醫(yī)學(xué)微生物學(xué) 蟲媒病毒和出血熱病毒

第二篇病毒學(xué)

蟲媒病毒和出血熱病毒大學(xué)病原生物學(xué)與免疫學(xué)系1蟲媒病毒指通過(guò)吸血的節(jié)肢動(dòng)物（蚊、蜱等）叮咬易感的脊椎動(dòng)物而傳播疾病的病毒我國(guó)常見(jiàn)的蟲媒病毒流行性乙型腦炎病毒登革病毒森林腦炎病毒黃病毒屬（flavivirus）2蟲媒病毒黃病毒科（Flaviviridae）單正鏈RNA，有包膜，二十面立體對(duì)稱

乙型腦炎病毒、登革病毒、森林腦炎病毒、黃熱病病毒披膜病毒科（Togoviridae）單正鏈RNA，有包膜，二十面立體對(duì)稱東方馬腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒布尼亞病毒科（Bunyaviridae）單負(fù)鏈RNA，有包膜，多形態(tài)新疆出血熱病毒、LaCross病毒3

中國(guó)流行的蟲媒病毒流行性乙型腦炎病毒：各省均有報(bào)道。登革病毒：廣東、廣西、海南、臺(tái)灣。森林腦炎病毒：東北、西北林區(qū)。新疆出血熱病毒:新疆、云南。分離：東方馬腦炎病毒、羅斯河病毒等。4蟲媒病毒：arbovirus形態(tài)：小球形，核酸為正ssRNA，衣殼為20面體立體對(duì)稱，有包膜抵抗力：弱，對(duì)酸，熱敏感。傳播：節(jié)肢動(dòng)物既是傳播媒介，又是儲(chǔ)存宿主（經(jīng)卵傳代）。疾病：多為自然疫源性疾病，也是人畜共患病，具有明顯的地方性和季節(jié)性。5LifecycleofArbovirus乙腦病毒、新疆出血熱病毒等登革病毒6蟲媒病毒感染的臨床表現(xiàn)：多樣性腦炎或腦脊髓炎

如乙型腦炎、森林腦炎、東方馬腦炎無(wú)特殊部位的全身性感染

如登革熱主要表現(xiàn)為肝炎的全身性感染

如黃熱病主要表現(xiàn)為出血熱的全身性感染

如登革出血熱主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎的全身性感染

如基孔肯雅熱7

流行性乙型腦炎病毒EpidemictypeBencephalitisvirus8

流行性乙型腦炎病毒EpidemictypeBencephalitisvirus、簡(jiǎn)稱乙腦病毒，日本學(xué)者首先從腦組織中分離出，國(guó)際上稱為日本腦炎病毒（JEV），所致疾病是乙型腦炎（乙腦）。病毒可越過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦組織中增殖（神經(jīng)細(xì)胞），造成腦實(shí)質(zhì)病變（不同于流腦、腦脊髓膜炎），嚴(yán)重者病死率高，幸存者常留下神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥。9球形，直徑30～40nm，有包膜+ssRNA,20面體立體對(duì)稱1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)（morphologyandstructure）1011包膜脂質(zhì)雙層鑲嵌病毒包膜蛋白（M蛋白、E蛋白）E蛋白鑲嵌在病毒包膜上的糖蛋白感染作用：與易感細(xì)胞受體結(jié)合（吸附）血凝作用：凝集禽類紅細(xì)胞（檢測(cè)）抗原作用：穩(wěn)定、誘導(dǎo)保護(hù)性中和抗體（預(yù)防）M蛋白膜蛋白:在病毒包裝過(guò)程中起作用12C基因編碼C蛋白（衣殼蛋白）

C蛋白富含堿性氨基酸

在病毒的裝配過(guò)程中起作用

NS基因編碼7種非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）NS1具抗原性，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫和非中和抗體NS3具有蛋白酶、RNA三磷酸酶、解旋酶活性NS5具有RNA聚合酶、甲基轉(zhuǎn)移酶活性13

流行病學(xué)特征傳染源：幼豬是主要傳染源（病毒血癥）、其它家畜（牛、馬、羊等）、蝙蝠。傳播媒介：三帶喙庫(kù)蚊的叮咬，庫(kù)蚊也是儲(chǔ)存宿主（經(jīng)卵傳代）。傳播方式：動(dòng)物蚊人。流行特征：夏秋季好發(fā)、易感人群是兒童。14Animal-Arthropod-ManCycleJapaneseencephalitis

Thereservoirisinananimal.Thevirusismaintainedinnatureinatransmissioncycleinvolvingthearthropodvectorandanimal.Manbecomesinfectedincidentally15DengueReservoirmaybeineithermanorarthropodvectorInthelattertransovarialtransmissionmaytakeplaceMan-Arthropod-ManCycle1617幼豬是乙腦病毒傳播環(huán)節(jié)中最重要的中間宿主，也是重要的傳染源蚊蟲可攜帶乙腦病毒越冬以及經(jīng)卵傳代，蚊蟲不僅是傳播媒介，還可能是病毒的長(zhǎng)期儲(chǔ)存宿主18少數(shù)病人，若不再發(fā)展，則成為輕型全身性感染致病過(guò)程帶毒蚊子叮咬毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和局部淋巴結(jié)等處增殖高熱、驚厥、腦膜刺激癡呆、失語(yǔ)、癱瘓等后遺癥病死率10-40%重型第一次病毒血癥肝、脾、淋巴結(jié)等組織的單核巨噬細(xì)胞中繼續(xù)大量增殖第二次病毒血癥------輕型：發(fā)熱、寒冷、全身不適穿越血腦屏障腦細(xì)胞增殖------重型多數(shù)病人表現(xiàn)為發(fā)熱、寒冷、頭痛等感冒樣綜合征，持續(xù)3-7d后好轉(zhuǎn)極少數(shù)病人19致病特性人群對(duì)乙腦病毒普遍易感，但是隱性和輕型感染多見(jiàn)。對(duì)于免疫力不強(qiáng)的個(gè)體，局部侵入的病毒通過(guò)病毒血癥，穿越血腦屏障，侵犯腦實(shí)質(zhì)，發(fā)生重型乙腦，表現(xiàn)為高熱、驚厥、腦膜刺激征、呼吸衰竭等，病情兇險(xiǎn)，病死率可高達(dá)10%以上，一些幸存者留下后遺癥（癡呆等）。20高熱劇烈頭痛、頻繁嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直昏迷中樞性呼吸衰竭腦疝

病死率：10%~40%

后遺癥：5%~20%，表現(xiàn)為癡呆、失語(yǔ)、癱瘓

乙腦的臨床特征21致病機(jī)制

血－腦屏障通透性增加：病毒誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞分泌某些細(xì)胞因子，使血-

腦屏障通透性增加，易于侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子釋放增加：病毒感染刺激免疫細(xì)胞釋放TNF-α、IL、IFN等炎

癥細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷免疫復(fù)合物介導(dǎo)的免疫損傷22

免疫特性特異性和非特異性免疫機(jī)制均發(fā)揮作用（保護(hù)、病理）。以特異性體液免疫為主，中和抗體發(fā)揮核心作用。完整的血腦屏障和細(xì)胞免疫發(fā)揮抗病毒感染作用。乙腦病后或隱性感染均可獲得持久的免疫力。23微生物學(xué)檢查病毒的分離：細(xì)胞培養(yǎng)法和乳鼠腦內(nèi)接種法病毒抗原檢測(cè)血清學(xué)試驗(yàn)特異性IgM抗體測(cè)定血凝抑制試驗(yàn)中和試驗(yàn)補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)病毒核酸24

防治原則免疫預(yù)防：易感人群（1-10歲）接種疫苗、誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體和細(xì)胞免疫，免疫保護(hù)率可以達(dá)60-90%。近年來(lái)由于兒童廣泛接種乙腦疫苗，發(fā)病率下降。一般預(yù)防：防蚊、滅蚊、幼豬接種滅活疫苗。臨床治療：對(duì)癥處理、尚無(wú)特效的治療方法。25第二節(jié)

登革病毒Denguevirus26

登革病毒引起登革熱（DF）、登革出血熱/登革休克綜合征（DHF/DSS）登革熱是分布最廣、發(fā)病最多的蟲媒病毒病流行于熱帶和亞熱帶100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)全球25億人口受登革熱的威脅每年病例5000萬(wàn)～1億我國(guó)的南方地區(qū)也有登革熱流行27全球登革熱分布圖28

屬于黃病毒科、黃病毒屬形態(tài)和結(jié)構(gòu)與乙腦病毒相似基因結(jié)構(gòu)與功能與乙腦病毒相似分為4個(gè)血清型：

DEN-1、DEN-2、DEN-3、DEN-4一、生物學(xué)性狀29基因組為ss-RNA，長(zhǎng)約11

kb

編碼病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)構(gòu)蛋白包括衣殼蛋白（C蛋白）、膜蛋白（M蛋白）和包膜蛋白（E蛋白）非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）至少有7種NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS530

C蛋白為病毒的衣殼蛋白，具有特異的抗原表位，但誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體為非中和性抗體

E蛋白是病毒主要的包膜糖蛋白，可與宿主細(xì)胞膜受體結(jié)合，與病毒的吸附、穿入和細(xì)胞融合有關(guān)；含中和性抗原表位、型和群等特異性抗原表位，誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體；具有血凝活性。31

培養(yǎng)特性靈長(zhǎng)類動(dòng)物對(duì)登革病毒易感乳鼠是登革病毒最敏感，最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多種哺乳類及昆蟲細(xì)胞對(duì)登革病毒敏感白紋伊蚊C6/36細(xì)胞是最敏感、最常用的細(xì)胞，可引起明顯的細(xì)胞病變32傳染源：患者和隱性感染者主要傳染源靈長(zhǎng)類動(dòng)物是叢林登革病毒的主要傳染源自然儲(chǔ)存宿主：人或靈長(zhǎng)類動(dòng)物是主要儲(chǔ)存宿主傳播媒介：埃及伊蚊和白紋伊蚊為主要傳播媒介易感人群：人群普遍易感二、流行病學(xué)特征33白紋伊蚊埃及伊蚊34白紋伊蚊35

流行范圍廣泛流行于熱帶和亞熱帶有蚊蟲媒介存在的地方東南亞、南亞、西太平洋、大洋洲、加勒比海、拉丁美洲等地為高流行區(qū)自1978年以來(lái)，我國(guó)南方不斷發(fā)生登革熱流行，流行范圍和規(guī)模有不斷擴(kuò)大的趨勢(shì)流行季節(jié)與蚊蟲的消長(zhǎng)一致36

病毒經(jīng)蚊蟲叮咬進(jìn)入人體，先在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞系統(tǒng)中增殖，然后經(jīng)血流播散。

表現(xiàn)為二種不同的臨床類型：

1.登革熱（DF）

2.登革出血熱/登革休克綜合征（DHF/DSS）二、致病性37

潛伏期約4～8天，典型的臨床表現(xiàn)為：

發(fā)熱、極度疲乏

疼痛：頭痛、全身關(guān)節(jié)及肌肉疼痛（100%）

皮疹：70%

淋巴結(jié)腫大登革熱為自限性疾病，預(yù)后良好。

登革熱的臨床特征38登革熱患者的皮疹39具有普通登革熱的癥狀病情進(jìn)展迅速伴有明顯的出血現(xiàn)象，表現(xiàn)為消化道出血、呼吸道出血、子宮出血、腦或珠網(wǎng)膜下腔出血，可進(jìn)一步發(fā)展為出血性休克。病死率高DHF/DSS的臨床特征40登革熱患者的大面積皮膚出血41ADE作用機(jī)制：抗體依賴的增強(qiáng)作用

初次感染登革病毒后機(jī)體可產(chǎn)生非中和類IgG抗體，當(dāng)再次感染同型或異型登革病毒時(shí)，病毒與非中和類抗體形成免疫復(fù)合物，通過(guò)單核巨噬細(xì)胞表面的Fc受體，增強(qiáng)病毒對(duì)靶細(xì)胞的吸附和感染作用。致病機(jī)制421.病毒的分離培養(yǎng)采集早期病人血清接種白紋伊蚊C6/36細(xì)胞2.血清學(xué)檢查用ELISA或斑點(diǎn)免疫測(cè)定法檢測(cè)登革熱病人

血清中特異性IgM抗體和IgG抗體3.病毒核酸檢測(cè)用RT-PCR檢測(cè)登革病毒核酸三、微生物學(xué)檢查法43

登革病毒疫苗尚未研究成功無(wú)登革熱的特效治療方法防蚊、滅蚊是預(yù)防登革熱的主要手段四、防治原則441.試述在我國(guó)流行的蟲媒病毒的種類及流行特點(diǎn)。2.試述蟲媒病毒的共同特征。3.試述流行性乙型腦炎病毒的致病機(jī)制及防治措施。4.試述登革病毒的流行現(xiàn)狀及防治策略。5.試述登革出血熱/登革休克綜合征的可能發(fā)病機(jī)制。45出血熱病毒由節(jié)肢動(dòng)物或嚙齒類動(dòng)物傳播，引起發(fā)熱、出血現(xiàn)象的一大類病毒病毒性出血熱的主要臨床特征3H癥狀：高熱(hyperpyrexia)、出血(hemorrhage)、低血壓(hypotension)高死亡率種類眾多、分布廣泛46病毒病名傳播媒介主要流行區(qū)新疆出血熱病毒新疆出血熱蜱中國(guó)新疆漢坦病毒腎綜合征出血熱嚙齒動(dòng)物北歐、東亞登革病毒登革出血熱蚊東南亞、南美黃熱病病毒黃熱病蚊非洲、南美Ebola病毒Ebola出血熱未定非洲人類主要出血熱病毒47漢坦病毒48*

漢坦病毒于

1978

年由韓國(guó)學(xué)者李鎬汪等從疫區(qū)黑線姬鼠肺組織中分離出，分類：?jiǎn)畏肿迂?fù)鏈

RNA

病毒目（Mononegavirade）布尼亞病毒科（Bunyaviridae）漢坦病毒屬（Hantavirus）

*

病毒名稱來(lái)自漢坦病毒屬的原型病毒漢灘病毒（Hantaanvirus），為避免區(qū)分屬及型的名稱時(shí)發(fā)生混亂，故在譯名用字上加以區(qū)別。49漢坦病毒（Hantavirus)的型別

漢灘病毒（Hantaanvirus）

HFRS

漢城病毒（Seoulvirus）

HFRS

多布拉伐-貝爾格萊德病毒HFRS

（Dobrava-Belgradevirus）普馬拉病毒（Puumalavirus）

HFRS

泰國(guó)病毒（Thailandvirus）

HFRS

希望山病毒（Prospectvirus）？索塔帕拉雅病毒（Thottapalaymvirus）

？

辛諾柏病毒（SinNombrevirus）

HPS50漢坦病毒在臨床上主要引起兩種急性傳染?。?/p>

*腎綜合征出血熱

（HemorrhagicFeverwithRenalSyndrome，HFRS）

以發(fā)熱、出血、腎功能損害和免疫功能紊亂為主

要特征。

*

漢坦病毒肺綜合征

（Hantaviruspulmonarysyndrome，HPS）

以肺浸潤(rùn)及肺間質(zhì)水腫，呼吸窘迫、衰竭為主要

特征。51中國(guó)是世界上

HFRS

疫情最嚴(yán)重的國(guó)家1.

流行范圍廣：除青海和新疆外，其余各省、市、自治區(qū)均有病例報(bào)告。

*

傳染源和宿主動(dòng)物廣泛、可通過(guò)多種途徑傳播*多為野外感染，主要危害青壯年*缺乏特異有效的治療藥物2.

發(fā)病人數(shù)多：

10萬(wàn)人左右/年；占全球總病例數(shù)80%以上。3.病死率較高：5%~10%。52一、生物學(xué)性狀531.漢坦病毒的形態(tài)學(xué)特征

病毒體呈圓形或卵圓形，直徑90～110nm，有囊膜，囊膜上有突起。54病毒核酸為單股負(fù)鏈RNA，分L、M、S三個(gè)片段。病毒具有四種結(jié)構(gòu)蛋白，即核蛋白N、糖蛋白G1、G2和RNA依賴RNA聚合酶（RdRp）漢坦病毒顆粒模型55包膜脂質(zhì)雙層鑲嵌病毒包膜蛋白（G1、G2）包膜蛋白感染作用

與易感細(xì)胞受體結(jié)合（吸附）血凝作用

凝集禽類紅細(xì)胞（鑒定）抗原作用

誘導(dǎo)保護(hù)性中和抗體（預(yù)防）56L節(jié)段：聚合酶（轉(zhuǎn)錄酶和復(fù)制酶的功能）M節(jié)段：G1和G2蛋白S節(jié)段：核衣殼蛋白（N蛋白）小結(jié)57二、流行病學(xué)特征581.傳染源和宿主動(dòng)物*

多宿主性，主要為嚙齒動(dòng)物。姬鼠屬、家鼠屬、林平屬、白足鼠屬等為主要傳染源。*

我國(guó)主要是黑線姬鼠和褐家鼠；主要存在著姬鼠型（漢灘型）疫區(qū)、家鼠型（漢城型）疫區(qū)和混合型疫區(qū)。漢坦病毒的主要?jiǎng)游锼拗骱蛡魅驹础诰€姬鼠

592.傳播途徑尚未完全確定*動(dòng)物源性傳播：呼吸道消化道破損皮膚*垂直（胎盤）傳播*蟲媒（螨）傳播？60613.流行季節(jié)

四季均可發(fā)生，有明顯的季節(jié)性流行高峰*姬鼠型疫區(qū)：11～12月、6～7月*家鼠型疫區(qū)：3～5月份*混合型疫區(qū)：冬、春季均可出現(xiàn)流行高峰

62黑線姬田鼠小家鼠63

疾病特征名稱：腎綜合征出血熱（hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome、HFRS）潛伏期：一般為兩周左右，起病急，發(fā)展快。典型病例：三大主癥，即發(fā)熱、出血、腎臟損害。病程：發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復(fù)期。64漢坦病毒腎綜合征出血熱的臨床表現(xiàn)發(fā)熱期

有明顯的畏寒和發(fā)熱，常伴有呼吸道和胃腸道癥狀，持續(xù)3-6天。皮膚粘膜有出血點(diǎn)低血壓期

病后5-7天，血壓下降、休克，尿量下降少尿及多尿期

病人血壓恢復(fù)后，繼續(xù)出現(xiàn)少尿甚至無(wú)尿，歷時(shí)3-7天。以后尿量開(kāi)始增多，出現(xiàn)多尿期恢復(fù)期：發(fā)病1個(gè)月后三痛：頭，眼眶，腰三紅：面、頸、胸部潮紅65頭痛、眼眶痛、腰痛。面部、頸部、上胸部潮紅。66HFRS的部分臨床表現(xiàn)67漢坦病毒肺綜合征（HPS）的臨床