毒理學(xué)基礎(chǔ)第一章緒論

目錄第一節(jié)概述第二節(jié)毒理學(xué)與其他醫(yī)藥學(xué)分支學(xué)科的關(guān)系第三節(jié)毒理學(xué)基本概念第四節(jié)毒理學(xué)的過去、現(xiàn)在和未來當(dāng)前1頁，總共37頁。第一節(jié)概述

毒理學(xué)（toxicology）是研究外源性因素(化學(xué)、物理、生物因素)對生物體和環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)的損害效應(yīng)、作用機(jī)制以及防治措施的綜合性學(xué)科，其具有涉及多個學(xué)科，多元與集成、基礎(chǔ)與應(yīng)用、學(xué)術(shù)研究與管理服務(wù)并重的特點。毒理學(xué)的基本任務(wù)是發(fā)現(xiàn)毒性,研究機(jī)制,科學(xué)管理，以達(dá)到預(yù)防的目的。

當(dāng)前2頁，總共37頁。一、毒理學(xué)研究領(lǐng)域（一）描述毒理學(xué)描述毒理學(xué)是利用毒理學(xué)基本原理和方法，探討外源化學(xué)物對生物體損害作用，且描述和鑒定其毒性。其主要任務(wù)是毒性鑒定，發(fā)現(xiàn)和描述毒性，它通過觀察和識別外源化學(xué)物對人體和環(huán)境的影響，包括用動物實驗預(yù)測外源化學(xué)物的潛在危害和對接觸人群的直接觀察，為外源化學(xué)物的安全性評價和管理提供科學(xué)依據(jù)。當(dāng)前3頁，總共37頁。（二）機(jī)制毒理學(xué)機(jī)制毒理學(xué)是在描述毒理學(xué)的基礎(chǔ)上，采用細(xì)胞或分子生物學(xué)、生物化學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)、毒理基因組學(xué)（基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)）等方法或技術(shù)平臺，從生物體整體、器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞和分子水平揭示外源性因素?fù)p害生物體的作用機(jī)制。

當(dāng)前4頁，總共37頁。機(jī)制毒理學(xué)的主要應(yīng)用：1.研制解毒劑2.驗證在人類、實驗動物都發(fā)現(xiàn)的毒效應(yīng)3.排除發(fā)生在實驗動物而與人類可能無關(guān)的毒效應(yīng)4.研發(fā)、生產(chǎn)較為安全的藥物，指導(dǎo)臨床合理治療疾病5.老藥新用治療中毒6.促進(jìn)基礎(chǔ)學(xué)科研究的發(fā)展當(dāng)前5頁，總共37頁。（三）管理毒理學(xué)管理毒理學(xué)是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)的管理，以期達(dá)到保障人類健康和保護(hù)生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。描述或機(jī)制毒理學(xué)工作者的任務(wù)主要是給管理毒理學(xué)工作者提供有關(guān)化學(xué)品的毒理學(xué)資料和危險度評定，管理毒理學(xué)工作者則以此為依據(jù)，結(jié)合其它有關(guān)因素和實際情況，制訂有關(guān)管理毒理學(xué)的法規(guī)，對化學(xué)品進(jìn)行衛(wèi)生管理。

當(dāng)前6頁，總共37頁。

例：1956年，美國FDA對沙利度胺是否可以進(jìn)入市場進(jìn)行了冗長、繁瑣的準(zhǔn)入調(diào)查。FDA官員認(rèn)為，沙利度胺動物實驗獲得的藥理活性與人體實驗結(jié)果差異太大，動物實驗的毒理學(xué)數(shù)據(jù)不可靠，因此不同意沙利度胺進(jìn)入美國市場。美國官方應(yīng)用管理毒理學(xué)成功地防止“沙利度胺”事件殃及美國。當(dāng)前7頁，總共37頁。二、研究方法

毒理學(xué)研究方法包括實驗研究和人群調(diào)查。（一）實驗研究1.體內(nèi)試驗又稱整體動物試驗，是以整體實驗動物為模型來觀察實驗動物接觸外源化學(xué)物后產(chǎn)生的毒效應(yīng)，試驗的結(jié)果可外推至人。2.體外試驗利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞、細(xì)胞器進(jìn)行毒理學(xué)研究，在外源化學(xué)物毒性篩選、毒作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化研究方面優(yōu)越性較大，可嚴(yán)格控制實驗條件，減少實驗動物的使用，實驗簡便和易于利用人體細(xì)胞等。當(dāng)前8頁，總共37頁。例：體外染錳使原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元存活率和線粒體膜電位下降，神經(jīng)元凋亡率升高，提示錳的體外海馬神經(jīng)元毒性明顯。但是，觀察不到PAS-Na對錳的體外海馬神經(jīng)元毒性有干預(yù)作用，其原因可能與體內(nèi)外作用環(huán)境不一有關(guān)。

當(dāng)前9頁，總共37頁。

（二）人群調(diào)查1.流行病學(xué)調(diào)查采用流行病學(xué)方法調(diào)查環(huán)境、職業(yè)外源化學(xué)物或偶然發(fā)生的意外事故對人群的影響，對確定人體受損程度有十分重要的價值。其缺點是：①觀察外源化學(xué)、物理及生物因素暴露人群的毒性效應(yīng)大多數(shù)為慢性毒性效應(yīng)，尤其是人類致癌物質(zhì)其致癌效應(yīng)所需的時間較長；②暴露人群的觀察指標(biāo)大多是非特異性的，需要足夠的樣本量與對照人群比較：③外源性因素復(fù)雜，種類繁多，多種因素可能有聯(lián)合作用，難以確定特定的毒性效應(yīng)及其因果關(guān)系。

當(dāng)前10頁，總共37頁。例：20世紀(jì)60年代，湖北省漢川、污陽、鄂城等產(chǎn)棉區(qū)發(fā)生一種原因不明、以皮膚燒熱、無汗和生殖系統(tǒng)受損為主要臨床表現(xiàn)的疾病，俗稱“燒熱病”。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，食用未經(jīng)妥善處理的粗制棉子油或榨油后的棉餅粕可引起中毒，而吃精制棉油（經(jīng)加堿處理）的人沒有患病。令人感興趣的是，病區(qū)嫁到外地的姑娘多能生育，外地嫁到病區(qū)的姑娘大多不能生育，說明棉子有抗男性生育成分。動物實驗顯示棉酚是主要有毒成分,在這基礎(chǔ)上成功地研制出一種口服男用避孕藥。當(dāng)前11頁，總共37頁。2.受控的臨床研究又稱志愿者試驗，是在志愿者知情同意、不損害健康和不違背醫(yī)學(xué)倫理前提下進(jìn)行的臨床研究。例：2007年，美國默克制藥公司組織數(shù)千來自美國、秘魯、巴西、多米尼加共和國、海地、牙買加、澳大利亞和南非等地志愿者參加的艾滋病疫苗臨床試驗，結(jié)果顯示該疫苗不能阻止艾滋病的傳播。受控的臨床研究可獲得動物實驗難以獲得的資料，使動物實驗結(jié)果外推到人的不確定性降低。當(dāng)前12頁，總共37頁。3.中毒的臨床觀察指在毒物、藥物中毒救治或新藥研發(fā)過程中出現(xiàn)中毒的臨床觀察。常見于偶然發(fā)生的事故，如誤服、自殺、毒性災(zāi)害等，通過急性中毒事故的處理和治療，可直接觀察到中毒癥狀、毒效應(yīng)的可能靶器官。當(dāng)前13頁，總共37頁。第二節(jié)毒理學(xué)與其他醫(yī)藥學(xué)分支學(xué)科的關(guān)系

一、毒理學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用1.作為臨床診斷的參考2.加深對毒物危害的認(rèn)識3.提高臨床診療水平（1）化學(xué)中毒病因分析（2）化學(xué)中毒事故救治當(dāng)前14頁，總共37頁。二、毒理學(xué)在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

（一）毒理學(xué)在環(huán)境衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用1.闡明肺癌高發(fā)病因2.監(jiān)測和評價環(huán)境質(zhì)量3.毒性評定和安全性評價4.制訂環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的重要手段（二）毒理學(xué)在職業(yè)衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用1.識別職業(yè)有害因素

2.職業(yè)有害因素的評價、預(yù)測與控制當(dāng)前15頁，總共37頁。（三）毒理學(xué)在食品衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用利用食品毒理學(xué)實驗方法，研究食品中外源化學(xué)物的來源、性質(zhì)、不良或有益作用及其機(jī)制，確定其安全限量和評價食品的安全性，確保人類健康。綜上，衛(wèi)生毒理學(xué)分支的研究對象、手段基本相同，只是危險度管理的暴露人群特征不同而已。當(dāng)前16頁，總共37頁。三、毒理學(xué)在法醫(yī)學(xué)、放射醫(yī)學(xué)、藥物學(xué)中的應(yīng)用1.法醫(yī)毒理學(xué)是主要應(yīng)用毒理學(xué)和有關(guān)學(xué)科的理論及其技術(shù)，研究與法律有關(guān)的自殺、他殺、意外或災(zāi)害事故、藥物濫用、環(huán)境污染和醫(yī)源性藥物引起中毒的一門學(xué)科。2.放射毒理學(xué)是應(yīng)用毒理學(xué)方法研究放射性核素對人體健康的影響及其機(jī)制的學(xué)科。主要通過核試驗及動物試驗來研究核污染的毒作用。3.藥物毒理學(xué)是研究藥物在一定條件下，可能對機(jī)體造成的損害作用及其機(jī)制的一門科學(xué)，是毒理學(xué)的一個分支學(xué)科，在新藥臨床前安全性評價、臨床試驗、及臨床合理用藥方面有廣泛的應(yīng)用。

當(dāng)前17頁，總共37頁。第三節(jié)毒理學(xué)基本概念一、毒物、毒性及毒效應(yīng)（一）毒物毒物（poison）指在一定條件下，較少的劑量可損傷機(jī)體的物質(zhì)。常見的毒物分為：①工業(yè)毒物；②環(huán)境污染物；③食品中有毒成分；④日用品的有害成分；⑤農(nóng)用化學(xué)物；⑥醫(yī)用藥物；⑦生物毒素（toxin）；⑧軍事毒物；⑨放射性核素。當(dāng)前18頁，總共37頁。（二）毒性毒性（toxicity）指化學(xué)物能夠損害機(jī)體的固有能力?；瘜W(xué)物的毒性取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)不同毒性不同。在同等劑量下，一種化學(xué)物對機(jī)體的損害能力越大，其毒性越高?；瘜W(xué)物的毒性大小也是相對的。（三）毒效應(yīng)毒效應(yīng)（toxiceffect，又稱為毒作用）指毒物或藥物使機(jī)體產(chǎn)生的有害生物學(xué)變化，如機(jī)體負(fù)荷增加、微小的生理和生化改變，亞臨床改變現(xiàn)、臨床中毒甚至死亡等效應(yīng)。當(dāng)前19頁，總共37頁?；瘜W(xué)物毒效應(yīng)可按其作用特點、時間、部位和中毒表現(xiàn)分類。1.局部與全身毒效應(yīng)2.速發(fā)性與遲發(fā)性效應(yīng)3.可逆與不可逆效應(yīng)4.過敏性反應(yīng)5.特異體質(zhì)反應(yīng)當(dāng)前20頁，總共37頁。（四）非損害效應(yīng)與損害效應(yīng)1.非損害效應(yīng)指機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化在適應(yīng)代償能力范圍內(nèi)，對其他外界不良因素的易感性也不增高。2.損害效應(yīng)指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理性損害，或?qū)ν饨绛h(huán)境應(yīng)激反應(yīng)的能力降低。損害效應(yīng)是外源化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)，是毒理學(xué)的主要研究對象。當(dāng)前21頁，總共37頁。（五）毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffects）指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，隨著劑量增加而出現(xiàn)的一系列生物學(xué)效應(yīng)，包括：①機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；②意義不明的生理和生化改變；③亞臨床改變；④臨床中毒；⑤甚至死亡。當(dāng)前22頁，總共37頁。二、生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）指對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的檢測指標(biāo)，可分為暴露生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志。

生物學(xué)標(biāo)志包括暴露生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志、易感性生物學(xué)標(biāo)志三種。當(dāng)前23頁，總共37頁。1.暴露生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofexposure）指組織、體液或排泄物的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或與內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)的產(chǎn)物檢測值，作為內(nèi)劑量（吸收劑量）、靶劑量或生物效應(yīng)劑量的指標(biāo)，提供與外源化學(xué)物暴露有關(guān)的信息。2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofeffect）指反映機(jī)體生理、生化、行為或其它改變的指標(biāo)，包括反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和（或）功能改變標(biāo)志、疾病等三類標(biāo)志，提示與不同靶劑量外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)的健康有害效應(yīng)信息。3.易感性生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofsusceptibility）指反映個體對外源化學(xué)物的生物易感性指標(biāo)，或反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。

當(dāng)前24頁，總共37頁。三、劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系（一）劑量是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗中給予機(jī)體受試物的量（外劑量），也可指外源化學(xué)物被吸收入血的量（內(nèi)劑量）或到達(dá)靶器官并與其相互作用的量（靶劑量、生物有效劑量）。（二）效應(yīng)與反應(yīng)效應(yīng)（effect）指機(jī)體接觸一定劑量外源化學(xué)物引起的生物學(xué)效應(yīng)，又稱量化效應(yīng)（gradedeffect）。該變化程度用計量單位表示，如某種有機(jī)磷農(nóng)藥抑制血膽堿酯酶活性，可用酶活性單位的測定值表示。反應(yīng)（response）指接觸一定劑量的外源化學(xué)物后，出現(xiàn)某種生物學(xué)效應(yīng)及達(dá)到一定強(qiáng)度的個體在群體中所占的比例，通常以%或比值表示。

當(dāng)前25頁，總共37頁。（三）劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量-量反應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）表示化學(xué)物劑量與個體發(fā)生的量化效應(yīng)-強(qiáng)度關(guān)系。如紅細(xì)胞中碳氧血紅蛋白含量隨空氣CO濃度增加而升高。劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）表示化學(xué)物劑量與某一群體中質(zhì)化效應(yīng)-發(fā)生率的關(guān)系。劑量-效應(yīng)或反應(yīng)有直線型、S-形、拋物線型、指數(shù)型、雙型、干擾型等6種類型曲線。當(dāng)前26頁，總共37頁。1.直線型效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度與劑量呈直線或正比例關(guān)系（圖1-1）。

圖1-1直線型

當(dāng)前27頁，總共37頁。2.S-形曲線低劑量的效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度隨著劑量增加而緩慢增高，較高劑量的效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度隨著劑量增加而快速增加，但繼續(xù)增加劑量時，效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度增高則趨向緩慢，呈“S”形曲線（圖1-2、1-3）。。圖1-2對稱S形曲線圖1-3非對稱S形曲線

當(dāng)前28頁，總共37頁。3.干擾曲線毒物致死作用或?qū)?xì)胞生長抑制作用有時可干擾曲線，中途改變其形態(tài)甚至中斷（圖1-4）。圖1-4受干擾的曲線

當(dāng)前29頁，總共37頁。（四）劑量-反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換為通過數(shù)學(xué)的方法更加準(zhǔn)確地計算LD50等重要的毒理學(xué)參數(shù)，得出曲線的斜率，有必要將S形曲線轉(zhuǎn)換為直線。圖1-5S形曲線向直線的轉(zhuǎn)換當(dāng)前30頁，總共37頁。轉(zhuǎn)換而來的直線可以建立數(shù)學(xué)方程，計算出各劑量對應(yīng)的反應(yīng)率及曲線斜率。LD50、TD50、ED50等是引起50％反應(yīng)率的一個點劑量，不能全面反映化學(xué)物質(zhì)的毒性特征，而曲線斜率可反映這方面的情況。如A、B化學(xué)物的LD50一樣，其曲線斜率不同（圖1-6）。圖1-6兩種化學(xué)物毒性的比較A曲線斜率小，較大的劑量才引起較高的死亡率；B曲線斜率大，較小劑量的改變化可引起較高的死亡率。在較低劑量時，A物質(zhì)的危險性較大；在較高劑量時，B物質(zhì)的危險性較大。

當(dāng)前31頁，總共37頁。四、時間－反應(yīng)關(guān)系毒物對機(jī)體的毒作用除劑量-反應(yīng)關(guān)系外，還與毒物引起某種反應(yīng)的時間有關(guān)，即時間反應(yīng)關(guān)系。一般情況下，機(jī)體接觸毒物后快速出現(xiàn)毒作用，提示毒物被快速吸收、分布，產(chǎn)生直接作用；相反，則說明吸收或分布緩慢，或產(chǎn)生毒作用前被代謝活化。當(dāng)前32頁，總共37頁。五、選擇性毒性選擇毒性（selectivetoxicity）指一種化學(xué)物僅對某種生物或組織器官有損害效應(yīng)，而對其它生物或組織器官無害?；瘜W(xué)物對機(jī)體有選擇性毒性的原因：1.物種和細(xì)胞學(xué)的形態(tài)學(xué)差異2.不同組織器官對化學(xué)物或其代謝物親和力和蓄積能力的差異3.化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的差異4.不同組織器官對化學(xué)物引起損害的修復(fù)能力差異當(dāng)前33頁，總共37頁。

六、毒性參數(shù)和安全限值

（一）毒性參數(shù)毒性參數(shù)包括上限參數(shù)（急性毒性試驗中以死亡為終點的各項參數(shù)）和下限參數(shù)（急性、短期、亞慢性和慢性毒性試驗獲得的觀察到有害作用最低水平、最大無有害作用劑量）。1.致死劑量（1）絕對致死劑量或濃度（LD100或LC100）指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。

當(dāng)前34頁，總共37頁。（2）半數(shù)致死劑量或濃度（LD5