醫(yī)學(xué)微生物學(xué) 蟲媒病毒和出血熱病毒

第二篇病毒學(xué)

蟲媒病毒和出血熱病毒大學(xué)病原生物學(xué)與免疫學(xué)系1蟲媒病毒指通過吸血的節(jié)肢動物（蚊、蜱等）叮咬易感的脊椎動物而傳播疾病的病毒我國常見的蟲媒病毒流行性乙型腦炎病毒登革病毒森林腦炎病毒黃病毒屬（flavivirus）2蟲媒病毒黃病毒科（Flaviviridae）單正鏈RNA，有包膜，二十面立體對稱

乙型腦炎病毒、登革病毒、森林腦炎病毒、黃熱病病毒披膜病毒科（Togoviridae）單正鏈RNA，有包膜，二十面立體對稱東方馬腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒布尼亞病毒科（Bunyaviridae）單負鏈RNA，有包膜，多形態(tài)新疆出血熱病毒、LaCross病毒3

中國流行的蟲媒病毒流行性乙型腦炎病毒：各省均有報道。登革病毒：廣東、廣西、海南、臺灣。森林腦炎病毒：東北、西北林區(qū)。新疆出血熱病毒:新疆、云南。分離：東方馬腦炎病毒、羅斯河病毒等。4蟲媒病毒：arbovirus形態(tài)：小球形，核酸為正ssRNA，衣殼為20面體立體對稱，有包膜抵抗力：弱，對酸，熱敏感。傳播：節(jié)肢動物既是傳播媒介，又是儲存宿主（經(jīng)卵傳代）。疾?。憾酁樽匀灰咴葱约膊?，也是人畜共患病，具有明顯的地方性和季節(jié)性。5LifecycleofArbovirus乙腦病毒、新疆出血熱病毒等登革病毒6蟲媒病毒感染的臨床表現(xiàn)：多樣性腦炎或腦脊髓炎

如乙型腦炎、森林腦炎、東方馬腦炎無特殊部位的全身性感染

如登革熱主要表現(xiàn)為肝炎的全身性感染

如黃熱病主要表現(xiàn)為出血熱的全身性感染

如登革出血熱主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎的全身性感染

如基孔肯雅熱7

流行性乙型腦炎病毒EpidemictypeBencephalitisvirus8

流行性乙型腦炎病毒EpidemictypeBencephalitisvirus、簡稱乙腦病毒，日本學(xué)者首先從腦組織中分離出，國際上稱為日本腦炎病毒（JEV），所致疾病是乙型腦炎（乙腦）。病毒可越過血腦屏障而進入腦組織中增殖（神經(jīng)細胞），造成腦實質(zhì)病變（不同于流腦、腦脊髓膜炎），嚴(yán)重者病死率高，幸存者常留下神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥。9球形，直徑30～40nm，有包膜+ssRNA,20面體立體對稱1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)（morphologyandstructure）1011包膜脂質(zhì)雙層鑲嵌病毒包膜蛋白（M蛋白、E蛋白）E蛋白鑲嵌在病毒包膜上的糖蛋白感染作用：與易感細胞受體結(jié)合（吸附）血凝作用：凝集禽類紅細胞（檢測）抗原作用：穩(wěn)定、誘導(dǎo)保護性中和抗體（預(yù)防）M蛋白膜蛋白:在病毒包裝過程中起作用12C基因編碼C蛋白（衣殼蛋白）

C蛋白富含堿性氨基酸

在病毒的裝配過程中起作用

NS基因編碼7種非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）NS1具抗原性，誘導(dǎo)細胞免疫和非中和抗體NS3具有蛋白酶、RNA三磷酸酶、解旋酶活性NS5具有RNA聚合酶、甲基轉(zhuǎn)移酶活性13

流行病學(xué)特征傳染源：幼豬是主要傳染源（病毒血癥）、其它家畜（牛、馬、羊等）、蝙蝠。傳播媒介：三帶喙庫蚊的叮咬，庫蚊也是儲存宿主（經(jīng)卵傳代）。傳播方式：動物蚊人。流行特征：夏秋季好發(fā)、易感人群是兒童。14Animal-Arthropod-ManCycleJapaneseencephalitis

Thereservoirisinananimal.Thevirusismaintainedinnatureinatransmissioncycleinvolvingthearthropodvectorandanimal.Manbecomesinfectedincidentally15DengueReservoirmaybeineithermanorarthropodvectorInthelattertransovarialtransmissionmaytakeplaceMan-Arthropod-ManCycle1617幼豬是乙腦病毒傳播環(huán)節(jié)中最重要的中間宿主，也是重要的傳染源蚊蟲可攜帶乙腦病毒越冬以及經(jīng)卵傳代，蚊蟲不僅是傳播媒介，還可能是病毒的長期儲存宿主18少數(shù)病人，若不再發(fā)展，則成為輕型全身性感染致病過程帶毒蚊子叮咬毛細血管內(nèi)皮細胞和局部淋巴結(jié)等處增殖高熱、驚厥、腦膜刺激癡呆、失語、癱瘓等后遺癥病死率10-40%重型第一次病毒血癥肝、脾、淋巴結(jié)等組織的單核巨噬細胞中繼續(xù)大量增殖第二次病毒血癥------輕型：發(fā)熱、寒冷、全身不適穿越血腦屏障腦細胞增殖------重型多數(shù)病人表現(xiàn)為發(fā)熱、寒冷、頭痛等感冒樣綜合征，持續(xù)3-7d后好轉(zhuǎn)極少數(shù)病人19致病特性人群對乙腦病毒普遍易感，但是隱性和輕型感染多見。對于免疫力不強的個體，局部侵入的病毒通過病毒血癥，穿越血腦屏障，侵犯腦實質(zhì)，發(fā)生重型乙腦，表現(xiàn)為高熱、驚厥、腦膜刺激征、呼吸衰竭等，病情兇險，病死率可高達10%以上，一些幸存者留下后遺癥（癡呆等）。20高熱劇烈頭痛、頻繁嘔吐、頸項強直昏迷中樞性呼吸衰竭腦疝

病死率：10%~40%

后遺癥：5%~20%，表現(xiàn)為癡呆、失語、癱瘓

乙腦的臨床特征21致病機制

血－腦屏障通透性增加：病毒誘導(dǎo)單核巨噬細胞分泌某些細胞因子，使血-

腦屏障通透性增加，易于侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞因子釋放增加：病毒感染刺激免疫細胞釋放TNF-α、IL、IFN等炎

癥細胞因子，引起炎癥反應(yīng)和細胞損傷免疫復(fù)合物介導(dǎo)的免疫損傷22

免疫特性特異性和非特異性免疫機制均發(fā)揮作用（保護、病理）。以特異性體液免疫為主，中和抗體發(fā)揮核心作用。完整的血腦屏障和細胞免疫發(fā)揮抗病毒感染作用。乙腦病后或隱性感染均可獲得持久的免疫力。23微生物學(xué)檢查病毒的分離：細胞培養(yǎng)法和乳鼠腦內(nèi)接種法病毒抗原檢測血清學(xué)試驗特異性IgM抗體測定血凝抑制試驗中和試驗補體結(jié)合試驗病毒核酸24

防治原則免疫預(yù)防：易感人群（1-10歲）接種疫苗、誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體和細胞免疫，免疫保護率可以達60-90%。近年來由于兒童廣泛接種乙腦疫苗，發(fā)病率下降。一般預(yù)防：防蚊、滅蚊、幼豬接種滅活疫苗。臨床治療：對癥處理、尚無特效的治療方法。25第二節(jié)

登革病毒Denguevirus26

登革病毒引起登革熱（DF）、登革出血熱/登革休克綜合征（DHF/DSS）登革熱是分布最廣、發(fā)病最多的蟲媒病毒病流行于熱帶和亞熱帶100多個國家和地區(qū)全球25億人口受登革熱的威脅每年病例5000萬～1億我國的南方地區(qū)也有登革熱流行27全球登革熱分布圖28

屬于黃病毒科、黃病毒屬形態(tài)和結(jié)構(gòu)與乙腦病毒相似基因結(jié)構(gòu)與功能與乙腦病毒相似分為4個血清型：

DEN-1、DEN-2、DEN-3、DEN-4一、生物學(xué)性狀29基因組為ss-RNA，長約11

kb

編碼病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)構(gòu)蛋白包括衣殼蛋白（C蛋白）、膜蛋白（M蛋白）和包膜蛋白（E蛋白）非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）至少有7種NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS530

C蛋白為病毒的衣殼蛋白，具有特異的抗原表位，但誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體為非中和性抗體

E蛋白是病毒主要的包膜糖蛋白，可與宿主細胞膜受體結(jié)合，與病毒的吸附、穿入和細胞融合有關(guān)；含中和性抗原表位、型和群等特異性抗原表位，誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體；具有血凝活性。31

培養(yǎng)特性靈長類動物對登革病毒易感乳鼠是登革病毒最敏感，最常用的實驗動物多種哺乳類及昆蟲細胞對登革病毒敏感白紋伊蚊C6/36細胞是最敏感、最常用的細胞，可引起明顯的細胞病變32傳染源：患者和隱性感染者主要傳染源靈長類動物是叢林登革病毒的主要傳染源自然儲存宿主：人或靈長類動物是主要儲存宿主傳播媒介：埃及伊蚊和白紋伊蚊為主要傳播媒介易感人群：人群普遍易感二、流行病學(xué)特征33白紋伊蚊埃及伊蚊34白紋伊蚊35

流行范圍廣泛流行于熱帶和亞熱帶有蚊蟲媒介存在的地方東南亞、南亞、西太平洋、大洋洲、加勒比海、拉丁美洲等地為高流行區(qū)自1978年以來，我國南方不斷發(fā)生登革熱流行，流行范圍和規(guī)模有不斷擴大的趨勢流行季節(jié)與蚊蟲的消長一致36

病毒經(jīng)蚊蟲叮咬進入人體，先在毛細血管內(nèi)皮細胞和單核細胞系統(tǒng)中增殖，然后經(jīng)血流播散。

表現(xiàn)為二種不同的臨床類型：

1.登革熱（DF）

2.登革出血熱/登革休克綜合征（DHF/DSS）二、致病性37

潛伏期約4～8天，典型的臨床表現(xiàn)為：

發(fā)熱、極度疲乏

疼痛：頭痛、全身關(guān)節(jié)及肌肉疼痛（100%）

皮疹：70%

淋巴結(jié)腫大登革熱為自限性疾病，預(yù)后良好。

登革熱的臨床特征38登革熱患者的皮疹39具有普通登革熱的癥狀病情進展迅速伴有明顯的出血現(xiàn)象，表現(xiàn)為消化道出血、呼吸道出血、子宮出血、腦或珠網(wǎng)膜下腔出血，可進一步發(fā)展為出血性休克。病死率高DHF/DSS的臨床特征40登革熱患者的大面積皮膚出血41ADE作用機制：抗體依賴的增強作用

初次感染登革病毒后機體可產(chǎn)生非中和類IgG抗體，當(dāng)再次感染同型或異型登革病毒時，病毒與非中和類抗體形成免疫復(fù)合物，通過單核巨噬細胞表面的Fc受體，增強病毒對靶細胞的吸附和感染作用。致病機制421.病毒的分離培養(yǎng)采集早期病人血清接種白紋伊蚊C6/36細胞2.血清學(xué)檢查用ELISA或斑點免疫測定法檢測登革熱病人

血清中特異性IgM抗體和IgG抗體3.病毒核酸檢測用RT-PCR檢測登革病毒核酸三、微生物學(xué)檢查法43

登革病毒疫苗尚未研究成功無登革熱的特效治療方法防蚊、滅蚊是預(yù)防登革熱的主要手段四、防治原則441.試述在我國流行的蟲媒病毒的種類及流行特點。2.試述蟲媒病毒的共同特征。3.試述流行性乙型腦炎病毒的致病機制及防治措施。4.試述登革病毒的流行現(xiàn)狀及防治策略。5.試述登革出血熱/登革休克綜合征的可能發(fā)病機制。45出血熱病毒由節(jié)肢動物或嚙齒類動物傳播，引起發(fā)熱、出血現(xiàn)象的一大類病毒病毒性出血熱的主要臨床特征3H癥狀：高熱(hyperpyrexia)、出血(hemorrhage)、低血壓(hypotension)高死亡率種類眾多、分布廣泛46病毒病名傳播媒介主要流行區(qū)新疆出血熱病毒新疆出血熱蜱中國新疆漢坦病毒腎綜合征出血熱嚙齒動物北歐、東亞登革病毒登革出血熱蚊東南亞、南美黃熱病病毒黃熱病蚊非洲、南美Ebola病毒Ebola出血熱未定非洲人類主要出血熱病毒47漢坦病毒48*

漢坦病毒于

1978

年由韓國學(xué)者李鎬汪等從疫區(qū)黑線姬鼠肺組織中分離出，分類：單分子負鏈

RNA

病毒目（Mononegavirade）布尼亞病毒科（Bunyaviridae）漢坦病毒屬（Hantavirus）

*

病毒名稱來自漢坦病毒屬的原型病毒漢灘病毒（Hantaanvirus），為避免區(qū)分屬及型的名稱時發(fā)生混亂，故在譯名用字上加以區(qū)別。49漢坦病毒（Hantavirus)的型別

漢灘病毒（Hantaanvirus）

HFRS

漢城病毒（Seoulvirus）

HFRS

多布拉伐-貝爾格萊德病毒HFRS

（Dobrava-Belgradevirus）普馬拉病毒（Puumalavirus）

HFRS

泰國病毒（Thailandvirus）

HFRS

希望山病毒（Prospectvirus）？索塔帕拉雅病毒（Thottapalaymvirus）

？

辛諾柏病毒（SinNombrevirus）

HPS50漢坦病毒在臨床上主要引起兩種急性傳染?。?/p>

*腎綜合征出血熱

（HemorrhagicFeverwithRenalSyndrome，HFRS）

以發(fā)熱、出血、腎功能損害和免疫功能紊亂為主

要特征。

*

漢坦病毒肺綜合征

（Hantaviruspulmonarysyndrome，HPS）

以肺浸潤及肺間質(zhì)水腫，呼吸窘迫、衰竭為主要

特征。51中國是世界上

HFRS

疫情最嚴(yán)重的國家1.

流行范圍廣：除青海和新疆外，其余各省、市、自治區(qū)均有病例報告。

*

傳染源和宿主動物廣泛、可通過多種途徑傳播*多為野外感染，主要危害青壯年*缺乏特異有效的治療藥物2.

發(fā)病人數(shù)多：

10萬人左右/年；占全球總病例數(shù)80%以上。3.病死率較高：5%~10%。52一、生物學(xué)性狀531.漢坦病毒的形態(tài)學(xué)特征

病毒體呈圓形或卵圓形，直徑90～110nm，有囊膜，囊膜上有突起。54病毒核酸為單股負鏈RNA，分L、M、S三個片段。病毒具有四種結(jié)構(gòu)蛋白，即核蛋白N、糖蛋白G1、G2和RNA依賴RNA聚合酶（RdRp）漢坦病毒顆粒模型55包膜脂質(zhì)雙層鑲嵌病毒包膜蛋白（G1、G2）包膜蛋白感染作用

與易感細胞受體結(jié)合（吸附）血凝作用

凝集禽類紅細胞（鑒定）抗原作用

誘導(dǎo)保護性中和抗體（預(yù)防）56L節(jié)段：聚合酶（轉(zhuǎn)錄酶和復(fù)制酶的功能）M節(jié)段：G1和G2蛋白S節(jié)段：核衣殼蛋白（N蛋白）小結(jié)57二、流行病學(xué)特征581.傳染源和宿主動物*

多宿主性，主要為嚙齒動物。姬鼠屬、家鼠屬、林平屬、白足鼠屬等為主要傳染源。*

我國主要是黑線姬鼠和褐家鼠；主要存在著姬鼠型（漢灘型）疫區(qū)、家鼠型（漢城型）疫區(qū)和混合型疫區(qū)。漢坦病毒的主要動物宿主和傳染源——黑線姬鼠

592.傳播途徑尚未完全確定*動物源性傳播：呼吸道消化道破損皮膚*垂直（胎盤）傳播*蟲媒（螨）傳播？60613.流行季節(jié)

四季均可發(fā)生，有明顯的季節(jié)性流行高峰*姬鼠型疫區(qū)：11～12月、6～7月*家鼠型疫區(qū)：3～5月份*混合型疫區(qū)：冬、春季均可出現(xiàn)流行高峰

62黑線姬田鼠小家鼠63

疾病特征名稱：腎綜合征出血熱（hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome、HFRS）潛伏期：一般為兩周左右，起病急，發(fā)展快。典型病例：三大主癥，即發(fā)熱、出血、腎臟損害。病程：發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復(fù)期。64漢坦病毒腎綜合征出血熱的臨床表現(xiàn)發(fā)熱期

有明顯的畏寒和發(fā)熱，常伴有呼吸道和胃腸道癥狀，持續(xù)3-6天。皮膚粘膜有出血點低血壓期

病后5-7天，血壓下降、休克，尿量下降少尿及多尿期

病人血壓恢復(fù)后，繼續(xù)出現(xiàn)少尿甚至無尿，歷時3-7天。以后尿量開始增多，出現(xiàn)多尿期恢復(fù)期：發(fā)病1個月后三痛：頭，眼眶，腰三紅：面、頸、胸部潮紅65頭痛、眼眶痛、腰痛。面部、頸部、上胸部潮紅。66HFRS的部分臨床表現(xiàn)67漢坦病毒肺綜合征（HPS）的臨床