醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 第11章 抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理和提呈

第11章

抗原提呈細(xì)胞與抗原的

處理和提呈12概述T細(xì)胞不能直接識(shí)別游離蛋白Ag，只能通過TCR識(shí)別Ag肽-MHC分子復(fù)合物CD4+T---Ag肽-MHCⅡ分子復(fù)合物CD8+T---Ag肽-MHCⅠ分子復(fù)合物22007口腔32007口腔42007口腔T不能識(shí)別天然抗原YYBYYYYYYYBYTYTProliferationandantibodyproductionNoproliferationNocytokinereleaseCross-linkingofsurfacemembraneIgYBYBYBYBYBYBYB52007口腔CellsurfacepeptidesofAg抗原必須被MHC分子提呈才被T細(xì)胞識(shí)別YT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigensANTIGENPROCESSING62007口腔第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類與特點(diǎn)

抗原遞呈細(xì)胞

(antigenpresentingcell，APC)

指能攝取、加工、處理抗原，并將抗原提呈給抗原特異性淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞。72007口腔廣義APC所有有核細(xì)胞表達(dá)MHCⅠ類分子專職APC(professionalAPC)MΦ，DC，B細(xì)胞等表達(dá)MHCⅡ類分子兼職APC(non-professionalAPC)內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，激活的T細(xì)胞等某些因素刺激后表達(dá)MHC-Ⅱ類分子82007口腔92007口腔102007口腔一、樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞(DendriticCells,

DC)

是一群異質(zhì)性的細(xì)胞,抗原提呈功能最強(qiáng),是唯一能夠激活初始型T細(xì)胞的專職APCDC的主要特性典型樹突狀形態(tài)膜表面高表達(dá)MHCII類分子和其他共刺激分子能移行至淋巴器官可刺激初始型T細(xì)胞活化功能最強(qiáng)的APC112007口腔DC分類1.根據(jù)起源淋巴系DC漿細(xì)胞樣DC(pDC)髓系DC（CD11c+）郎格漢斯細(xì)胞(LC)并指狀DC(IDC)122007口腔132007口腔不成熟DC成熟DC非淋巴組織淋巴結(jié)攝取抗原的能力強(qiáng)失去攝取抗原的能力表達(dá)低水平MHC分子MHC分子、B7等表達(dá)不表達(dá)B7抗原遞呈能力弱抗原遞呈能力很強(qiáng)2.根據(jù)DC分化成熟狀態(tài)142007口腔DC的成熟152007口腔未成熟DC(ImmatureDC)皮膚、胃腸道、呼吸道等上皮內(nèi)及實(shí)質(zhì)器官間質(zhì)內(nèi)攝取抗原并遷移至引流淋巴器官胞飲（吞飲）受體介導(dǎo)內(nèi)吞吞噬表達(dá)低水平的MHC分子、協(xié)同刺激分子和粘附分子成熟DC(MatureDC)淋巴結(jié)，脾及派氏集合淋巴管高表達(dá)MHC分子、協(xié)同刺激分子及粘附分子很強(qiáng)的抗原遞呈能力162007口腔DC成熟過程中的重要變化:表達(dá)趨化因子受體，獲得向引流淋巴結(jié)遷移的能力加工遞呈抗原，表達(dá)大量肽-MHC復(fù)合物協(xié)同刺激分子和粘附分子表達(dá)上調(diào)172007口腔骨髓DC前體血流非淋巴組織分化非成熟DC定居上皮組織、胃腸道、生殖道和泌尿管道、氣道以及實(shí)質(zhì)臟器的間質(zhì)具有很強(qiáng)的攝取、處理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱細(xì)胞因子和抗原刺激下DC細(xì)胞成熟并遷移進(jìn)入局部淋巴結(jié)攝取、處理和加工抗原的能力變?nèi)?，但提呈抗原能力逐漸增強(qiáng)182007口腔3.根據(jù)DC的組織分布（1）淋巴樣組織中的DC并指狀DC:分布于淋巴組織胸腺依賴區(qū)和次級(jí)淋巴組織濾胞樣DC:分布于外周淋巴器官淋巴濾泡生發(fā)中心

192007口腔并指狀樹突細(xì)胞濾泡狀樹突細(xì)胞B細(xì)胞202007口腔（2）非淋巴樣組織中的DC

間質(zhì)性DC:分布于實(shí)質(zhì)器官間質(zhì)毛細(xì)血管附近郎格漢斯細(xì)胞:位于表皮和胃腸上皮部位（3）體液中的DC

輸入淋巴液中的DC及外周血中的DC212007口腔上皮組織中的LC捕捉外來抗原后即進(jìn)入引流淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)，成為IDC222007口腔DC功能

攝取，加工處理并提呈抗原參與中樞和外周免疫耐受的形成參與免疫記憶的維持分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答232007口腔2、巨噬細(xì)胞

(Macrophage,Mφ)242007口腔來源、分布前單核細(xì)胞（骨髓）單核細(xì)胞（血液）巨噬細(xì)胞（組織器官）252007口腔單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯（中）掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）單核巨噬細(xì)胞262007口腔功能吞噬消滅病原體加工遞呈抗原，激發(fā)特異性免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答的效應(yīng)細(xì)胞272007口腔282007口腔MΦ攝取抗原途徑胞吞作用吞噬吞飲受體介導(dǎo)內(nèi)吞292007口腔模式識(shí)別受體

（patternrecognitionreceptors，PRR）302007口腔3、B細(xì)胞312007口腔B細(xì)胞攝取抗原途徑加工遞呈可溶性抗原BCR介導(dǎo)內(nèi)吞特異性高效性322007口腔專職APC的異同點(diǎn)

細(xì)胞分布Ag攝取方式提呈能力MHC

Mφ全身吞噬；胞飲；受體介導(dǎo)較強(qiáng)II類參與

B外周血、LN胞飲；Ag特異性BCR較強(qiáng)II類參與

DC各臟器、外周血吞噬；吞飲；受體介導(dǎo)最強(qiáng)I、II類參與體外是Mφ的10－100倍

332007口腔第二節(jié)抗原的處理與提呈抗原加工（antigenprocessing）：

APC將胞漿內(nèi)自身產(chǎn)生或攝入胞內(nèi)的抗原消化降解為一定大小的抗原肽片段，與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合成抗原肽-MHC分子復(fù)合物的過程?？乖岢剩╝ntigenpresenting）：

APC將其表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物提呈給T細(xì)胞，供TCR識(shí)別，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化的過程。342007口腔APC加工處理的抗原種類:

外源性抗原:通過吞噬或吞飲等作用被APC從細(xì)胞外攝入的抗原，以抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物形式提呈給CD4+T細(xì)胞。內(nèi)源性抗原:細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，以抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物形式提呈給CD8+T細(xì)胞。352007口腔外源性抗原和內(nèi)源性抗原的產(chǎn)生

362007口腔抗原加工遞呈途徑MHCⅠ類途徑

MHCⅡ類途徑

MHC交叉提呈途徑非經(jīng)典途徑372基本過程抗原降解形成抗原肽MHC分子合成MHC分子荷肽382007口腔相關(guān)概念蛋白酶體β亞單位（PSMB)：蛋白酶體的核心，參與內(nèi)源性抗原的酶解。TAP(抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體)：參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)。一、MHCI類分子途徑392007口腔（MHCI類途徑）402007口腔MHCI類分子提呈過程1、抗原肽的加工處理（胞漿中）內(nèi)源性抗原降解成短肽(6～30Aa)2、抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性抗原肽泛素引導(dǎo)下進(jìn)入蛋白酶體TAP進(jìn)入RER（與MHCI分子結(jié)合）412007口腔內(nèi)源性抗原降解422007口腔ERmembraneLumenofERCytosolTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideERmembraneLumenofERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-bindingcassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptideantigensfromproteasome抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)432007口腔3、抗原肽-MHCI分子復(fù)合物的形成MHCI類α鏈鈣鏈接蛋白（Cx）與內(nèi)源性抗原肽結(jié)合形成MHCI-抗原肽復(fù)合體

－復(fù)合體形成α-β2-m二聚體4、內(nèi)源性抗原的遞呈MHCI-抗原肽復(fù)合體進(jìn)入高爾基體糖基化轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面，供CD8+細(xì)胞識(shí)別

442007口腔（MHCI類途徑）452007口腔Ii鏈（Ia相關(guān)的恒定鏈）：

*幫助MHC-II類分子裝配

*幫助轉(zhuǎn)運(yùn)

*阻止MHC-II分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與內(nèi)源性肽結(jié)合CLIP(II類分子相關(guān)的恒定鏈多肽）：

Ii鏈的一段序列與MHCII類分子的抗原結(jié)合槽結(jié)合

HLA-DM：

CLIP與抗原肽結(jié)合溝槽解離，MHC-Ⅱ類分子才能與抗原多肽結(jié)合.

相關(guān)概念2、MHC-Ⅱ類途徑462007口腔外源性抗原加工與遞呈（MHCII類途徑）MHCII類區(qū)室472007口腔MHCII類分子提呈過程1、外源性抗原加工處理－－－－內(nèi)體外源性抗原

APC攝取，被質(zhì)膜包圍形成內(nèi)體內(nèi)體功能：運(yùn)輸和降解被攝入的抗原，是MHCII類分子與Ag肽結(jié)合的場(chǎng)所。內(nèi)體逐漸成熟，經(jīng)過早期、中期、晚期內(nèi)體，最后與溶酶體融合。482007口腔外源性抗原在內(nèi)體降解參與酶：內(nèi)切酶和外切肽蛋白質(zhì)抗原在內(nèi)體消化后結(jié)果是產(chǎn)生短肽（13～30Aa）492007口腔2、MHCII分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)合成與轉(zhuǎn)運(yùn)ER中，MHCII分子與li結(jié)合中的CLIP結(jié)合Ii作用：阻止II類分子與內(nèi)源性抗原肽結(jié)合引導(dǎo)II類分子進(jìn)入內(nèi)體502007口腔3、MHCII類分子荷肽內(nèi)體內(nèi)，抗原肽與II類分子結(jié)合－MHCII類分子荷肽內(nèi)體稱為MHCII類區(qū)室或MIIC過程：MHCII類分子-li鏈(CLIP)復(fù)合體

CLIP釋放，抗原肽與MHCII類分子結(jié)合HLA-DM、HLA-DO分子催化4、外源性抗原遞呈抗原肽與MHCII類分子表達(dá)于細(xì)胞表面，供CD4+細(xì)胞識(shí)別。512007口腔

HLA-DM的編選作用

HLA-DM可驅(qū)逐與Ⅱ類分子抗原結(jié)合槽低親和 力結(jié)合的肽，直至有高親和力的肽與Ⅱ類分 子結(jié)合，才與Ⅱ類分子分離，使其抗原結(jié)合 槽恢復(fù)閉合狀態(tài)。

HLA這種對(duì)肽的選擇作用稱為HLA-DM的編選 作用，保證Ⅱ類分子遞呈高親和力的外源 性抗原肽。522007口腔外源性抗原加工與遞呈（MHCII類途徑）MHCII類區(qū)室532007口腔MHCⅠ類途徑MHCⅡ類途徑抗原來源

外源性抗原

內(nèi)源性抗原

降解抗原酶結(jié)構(gòu)蛋白酶體溶酶體

處理抗原的細(xì)胞有核細(xì)胞專職APC

抗原與MHC分子內(nèi)質(zhì)網(wǎng)溶酶體及內(nèi)體結(jié)合部位

降解抗原酶結(jié)構(gòu)蛋白酶體溶酶體

參與的MHC分子MHCⅠ類分子

MHCⅡ類分子

提呈對(duì)象CD8＋T細(xì)胞CD4＋T細(xì)胞

MHCⅠ/Ⅱ類遞呈途徑的比較542007口腔3、非經(jīng)典抗原加工遞呈途徑

外源性抗原也可被MHCⅠ類分子遞呈外源性抗原穿透細(xì)胞膜進(jìn)入胞漿外源性抗原自內(nèi)體逸出進(jìn)入胞漿----以內(nèi)源性抗原方式加工遞呈給CD8+T細(xì)胞內(nèi)源性抗原也可被MHCⅡ類分子遞呈胞質(zhì)內(nèi)蛋白形成自吞小泡，與內(nèi)體/溶酶體融合

----以外源性抗原方式加工遞呈給CD4+T細(xì)胞552007口腔4、脂類抗原的CD1分子提呈途徑

CD1分子是類似于MHC分子的一種糖蛋白，主要表達(dá)于專職APC表面。主要提呈糖脂或脂類抗原。562CD1分子572007口腔CD1分子糖、脂類抗原CD1-Ag復(fù)