)LKM-1，以免漏診2型AIH。當(dāng)前7頁(yè)，總共50頁(yè)。診斷標(biāo)準(zhǔn)AIH診療標(biāo)準(zhǔn)：目前使用的2010年AASLD推薦的診療標(biāo)準(zhǔn)。診療標(biāo)準(zhǔn)歷史演變：→1992年，英國(guó)，27人，自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎→1999年，AASLD提供AIH診療標(biāo)準(zhǔn)→2008，AASLD提供簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前8頁(yè)，總共50頁(yè)。97%~100%66%~92%44%~65%89.8%當(dāng)前9頁(yè)，總共50頁(yè)。當(dāng)前10頁(yè)，總共50頁(yè)。1999年診療標(biāo)準(zhǔn)2008年診療標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)化）1999年的標(biāo)準(zhǔn)除了對(duì)于典型的AIH患者靈敏度較高以外，對(duì)于缺乏特征性表現(xiàn)（比如不存在高?-球蛋白血癥或自身抗體）或存在不典型表現(xiàn)者（比如出現(xiàn)抗線粒體抗體陽(yáng)性、膽汁淤積性和不典型肝組織損傷）亦有較高的敏感性。問(wèn)題是含有13條臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，29項(xiàng)計(jì)分等級(jí)，比較復(fù)雜！當(dāng)前11頁(yè)，總共50頁(yè)。中國(guó)患者自身免疫性肝炎診斷之簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)

ValidationofthesimplifiedcriteriafordiagnosisofautoimmunehepatitisinChinesepatients背景：在1999年，國(guó)際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）對(duì)自身免疫性肝炎（AIH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。隨后，該組織在2008年發(fā)布了簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)，以擴(kuò)大其在臨床上的適用范圍，增強(qiáng)實(shí)用性。在本研究中，在中國(guó)AIH患者及其他慢性肝臟疾病患者中，對(duì)AIH簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和原修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了對(duì)比驗(yàn)證。JHepatol.2011Feb;54(2):340-7,IF9.33當(dāng)前12頁(yè)，總共50頁(yè)。方法：我們對(duì)405例患有不同肝臟疾病的患者使用簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和原修訂標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行了診斷評(píng)分。研究樣本包括：127例I型AIH患者（采用描述性標(biāo)準(zhǔn)[即原修訂標(biāo)準(zhǔn)]進(jìn)行診斷）77例原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者6例AIH-PBC重疊綜合征患者47例藥物性肝損害（DILI）患者36例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者82例慢性乙型肝炎（CHB）患者30例慢性丙型肝炎（CHC）患者當(dāng)前13頁(yè)，總共50頁(yè)。結(jié)果：在中國(guó)患者中，以AIH疑似診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性和特異性分別為90%和95%，這與原修訂標(biāo)準(zhǔn)不相上下，后者的診斷敏感性和特異性分別為100%和93%。以AIH確定診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性和特異性分別為62%和99%，而原修訂標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性和特異性則分別為64%和100%。不僅如此，以AIH疑似診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，使用原修訂標(biāo)準(zhǔn)和簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷預(yù)測(cè)時(shí)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性分別為96%和94%，而以AIH確定診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，兩者的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性則分別為88%和87%。采用原修訂標(biāo)準(zhǔn)，共有84例患者被確診為AIH。另一方面，在這84例確診患者中，使用簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)僅有61例患者被確診為AIH（診斷一致），另23例患者被漏診。對(duì)比兩組患者（診斷一致組和漏診組）的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特征我們發(fā)現(xiàn)，漏診組患者的組織學(xué)評(píng)分明顯高于診斷一致組患者。當(dāng)前14頁(yè)，總共50頁(yè)。結(jié)論：在中國(guó)AIH患者中，簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和原修訂標(biāo)準(zhǔn)的診斷效力大致相當(dāng)，但前者的診斷敏感性和特異性稍高。肝組織學(xué)檢查對(duì)于AIH的診斷至關(guān)重要，尤其是在使用簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷時(shí)。然而，由于本研究中CHC組患者的樣本量較小且缺少原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者組，因而上述發(fā)現(xiàn)還有待進(jìn)一步的研究或前瞻性評(píng)估予以確證。當(dāng)前15頁(yè)，總共50頁(yè)。敏感性為83%，特異性97%！當(dāng)前16頁(yè)，總共50頁(yè)。當(dāng)前17頁(yè)，總共50頁(yè)。治療方面當(dāng)前18頁(yè)，總共50頁(yè)。治療方面AIH治療目的：臨床癥狀緩解、改善生化指標(biāo)和組織學(xué)炎癥、肝細(xì)胞損害消退，最終能夠持續(xù)維持緩解狀態(tài)而無(wú)須藥物治療?？傮w而言，AIH患者肝內(nèi)炎癥越重越需要接收免疫抑制治療，也更能從免疫抑制治療中獲得益處。潑尼松單獨(dú)使用或低劑量潑尼松加硫唑嘌呤。18個(gè)月內(nèi)65%的患者；3年內(nèi)為80%。應(yīng)答良好者20年的生存率為80%，沒(méi)有治療的3年內(nèi)死亡率為50%，10年則高達(dá)90%。AIH緩解后復(fù)發(fā)較為常見(jiàn)，50~86%緩解期病例在藥物撤除后復(fù)發(fā)。當(dāng)前19頁(yè)，總共50頁(yè)。療效判定和處理緩解定義為癥狀消退、血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和血清丙種球蛋白/IgG恢復(fù)至正常水平，以及肝組織學(xué)改善（恢復(fù)至正?；騼H有輕微匯管區(qū)肝炎）。應(yīng)當(dāng)明確的是血清轉(zhuǎn)氨酶降低并不一定代表肝組織學(xué)恢復(fù)正常。血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平降低，提示病變減弱；根據(jù)凝血酶原時(shí)間和血清白蛋白判斷蛋白質(zhì)合成，從而指示肝功能改善情況；血清丙種球蛋白/IgG顯著下降，提示過(guò)強(qiáng)的免疫應(yīng)答受到抑制；肝活檢仍是判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)方法。復(fù)發(fā)停藥后若血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高至正常水平的3倍以上應(yīng)該認(rèn)為復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)多發(fā)生在停藥后15~20個(gè)月內(nèi)，特別是初始活檢為肝硬化者更易復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)超過(guò)一次的成人患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期的維持治療。當(dāng)前20頁(yè)，總共50頁(yè)。二、自身免疫性肝病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展當(dāng)前21頁(yè)，總共50頁(yè)。目前發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展主要有兩方面：自身抗原和自身反應(yīng)性Ｔ細(xì)胞的鑒定。AIH和PBC患者存在肝內(nèi)免疫調(diào)節(jié)異常，特別是調(diào)節(jié)性Ｔ細(xì)胞（Tr細(xì)胞）和輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）亞群Th17細(xì)胞之間平衡失調(diào)。當(dāng)前22頁(yè)，總共50頁(yè)。三、自身免疫性肝病病理學(xué)進(jìn)展當(dāng)前23頁(yè)，總共50頁(yè)。AIH病理變化特點(diǎn)：匯管區(qū)界面性炎癥，常累及大多數(shù)匯管區(qū)；匯管區(qū)淋巴細(xì)胞為主，有較多的漿細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)，并可見(jiàn)淋巴濾泡形成；肝小葉內(nèi)炎癥較彌漫；凋亡、點(diǎn)灶性、橋接壞死，匯管區(qū)或壞死周圍花結(jié)、巨細(xì)胞想成；纖維化及纖維間隔形成；6%~23%為慢性輕癥肝炎；當(dāng)前24頁(yè)，總共50頁(yè)。AcuteAIHAIH盡管為慢性肝病，仍然有高達(dá)25%的病例表現(xiàn)為急性過(guò)程，其中少數(shù)進(jìn)展為自身免疫性肝衰竭（AI-ALF）。急性發(fā)作的兩種形式：急性和隱匿性慢性病變的急性加重，前者中的部分患者可以表現(xiàn)為重度或爆發(fā)性，并有可能對(duì)免疫抑制療法耐藥而預(yù)后不良。診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）表現(xiàn)為急性肝損傷；2）排除藥物性及病毒性感染；3）在急性發(fā)作后3個(gè)月內(nèi)肝組織學(xué)檢查符合AIH改變：包括有界面性炎癥小葉中央帶壞死和漿細(xì)胞浸潤(rùn)；當(dāng)前25頁(yè)，總共50頁(yè)。急性肝衰竭鑒別AIH是急性肝衰竭的病因是非常關(guān)鍵的，主要是及時(shí)地采用強(qiáng)的松治療可以避免肝移植。診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）急性發(fā)作；2）無(wú)慢性肝損傷史；3）排除病毒性感染、藥物、毒物及代謝性疾?。辉?0~40%不明原因的急性肝衰竭病例中，有29%的病例有血清高球蛋白、高滴度的ANA和/或ASMA，結(jié)合肝組織學(xué)改變，提示可能為AIH-ALF。病理診斷的標(biāo)準(zhǔn)可能歸納為4點(diǎn)：明確的大塊壞死，淋巴濾泡，富有漿細(xì)胞的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，中央靜脈炎。當(dāng)前26頁(yè)，總共50頁(yè)。肝移植與自免肝文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為0.7%，7例患者中有1例為PBC，2例為PSC；AASLD證據(jù)表明，進(jìn)行肝移植的PBC患者20~25%經(jīng)過(guò)10年會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。發(fā)病機(jī)制：可能和I類HLA限制性機(jī)制或分子擬態(tài)基質(zhì)，即病毒感染等因素通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致交叉免疫等有關(guān)，AIH和PBC的發(fā)病機(jī)制均與自身免疫有關(guān)。組織學(xué)特征：幼漿細(xì)胞浸潤(rùn)的界面性炎癥和中央靜脈的壞死炎癥。當(dāng)前27頁(yè)，總共50頁(yè)。藥物誘導(dǎo)性肝損傷（DILI）與自身免疫性肝病AIH合并DILI：病人已確定為AIH，可能有機(jī)會(huì)發(fā)生DIAL，組織學(xué)常常有進(jìn)展性纖維化；藥物誘導(dǎo)性AIH：病人未被確診為AIH或?qū)IH僅有易感性，這些人的AIH特點(diǎn)未顯示出來(lái)或由DILI引發(fā)；對(duì)類固醇有應(yīng)答；停止免疫抑制劑治療后復(fù)發(fā)而需要繼續(xù)治療；在首次呈現(xiàn)AIH者，與藥物服用后發(fā)生AIH的可能性不能除外；免疫介導(dǎo)性DILI：臨床、生化及組織學(xué)表現(xiàn)類似于AIH，可以出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞的增多和皮疹；通常沒(méi)有進(jìn)展性肝纖維化；對(duì)類固醇治療應(yīng)答，在成功停藥后能維持緩解狀態(tài)；當(dāng)前28頁(yè)，總共50頁(yè)。自身免疫性肝病的復(fù)發(fā)與首次發(fā)作相比，復(fù)發(fā)時(shí)ANA的滴度和IgG水平明顯升高。最重要的一點(diǎn)是在隨訪病程中ANA滴度和IgG水平有增高，盡管確定真正地DIAIH還是真正地AIH是有困難的，對(duì)于DILI的病例，需要細(xì)心的隨訪，牢記有可能甚至在轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后會(huì)出現(xiàn)AIH。當(dāng)前29頁(yè)，總共50頁(yè)。AASLD分期經(jīng)典的PBC組織學(xué)損害分為四期：I期：以匯管區(qū)炎癥為特征伴或不伴花綻樣膽管病變，炎癥局限于匯管區(qū)；II期：疾病進(jìn)展以匯管區(qū)周圍損害逐漸增多擴(kuò)展到肝實(shí)質(zhì)為特征，稱為界面性肝炎；主要有兩種界面性肝炎。第一種為淋巴細(xì)胞性碎屑樣壞死，肝細(xì)胞壞死或凋亡與淋巴組織細(xì)胞有關(guān)，這與自身免疫性肝炎（AIH）中所見(jiàn)的損害相似。第二種為膽管性碎屑樣壞死，有顯著的膽管反應(yīng)有時(shí)有膽管增生，伴有水腫，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管周圍纖維化及肝細(xì)胞壞死，后者與膽汁郁積有關(guān)。III期：以肝支架扭曲變形為特征，伴有較多的纖維性隔膜形成。IV期：再生結(jié)節(jié)廣泛存在的肝硬化為Ⅳ期。特別是AMA陰性的PBC。當(dāng)前30頁(yè)，總共50頁(yè)。PBC特殊病例AMA陰性PBC；AIH重疊PBC；先有PBC，隨后發(fā)生AIH；AMA陽(yáng)性AIH；當(dāng)前31頁(yè)，總共50頁(yè)。AMA陰性PBC指臨床表現(xiàn)、肝組織學(xué)及自然病史與AMA陽(yáng)性PBC一致，但是AMA陰性，幾乎所有患者有ANA和/或抗平滑肌抗體陽(yáng)性；發(fā)生率：文獻(xiàn)報(bào)道約5~19.5%。免疫學(xué)上，均存在有人類白細(xì)胞抗原和膽管上皮上的線粒體抗原，提示AMA陰性與陽(yáng)性的PBC具有同樣的發(fā)病機(jī)理。與AIC的關(guān)系當(dāng)前32頁(yè)，總共50頁(yè)。PBC和AIH重疊綜合征AIH-PBC重疊綜合征是用來(lái)描述患者在同一時(shí)間段或病程中具備AIH和PBC兩種疾病的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及組織學(xué)特征的狀態(tài)。然而，AIH-PBC重疊綜合征是否是一個(gè)獨(dú)立的疾病形式，還是PBC或AIH的肝臟病理變異型目前尚無(wú)定論。近年來(lái)還有研究報(bào)道AIH或PBC在病程中相互轉(zhuǎn)變而非同時(shí)出現(xiàn)，被稱為“序貫綜合征”而有別于AIH-PBC重疊綜合征。當(dāng)前33頁(yè)，總共50頁(yè)。先有PBC，然后發(fā)生AIH文獻(xiàn)報(bào)道AMA陽(yáng)性患有PBC的病人，有膽管炎及膽管損傷，多伴有淤膽，對(duì)UDCA治療有應(yīng)答；隨后出現(xiàn)AIH的臨床表現(xiàn)，AMA陰性，對(duì)免疫抑制治療有應(yīng)答；當(dāng)前34頁(yè)，總共50頁(yè)。自身免疫性膽管炎

（AutoimmuneCholangitis，AIC）AMA陰性；ANA高滴度或ASMA陽(yáng)性，IgM增高；有膽汁淤積或肝細(xì)胞損害：--GGT、ALP及ALT、AST病理與PBC相似；當(dāng)前35頁(yè)，總共50頁(yè)。AIC治療UDCA---首選治療--對(duì)GGT、ALP效果明確--ALT、AST下降不顯著--組織學(xué)肝細(xì)胞壞死改善欠佳激素---權(quán)衡利弊--對(duì)UDCA效果差的病例--ALT水平明顯較高者--組織學(xué)肝細(xì)胞炎癥、壞死明顯者當(dāng)前36頁(yè)，總共50頁(yè)。4、自身免疫性肝病的重疊綜合征當(dāng)前37頁(yè)，總共50頁(yè)。自身免疫性肝病的重疊綜合征自身免疫性肝病分型：以膽系損害及膽汁淤積為主：PBC、PSC

（PBC：以小膽管的破壞為主；PSC：以大膽管的閉塞性纖維化為主）以肝實(shí)質(zhì)炎癥為主：AIH重疊綜合征當(dāng)前38頁(yè)，總共50頁(yè)。2-19%7-14%13%11%10%重疊綜合征當(dāng)前39頁(yè)，總共50頁(yè)。AIH/PBC重疊綜合征必須具有中度到重度的界面性肝炎組織學(xué)證據(jù)！當(dāng)前40頁(yè)，總共50頁(yè)。AIH-PBC重疊綜合征特點(diǎn)AIH診斷積分系統(tǒng)在重疊綜合征中是否適用還需要進(jìn)一步驗(yàn)證?！谥丿B綜合征中，只有很少一部分患者按照積分系統(tǒng)診斷為“確診AIH”，約20%的PBC患者按照積分系統(tǒng)診斷為“可疑AIH”；AIH-PBC重疊綜合征較單純的PBC疾病進(jìn)展快，預(yù)后差；所有診斷PBC患者，都需要進(jìn)一步明確是否存在重疊綜合征；常常需要肝組織學(xué)鑒別；PBC-AIH序貫出現(xiàn)更常見(jiàn)；當(dāng)前41頁(yè)，總共50頁(yè)。AIH-PBC的治療（1）治療：免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物強(qiáng)的松：40~60mg/Day,or0.5mg/kg/Day硫唑嘌呤：50~100mg/Day布地奈德：3mg,2/Day6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/Day氨甲喋呤：7.5mg/kg/DayUDCA（優(yōu)思佛）：15mg/kg/Day當(dāng)前42頁(yè)，總共50頁(yè)。聯(lián)合UDCA和免疫抑制劑治療效果更佳研究：17例明確診斷為AIH-PBC重疊綜合征患者，11例接受單一UDCA治療，6例聯(lián)合治療。隨訪7.5年。結(jié)果：?jiǎn)我籙DCA，只有3例出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答（ALT<2ULN和IgG<16g/L）。8例無(wú)應(yīng)答者4例纖維化進(jìn)展，而聯(lián)合治療組未發(fā)現(xiàn)纖維化進(jìn)展。結(jié)論：聯(lián)合治療結(jié)果優(yōu)于單一治療。AIH-PBC的治療（2）當(dāng)前43頁(yè)，總共50頁(yè)。AIH-PSC重疊綜合征免疫介導(dǎo)的疾病常見(jiàn)于兒童、青少年和青年人診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不清楚：--ERCP或MRCP（造影）--組織學(xué)：存在AIH和PSC證據(jù)--常常合并IBD--IgG升高，ASMA或ANA陽(yáng)性，p-ANCA常常陽(yáng)性--GGT和ALP升高當(dāng)AIH出現(xiàn)膽汁淤積表現(xiàn)或免疫抑制效果不佳時(shí)，應(yīng)考慮重疊綜合征的可能。當(dāng)前44頁(yè)，總共50頁(yè)。大膽管PSC-AIH重疊綜合征應(yīng)用IAIHG積分系統(tǒng)評(píng)價(jià)114例PSC患者，2%確診和33%疑診AIH。另一組211例PSC患者，結(jié)果類似，2%確診AIH，19%疑診AIH；而診斷為AIH患者中，經(jīng)膽道造影證實(shí)存在PSC；意大利一組41例PSC